淋巴细胞类疾病

一、淋　巴　瘤

淋巴瘤起源于淋巴结和淋巴组织,无痛性进行性淋巴结肿大和局部肿块是其特征性的临床表现,同时可有相应器官压迫的症状。病变如侵犯淋巴结外的淋巴组织,如扁桃体、鼻咽部、胃肠道、骨骼或皮肤等,则以相应组织器官受损的症状为主,当淋巴瘤浸润血液和骨髓时可形成淋巴细胞白血病,如浸润皮肤时则表现为蕈样肉芽肿或红皮病。患者常有发热、消瘦、盗汗等全身症状,最后出现恶病质。其发生大多与免疫应答过程中淋巴细胞增殖分化产生的某种免疫细胞恶变有关,是免疫系统的恶性肿瘤。

本病归属于中医“瘰疬”的范畴,亦属于阴疽、痰核、恶核、失荣、石疽等病症范畴。

(一)西医

【诊断要点】

1.病史

(1)现病史:询问患者是否有无痛性、进行性淋巴结肿大,有无周期性发热、盗汗、消瘦及皮肤瘙痒等症状,有无腹部肿块、上腹痛,有无呕血和黑粪,有无腹泻或肠梗阻的症状,有无吞咽困难等表现。

(2)既往史:因非霍奇金病出现白血病的频度较高,应详细了解是否曾患有白血病或恶性肿瘤,是否有电离辐射或长期使用抗癌药的药史,是否有慢性、反复发作性病毒感染等。

(3)个人史:有无长期接触含苯化合物的职业史。

(4)家族史:了解患者家族成员中有无恶性肿瘤及白血病的病史。

2.症状

(1)霍奇金淋巴瘤(HL):多见于青年,儿童少见。首见症状常是无痛性的颈部或锁骨上的淋巴结进行性肿大(占60%～　80%),其次为腋下淋巴结肿大。有压迫症状,如咳嗽、胸闷、气促、呼吸困难、吞咽困难等。另有一些HL患者(30%～50%)以原因不明的持续或周期性发热为主要起病症状。这类患者一般年龄稍大,男性较多。部分患者还有盗汗、疲乏及消瘦等全身症状。周期性发热(Pel-Ebstein热)约见于1/6患者。部分患者可有局部及全身皮肤瘙痒,多为年轻患者,特别是女性。全身瘙痒可为HL的惟一全身症状。饮酒后引起淋巴结疼痛这是HL特有的,但并不是每一例HL患者都是如此。

(2)非霍奇金淋巴瘤(NHL):可见于各年龄组,但随年龄增长而发病增多。男性较女性为多。大多也以无痛性颈和锁骨上淋巴结进行性肿大为首见表现,但较HL为少。易侵犯纵隔。肿大的淋巴结也可引起相应压迫症状。发热、消瘦、盗汗等全身症状仅见于晚期或病变较弥散者。全身瘙痒很少见。

3.体征

(1)霍奇金淋巴瘤(HL):无痛性的颈部或锁骨上的淋巴结进行性肿大(占60%～80%),其次为腋下淋巴结肿大。肿大的淋巴结可以活动,也可互相粘连,融合成块,触诊有软骨样感觉。如果淋巴结压迫神经,可引起疼痛。少数患者仅有深部淋巴结肿大。深部淋巴结肿大可压迫邻近器官,例如纵隔淋巴结肿大,可致上腔静脉压迫症;腹膜后淋巴结肿大可压迫输尿管,引起肾盂积水;硬膜外肿块导致脊髓压迫症。脾大,肝实质受侵可引起肝大和肝区压痛,少数有黄疸。

(2)非霍奇金淋巴瘤(NHL):大多也以无痛性颈和锁骨上淋巴结进行性肿大为首见表现,但较HL为少。胸部以肺门及纵隔受累最多,50%有肺部浸润和(或)胸腔积液。有肾脏损害,主要为肾肿大、高血压、尿素氮潴留及肾病综合征。

4.检查

(1)病理组织学检查:是确诊本病及病理类型的主要依据,即发现R-S细胞。

(2)血常规检查:部分患者有小细胞低色素性贫血,晚期有严重贫血、白细胞和淋巴细胞减少,嗜酸性细胞增加,以及血小板减少。HL常有轻或中等贫血,少数白细胞轻度或明显增加,伴中性粒细胞增多。约1/5患者嗜酸性粒细胞升高。NHL白细胞数多正常,伴有淋巴细胞绝对和相对增多。

(3)骨髓检查:在HD骨髓检查找到R-S细胞,在NHL骨髓中找到肉瘤细胞,均有助于诊断。RS细胞大小不一,为20～　60μm,多数较大,形态极不规则。胞质嗜双色性,核外形不规则,可呈“镜影”状,也可多叶或多核,偶有单核,核染色质粗细不等,核仁大可达核的1/3。结节硬化型HL中RS细胞由于变形,浆浓缩,两细胞核间似有空隙,称为腔隙型RS细胞。骨髓浸润大多由血源播散而来,骨髓穿刺涂片阳性率仅3%,但活检法可提高至9%～22%。

(4)血液生化检查:疾病活动期有血沉增速,血清乳酸脱氢酶活力增高。乳酸脱氢酶升高提示预后不良。当血清碱性磷酸酶活力或血钙增加,提示骨骼累及。可并发抗人球蛋白试验阳性或阴性的溶血性贫血。NHL可有多克隆球蛋白增多,少数可出现单克隆IgG或Ig M,以后者为多见。

(5)分子生物学检查:应用PCR技术检测bcl-2基因或T细胞受体(TCR)基因重排和B细胞H链的基因重排。

(6)染色体检查:染色体易位的检查有助分型诊断。t(14;18)是滤泡细胞淋巴瘤的标记,t(8;14)是Burkitt淋巴瘤的标记,t　(11;14)是外套细胞淋巴瘤的标记,t(2;5)是Ki-1+(CD30+)间变性大细胞淋巴瘤的标记,3q27异常是弥漫性大细胞淋巴瘤的染色体标志。

(7)浅表淋巴结的检查:B超检查和淋巴结核素显像可以发现体检时触诊的遗漏。

(8)纵隔受累的检查:胸部X线摄片了解纵隔增宽、肺门增大及肺部病灶情况,胸部CT可确定纵隔与肺门淋巴结肿大。

(9)腹腔、盆腔的淋巴结检查:剖腹探查病理检查结果表明淋巴造影阳性符合率98%,阴性符合率97%,CT阳性符合率65%,阴性符合率92%。因为淋巴管造影能显示结构破坏,而CT仅从淋巴结肿大程度上来判断。但CT不仅能显示腹主动脉旁淋巴结,而且还能显示淋巴管造影所不能检查到的脾门、肝门和肠系膜淋巴结等受累情况,同时还显示肝、脾、肾受累的情况,所以CT是腹部检查首选的方法。CT阴性而临床上怀疑时,才考虑做淋巴管造影。B超检查准确性不及CT,重复性差,受肠气干扰较严重,但在无CT设备时仍不失是一种较好的检查方法。

(10)肝脾受累的检查:CT、B超、放射性核素显像及MRI只能查出单发或多发结节,对弥漫浸润或粟粒样小病灶难以发现。一般认为有两种以上影像诊断同时显示实质性占位病变时才能确定肝脾受累。正电子发射计算机断层显像(PET)可以显示淋巴瘤或淋巴瘤残留病灶。是一种根据系列化影像来进行肿瘤定性诊断的方法。

【治疗原则】

1.一般治疗　早期发现、早期诊断、早期治疗。HL是目前被认为最有可能治愈的恶性肿瘤之一。肿瘤的生物治疗和造血干细胞移植是目前的研究方向。

2.药物治疗　应做到既保持较高治愈率,又把治疗相关联远期并发症降到最低。化学药物治疗为主,对局部淋巴瘤,化疗可作为放疗的辅助治疗。但单药使用易产生耐药性且疗效差,缓解率低,采用联合化疗更为有效。进行分层治疗以避免治疗不足和治疗过度。

【治疗方案】

1.霍奇金淋巴瘤的化学药物治疗

(1)MOPP方案:氮芥4mg/m2,静脉注射,第1天及第8天;长春新碱1～2mg,静脉注射,第1天及第8天;甲基苄肼100mg/　m2,口服,第1～14天;泼尼松40mg/d,口服,第1～14天,疗程间休息2周。

(2)COPP方案:MOPP中氮芥改为环磷酰胺600mg/m2,静脉注射,即为COPP方案,疗程间休息2周。

(3)ABVD方案:多柔比星25　mg/m2;博来霉素10　mg/m2;长春新碱6mg/m2;达卡巴嗪375　mg/m2,均在第1天及第15天静脉注射1次,疗程间休息2周。

2.非霍奇金淋巴瘤的治疗

(1)COP方案:环磷酰胺400mg/m2,口服,第1～5天;长春新碱1.4mg/m2,静脉注射,第1天;泼尼松100mg/m2,口服,第1～5天;每3周为1周期。

(2)CHOP方案:环磷酰胺750mg/m2,静脉注射,第1天;多柔比星50mg/m2,静脉注射,第1天;长春新碱1.4mg/m2,静脉注射,第1天;泼尼松100mg/m2,口服,第1～5天,每3周为1周期。

(3)m-BACOB方案:博来霉素10～15mg/m2,静脉注射,第1天;多柔比星45mg/m2,静脉注射,第1天;环磷酰胺600mg/m2,静脉注射,第1天;长春新碱1mg/m2,静脉注射,第1天;地塞米松6mg/m2,口服,第1～5天;甲氨蝶呤200mg/m2,静脉注射,第8天及第15天;亚叶酸钙10mg/m2,口服,每6小时1次,共6次,第9天及第16天开始,每3周为1周期。

(4)COP-BLAM方案:环磷酰胺400mg/m2,静脉注射,第1天;长春新碱1mg/m2,静脉注射,第1天;泼尼松40mg/m2,口服,第1～10天;博来霉素15mg/m2,静脉注射,第14天;多柔比星40mg/m2,静脉注射,第1天;丙卡巴肼100mg/m2,口服,第1～10天,每3周为1周期。

(5)ESHAP方案:依托泊苷40mg/m2,静脉滴注,2小时,第1～4天;甲泼尼龙40mg/m2,静脉滴注,第1～4天;阿糖胞苷2g/　m2,静脉滴注,3小时,第5天;顺铂25　mg/m2,静脉滴注,第1～4天,每3周为1周期。

(6)免疫调节治疗:①干扰素,200万U/m2,皮下注射,每周3次,连用12个月或更长时间。②单克隆抗体:375mg/m2,1次/周,4次为1个疗程。

(二)中医

【病因病机】

1.寒痰凝滞　寒性凝滞收引,与湿相结可为痰,寒湿为患可为外感亦可内生,凡损伤肺、脾、肾三脏功能,水液代谢失调,皆可聚湿成痰饮,痰饮流注全身,日久寒痰凝滞而结为痰核。

2.气郁痰结　思则气结、忧则气闭而不行,气为血帅,气郁者必血逆,郁结胸中久而化火,灼津为痰。

3.痰瘀互结　外感邪毒,阻遏气机,既可影响津液之输布,聚而为痰,又可影响血液之运行而为瘀血;或情志不遂,气滞血瘀,脉络瘀滞,日积月累,凝结成块,则为癥积。

4.肝肾阴虚　由于先天不足或由他病及肾,或房事不节致精血亏虚,肾水不足,水不涵木,又致肝阴虚,肝肾阴亏,阴不敛阳,则虚火内动,灼津为痰,痰火结聚而成“恶核”。

【辨证论治】

1.邪毒炽盛证

(1)主症:持续发热,呈周期性,大便干结,消瘦,或肌衄、齿衄、颈部或腋下有硬结,不红不痛。舌红苔黄,脉弦数。

(2)治法:清热解毒,软坚散结。

(3)处方:清瘟败毒散。7剂,每日1剂,分2次煎服。组成:生地黄20g,生石膏30g,水牛角30g,黄连6g,栀子10g,桔梗8g,黄芩8g,知母10g,赤芍10g,玄参10g,连翘10g,淡竹叶10g,牡丹皮10g,甘草6g。加减:大便秘结可加生大黄、生地黄;出血明显可加白茅根、茜草。

2.寒湿凝滞证

(2)治法:温阳化痰,软坚散结。

(3)处方:阳和汤。7剂,每日1剂,分2次煎服。组成:熟地黄30g,鹿角霜9g,炮姜2g,肉桂3g,麻黄2g,白芥子6g。加减:恶寒者,加附子、细辛;神疲乏力、便溏、纳呆者,可加党参、白术、法半夏。

3.痰热瘀阻证

(1)主症:痰多,胸闷,头重,纳呆,发热,肢体困倦,腹部积块,颈、腋部有多个痰核,心烦口苦,骨痛,口渴不欲多饮。舌质紫暗,或有瘀点、瘀斑,舌苔黄腻,脉滑数。

(2)治法:清热化痰,活血散结。

(3)处方:温胆汤合桃红四物汤。7剂,每日1剂,分2次煎服。组成:半夏8g,竹茹6g,枳实6g,陈皮9g,茯苓5g,甘草3g,桃仁9g,红花6g,干生地黄12g,白芍9g,当归9g,川芎6g。加减:若腹部结块坚硬,可加鳖甲、穿山甲、莪术、海藻;肢体困倦、乏力者,可加人参、枸杞子、黄精;热毒重加败酱草、连翘。

4.痰瘀互结证

(1)主症:颈项、腋下及腹股沟多个痰核、脘腹结瘤,咳嗽、咳痰,胸痛,骨痛,痛处固定,甚或心悸气短,唇舌青紫。舌有瘀点或瘀斑,舌苔白腻,脉弦滑。

(2)治法:化痰祛瘀,软坚散结。

(3)处方:二陈汤合桃红四物汤。7剂,每日1剂,分2次煎服。组成:陈皮15g,半夏15g,茯苓9g,甘草5g,桃仁9g,红花6g,生地黄10g,白芍9g,当归9g,川芎6g。加减:若见心烦易怒、口苦者,可加栀子、龙胆;胸闷胁痛者,可加枳壳、柴胡、全瓜蒌、法半夏;心悸气短,加黄芪、党参;咳嗽、咳痰而黏,可加胆南星、天竺黄、鱼腥草。

5.肝肾阴虚证

(1)主症:颈项肿块累累,坚硬如石,头晕目眩,胁痛,耳鸣,口干咽燥,五心烦热或午后潮热,腰膝酸软。舌红,少苔,脉细数。

(2)治法:滋补肝肾,软坚散结。

(3)处方:杞菊地黄丸。7剂,每日1剂,分2次煎服。组成:枸杞子9g,熟地黄20g,杭菊花9g,山茱萸12g,山药12g,茯苓9g,泽泻9g,牡丹皮9g。加减:手足心热者,可加知母、黄柏;腰膝酸软者,加杜仲、怀牛膝、桑寄生;潮热盗汗,可加地骨皮、银柴胡;头晕目眩、胁痛、耳鸣者可加柴胡、川楝子、麦冬。

6.气血两亏证

(2)治法:益气补血,软坚散结。

(3)处方:八珍汤合消瘰丸。7剂,每日1剂,分2次煎服。组成:人参9g,白术9g,茯苓9g,甘草5g,当归9g,白芍9g,熟地黄9g,川芎9g,玄参12g,浙贝母9g,生牡蛎30g。加减:胸闷、恶心、脉滑、苔腻者,可加陈皮、法半夏、猪苓、白芥子;热毒较重加土茯苓、连翘、败酱草。

【中成药处方】

(1)安替可胶囊,1盒,口服,1粒/次,3次/d。组成:蟾皮、当归。功效:软坚散结,解毒定痛,养血活血。主治:恶性肿瘤瘀毒症。

(2)片仔癀胶囊,1盒,口服,0.6g/次,8岁以下儿童0.15～　0.3g/次,2次/d;外用研末,用冷开水或食醋少许调敷,每日数次,常保持湿润。组成:牛黄、麝香、三七、蛇胆等药经加工制成的锭剂。功效:清热解毒,凉血化瘀,消肿止痛。主治:热毒血瘀所致急慢性病毒性肝炎,痈疽疔疮,无名肿毒,跌打损伤及各种炎症。

(3)牛黄醒消丸,1盒,用温黄酒或温开水送服,3g/次,1～2次/d;患在上部,临睡前服;患在下部,空腹时服。组成:牛黄、麝香、乳香、没药、雄黄。功效:清热解毒,消肿止痛。主治:痈疽发背,瘰疬流注,乳痈乳岩,无名肿毒。

(4)大黄䗪虫丸,1盒,口服,水蜜丸3g/次,小蜜丸3～6丸/次,大蜜丸1～2丸/次,1～2次/d。组成:熟大黄、土鳖虫、水蛭、干漆、蛴螬、苦杏仁、地黄、白芍、黄芩、桃仁、甘草。功效:活血破瘀,通经消痞。主治:瘀血内停,腹部肿块,肌肤甲错,目眶暗黑,潮热羸瘦,经闭不行。

(三)中西医结合

【思路】　淋巴瘤目前仍以放疗、化疗为主,但中医药治疗可起增效作用,并可对抗化疗不良反应。因此认为,中西医结合治疗为最佳选择。

1.西医化疗,中医药增效　放化疗期间以益气养血、补肝肾为主,以增强机体的免疫力,提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。扶正中药能调节细胞的免疫功能,能诱导干扰素产生,并能调整和调动机体的抗癌能力。

2.不同病期的中西医结合治疗　发病早期,中医多属正气虚不明显,邪气盛实,治以祛邪为主,佐以扶正。西医用手术、放疗结合化疗。疾病发展至晚期,西医以化疗为主,中医属正气已虚,治以扶正为主,兼顾祛邪。

3.西医化疗,中医药对抗其不良反应　中医药在防治放疗、化疗不良反应中占有重要作用,尤其对常见的消化系统和造血系统不良反应的治疗有较好的效果。化疗期间在辨证论治的基础上加用降逆和胃之中药,可以减轻放、化疗对消化道的不良反应;加用补肾生血类中药能促进骨髓的造血功能恢复,迅速改善机体的一般状况,使化疗顺利进行。

【处方】

1.早期　阳和汤7剂,每日1剂,分2次煎服。配合MOPP化疗方案[氮芥4mg/m2,静脉注射,第1天及第8天;长春新碱1～2mg,静脉注射,第1天及第8天;丙卡巴肼70mg/(kg·d),口服,第1～14天;泼尼松40mg/d,口服,第1～14天,疗程间休息2周]。

阳和汤组成:熟地黄30g,鹿角霜9g,炮姜2g,肉桂3g,麻黄2g,白芥子6g。

2.晚期　八珍汤7剂,每日1剂,分2次煎服。配合COP方案(环磷酰胺400mg/m2,口服,第1～5天;长春新碱1.4mg/m2,静脉注射,第1天;泼尼松100mg/m2,口服,第1～5天;每3周为一周期)。

八珍汤组成:人参9g,白术9g,茯苓9g,甘草5g,当归9g,白芍9g,熟地黄9g,川芎9g。

(四)注意事项

1.化学药物治疗期间在辨证论治的基础上加用降逆和胃之中药,可以减轻放疗、化疗药物对消化道的不良反应,加用补肾生血类中药能促进骨髓的造血功能恢复,迅速改善机体的一般情况,使化学药物治疗顺利进行。

2.中医辨证与西医的临床分期有密切关系,一般发病早期,即Ⅰ、Ⅱ期淋巴瘤,中医多属于正虚不著,邪气盛实,表现为寒痰凝滞,或气郁痰结,或肝火犯肺,或血瘀癥积四证。治宜祛邪为主,佐以扶正。西医用手术、放射治疗结合化学药物治疗。疾病发展至晚期,即Ⅲ、Ⅳ期淋巴瘤,西医以化学药物治疗为主。中医多属正气已虚,邪气尚实。表现出肝肾阴虚或气血两虚的证候。治以扶正为主,兼顾祛邪。

二、多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤(MM)是浆细胞病中最常见的一种类型。临床表现主要为骨质破坏、贫血、出血、感染、肾脏损害、高黏滞血症、淀粉样变性等。主要病因为骨髓内浆细胞恶性增生并浸润髓外组织及恶性浆细胞分泌大量M蛋白。

本病归属于中医“骨痹”,亦属于骨蚀、虚劳、血症等病症的范畴。

(一)西医

【诊断要点】

1.病史

(1)现病史:仔细询问患者有无骨痛,如有,应注意询问疼痛的部位、程度、持续时间,是否影响肢体活动,有无截瘫的症状,有无贫血,有无尿量减少、夜尿增多,有无感染和出血,有无肌肉无力、肢体麻木等周围神经炎的症状,有无头晕、头痛、感觉迟钝、乏力、视物模糊等高黏滞综合征的症状。

(2)既往史:是否有特殊用药史,有无病毒感染病史,有无恶性肿瘤及结缔组织病史。

(3)个人史:是否从事过特殊职业,如油漆工、橡胶工,是否长期接触染发剂和放射线,是否有长期吸烟史。

(4)家族史:了解家族成员中是否有类似病史。

2.症状　主要有骨骼损害,骨痛常为早期主要症状,随病情发展而加重。疼痛部位多在骶部,其次是胸廓和肢体。也可有头晕、眩晕、眼花、耳鸣,并可突然发生意识障碍、手指麻木、冠状动脉供血不足、慢性心力衰竭等症状。出血以鼻出血和牙龈出血为多见,皮肤紫癜也可发生。

3.体征　常见有面色苍白,可见皮肤有瘀点、瘀斑;肝大,少数有轻度脾大;少见浅表淋巴结肿大;骨痛部位有压痛或叩击痛,局部可有肿块,可有脊柱压缩性病理性骨折;可有肺部闻及湿性啰音等肺部感染的征象,或有肾区压痛等泌尿道感染的征象;可有截瘫及神经根受损的体征。

4.检查

(1)血常规检查:贫血可为首见征象,多属正常细胞、正常色素型。红细胞在血片上排列成钱串状(缗钱状叠连),可伴有少数幼粒细胞、幼红细胞。血沉显著增快。晚期有全血细胞减少,并可发现骨髓瘤细胞在血中大量出现,超过2.0×109/L者,称为浆细胞白血病(plasma cell leukemia)。

(2)骨髓检查:主要为浆细胞系异常增生(至少占有核细胞数的15%),并伴有质的改变。骨髓瘤细胞大小形态不一,成堆出现。细胞质呈灰蓝色,有时可见多核(2～3个核),核内有核仁1～　4个,核旁淡染区消失,胞质内可有少数嗜苯胺蓝颗粒,偶见嗜酸球状包涵体或大小不等空泡。核染色质稍疏松,有时凝集成大块,但不成车轮状排列。鉴于浆细胞瘤灶呈散在分布,最好自骨压痛处或多部位穿刺,可提高阳性率。电镜下骨髓瘤细胞有发达的高尔基复合体和扩张的粗面内质网,后者常呈板层状或囊泡状。

(3)血清异常球蛋白检查:血清异常球蛋白增多,正常免疫球蛋白减少,表现为异常球蛋白血症。约75%患者血清电泳可见一染色浓而密集,单峰突起的M蛋白。按M蛋白性质不同,可把骨髓瘤分为不同类型。据国外统计IgG型约占52%,Ig A型占21%,极个别为Ig D型,IgE及Ig M均极罕见;M蛋白为轻链者占11%。此外尚有极少数患者血清或尿中不能分离出M蛋白(约1%),称为不分泌型骨髓瘤。如有两种单株球蛋白则称为双克隆骨髓瘤。少数患者血中尚存在冷球蛋白。

(4)血钙、磷测定:因骨质广泛破坏,出现高钙血症。晚期肾功能减退,血磷也增高。由于本病主要为溶骨性改变而无新骨形成,所以血碱性磷酸酶一般正常或轻度增加。

(5)血清β2微球蛋白及血清乳酸脱氢酶:活力高于正常。β2微球蛋白是由浆细胞分泌的;与全身瘤细胞总数有显著相关性。血乳酸脱氢酶也可反映肿瘤负荷,所以都可用以提示预后和预测治疗效果。

(6)尿和肾功能检查:90%以上患者有蛋白尿。血尿素氮和肌酐可以增高。约50%患者尿中出现本周蛋白。尿蛋白电泳在β区或β区与γ区之间出现浓集区带。本尿蛋白系多余轻链所构成,分子量小,可在尿中大量排出,故血清中常不能发现。

(7)白细胞介素6和C反应蛋白(CRP):骨髓瘤患者的血清IL-6和CRP呈正相关。血清IL-6和血清可溶性IL-6受体(sIL-6R)反映疾病的严重程度。

(8)X线检查:对本病诊断有重要意义。本病骨骼病变可有以下三种X线发现:①早期为骨质疏松,多在脊柱、肋骨和盆骨;②典型病变为圆形、边缘清楚如凿孔样的多个、大小不等溶骨性损害,常见于颅骨、盆骨、脊柱、股骨、肱骨等处;③病理性骨折,常发生于肋骨、脊柱、胸骨。少数早期患者可无骨骼X线表现。为避免诱发衰竭应避免静脉肾盂造影。

【治疗原则】

1.一般治疗

(1)无症状、病情稳定的患者加强体育锻炼,增强机体抗病能力,树立战胜疾病的信心,定期随访,当病情进展,出现症状时即行治疗。

(2)症状性患者无论分期均立即积极配合中西医结合治疗,以利迅速控制疾病的发展;防止骨折的发生,注意口腔及皮肤的清洁卫生,防止感染。

2.药物治疗

(1)以化学药物治疗为主,早期无症状者,密切观察,暂缓化疗。疾病进展,一般采用各种联合化疗方案。对完全缓解的患者随诊和监视复发,复发后再治疗。

(2)干扰素具有抗肿瘤效应。与化疗并用,可提高初治病例的缓解率,还可显著延长化疗有效反应期,且能延长中数生存期。干扰素是有效的维持治疗药物,有条件者应长期应用。

(3)鉴于化疗尚不能治愈多发性骨髓瘤,骨髓移植已试用于本病的治疗并取得了一定疗效。

【治疗方案】

1.化学药物治疗

(1)MP方案:美法仑8mg/(m2·d),口服,第1～4天;泼尼松60mg/(m2·d)口服,第1～4天。每4～6周重复用药1次,至少1年。

(2)VMCBP(M2)方案:长春新碱1.2mg/(m2·d),静脉推注,第1天;环磷酰胺400mg/(m2·d),静脉推注,第1天;美法仑8mg/(m2·d),口服,第1～4天;泼尼松60mg/(m2·d),口服,第1～14天;卡莫司汀20mg/(m2·d)静脉滴注,第1天。每5周重复给药1次,共1年。

(3)VAD方案:长春新碱0.4mg/(m2·d),静脉滴注,持续96小时;多柔比星9mg/(m2·d)静脉滴注,持续96小时;地塞米松20mg/(m2·d)口服,第1～4天、第9～12天、第17～20天。每4周重复给药1次。

(4)VMCP方案:长春新碱1.2mg/(m2·d),静脉推注,第1天;环磷酰胺400mg/(m2·d),静脉推注,第1天;美法仑8mg/　(m2·d),口服,第1～4天;泼尼松60mg/(m2·d)口服,第1～14天。每5周重复给药1次,共1年。

(5)VBAP:长春新碱1　mg/(m2·d)静脉推注,第1天;卡莫司汀30　mg/(m2·d),静脉滴注,第1天;多柔比星30mg/(m2·　d),静脉推注,第1天;泼尼松60mg/(m2·d),口服,第1～4天。每3周重复给药1次,共1年。

(6)MOCCA:长春新碱0.03mg/kg,静脉推注,第1天;环磷酰胺10mg/kg,静脉推注,第1天;洛莫司汀100mg,口服,第1天;美法仑0.25mg/kg,口服,第1～4天;甲泼尼龙0.8mg/kg,口服,第1～14天。每5周重复给药1次。

2.抗血管生成药:沙利度胺(反应停),200mg/d,口服,每隔2周增加200mg/d,直至800mg/d。

3.干扰素:(3～5)×106　U皮下注射,3次/周,至少应用4～6周。

4.造血干细胞移植。

5.放射治疗。

(二)中医

【病因病机】

1.肝肾亏虚,骨枯髓少　若禀赋薄弱,素体不足;或劳欲伤肾,或壮年之后精气亏虚;郁怒伤肝,损肝之体,肝不藏血,血不化精、均可致肝肾亏虚,骨枯髓少,精血不足,骨失所养,故骨痛而易折。

2.气血亏虚,气滞血瘀　若气血素虚,或肝脾肾不足,气血生化检查、运行失常,日久不复,则可致气血亏虚,且气虚则推动无力,血虚则血行艰涩,均可致气滞血瘀,经络不畅,筋骨失养,不荣则痛,或不通则痛。

3.脾虚肝郁,痰瘀痹阻　若饮食不节,或劳倦、忧思过度,则脾运失常,气血生化检查乏源,筋骨失养而痹痛,且气滞则血瘀。终至痰瘀交阻,郁闭经络,筋骨失养而成本病。

4.邪毒内侵,骨中伏火　火热毒邪可煎熬津液为痰浊,又可耗伤精髓,还可迫血妄行而出血。痰阻气机,气血瘀滞成瘀,或血出之后留而成瘀,终致痰瘀与热毒相搏,使骨失所养,经络不通,乃成本病。

5.脾肾衰败,浊阴内盛　病久正气渐衰,脾肾元气、元阳衰败,浊阴不能下泄,郁于体内,使气机升降失常,气血、精髓生化乏源,水湿内生。

【辨证论治】

1.气滞血瘀证

(1)主症:胸胁疼痛,腰痛,低热,纳呆,食少腹胀,乏力,面黄少华,肌衄,舌质暗红或淡红有瘀斑,脉涩或弦。

(2)治法:活血化瘀,清热解毒。

(3)处方:血府逐瘀汤。7剂,每日1剂,分2次煎服。组成:犀角(桃仁代)10g,红花10g,当归10g,生地黄10g,川芎6g,柴胡10g,赤芍10g,甘草10g,牛膝10g,牡丹皮10g,枳壳10g,丹参10g,水蛭6g,半枝莲15g。加减:若口苦目赤心烦,加栀子、黄芩,或合用当归龙荟丸;肝郁化火伤阴,头晕,夜寐不安,舌红少津,加枸杞子、菊花、何首乌;耗伤气血加黄芪、党参、白术。

2.痰毒瘀阻证

(1)主症:胁痛,肋骨膨出,腰痛,痰核肿大,胁下结块,神疲乏力,舌质暗红,舌苔腻,脉弦滑。

(2)治法:涤痰散结,化瘀解毒。

(3)处方:涤痰汤合膈下逐瘀汤。7剂,每日1剂,分2次煎服。组成:制半夏10g,制天南星10g,陈皮10g,枳壳10g,太子参15g,石菖蒲10g,当归10g,川芎6g,桃仁10g,牡丹皮10g,赤芍10g,延胡索10g,生牡蛎30g,浙贝母10g,白花蛇舌草15g。加减:胁下结块,加鳖甲煎丸;伤及气阴,加黄芪、党参、玄参、北沙参。

3.热毒炽盛证

(1)主症:高热,肌衄发斑,甚则神昏,烦渴,头痛,耳鸣,便秘溲赤,舌红有瘀斑,脉大而数。

(2)治法:清热凉血解毒。

(3)处方:犀角地黄汤合清瘟败毒散。7剂,每日1剂,分2次煎服。组成:水牛角30～60g,赤芍10g,生石膏15g,黄连6g,栀子10g,黄芩10g,连翘10g,生地黄10g,玄参10g,知母10g,牡丹皮10g,大青叶15g,紫草10g,甘草6g。加减:热甚伤阴者加沙参、石斛;便秘者加当归龙荟丸;热甚神昏,灌服紫雪丹、至宝丹或安宫牛黄丸。

4.气血两亏证

(2)治法:补益气血,兼清瘀毒。

(3)处方:八珍汤。7剂,每日1剂,分2次煎服。组成:党参15g,黄芪30g,白术10g,当归10g,白芍10g,茯苓10g,熟地黄10g,黄精10g,阿胶10g,丹参10g,蒲公英15g,半枝莲15g,炙甘草6g。加减:若舌苔腻者,熟地黄改为砂仁;若湿热下注膀胱,加八正散。

5.肝肾阴亏证

(1)主症:腰痛,腰酸乏力,头痛,耳鸣消瘦盗汗,颧红,尿频数色深黄,肢体屈伸不利,肢体麻木,目干,视物不清,舌质暗红,苔薄黄微腻而干,脉弦大而数,重按无力。

(2)治法:滋肾养肝,清热解毒。

(3)处方:三才封髓丹合二至丸。7剂,每日1剂,分2次煎服。组成:生地黄10g,熟地黄10g,天冬10g,太子参10g,山茱萸10g,枸杞子10g,女贞子10g,墨旱莲10g,怀牛膝10g,黄柏10g,砂仁3g,牡丹皮10g,丹参10g,半枝莲15g,石见穿15g。加减:精血亏竭,耳聋足痿者,加紫河车填补精血,加杜仲、牛膝、桑寄生补益肝肾,强壮筋骨,也可加黄芪、续断补益气血。肝阴虚为主,加用一贯煎。

6.脾肾阳虚证

(1)主症:面色苍白无华,形寒肢冷,小便清长,大便溏薄,下肢水肿,气喘不能平卧,头晕乏力,心悸气短,颜面水肿,舌质淡苔薄,脉沉细。

(2)治法:温肾健脾。

(3)处方:右归丸。7剂,每日1剂,分2次煎服。组成:熟附子10g,肉桂10g,熟地黄10g,山茱萸10g,山药10g,枸杞子10g,淫羊藿10g,杜仲10g,桑寄生10g,巴戟天10g,狗脊10g,黄芪10g,白花蛇舌草15g,益母草10g,泽兰10g,桃仁10g,甘草10g。加减:喘促短气,动则加甚,肾不纳气者,可加五味子、补骨脂、蛤蚧;水肿尿少者,加茯苓、泽泻、白术、车前子。

【中成药处方】

(1)清开灵注射液,1盒,40ml加入5%葡萄糖注射液500ml中,静脉滴注,1次/d。组成:胆酸、水牛角粉、黄芩提取物、珍珠层粉。功效:清热解毒,镇痛安神。主治:用于多发性骨髓瘤合并肺炎、发热,上呼吸道感染患者。

(2)犀黄丸,1盒,口服,3g/次,2次/d。组成:牛黄、麝香、没药、乳香。功效:解毒散结,消肿止痛。主治:痈疽疮疡、多发性脓肿、淋巴结炎、寒性脓肿。

(3)小金丸,1盒,打碎后口服,2～5丸/次,2次/d,小儿酌减。组成:麝香、没药、乳香、枫香脂、制草乌、当归、地龙、香墨、五灵脂、土鳖虫。功效:散结消肿,化瘀止痛。主治:阴疽初期,皮色不变,肿硬作痛,多发性脓肿。

(4)济生肾气丸,1盒,大蜜丸,1丸/次,小蜜丸,9丸/次,2～3次/d。组成:附子、肉桂、熟地黄、山茱萸、山药、泽泻、牡丹皮、茯苓、牛膝、车前子。功效:补肾壮阳,强筋健骨。主治:用于表现为多处溶骨性病变,并有腰膝冷痛,神疲乏力,舌淡白,脉沉迟无力者。

(三)中西医结合

【思路】　联合化疗是本病赖以延长生存期的主要方法。在诱导期需以化疗为主,应用化疗使患者取得良好反应后,配合中药治疗为主。

1.在诱导化疗期间中药应以益气养血、滋补肝肾为主,适当加用具有对抗化疗所致的粒细胞减少的药味,如虎杖、鸡血藤、石韦、大枣等。对贫血明显者可适当加些助肾阳药物,如仙茅、淫羊藿、巴戟天等,以鼓动气血生长。感染一旦发生,应选择强有力的抗生素直接杀灭病原菌,中药的重点应放在扶正祛邪上,增强机体的抵抗力。

2.取得良好治疗反应后的中药治疗:在取得良好的治疗反应或缓解后,应以中药治疗为主,配合干扰素以巩固疗效。此时,患者的一般情况良好,但由于长时间的化疗而伤阴耗气,因此中医药治疗的重点应在滋补肝肾的同时,适当加入益气养阴之品。总的治疗原则是扶正祛邪,攻补兼施。

【处方】

1.化疗期间　犀角地黄汤加减方7剂,每日1剂,分2次煎服。配合化疗方案如VAD方案[长春新碱0.4mg/(m2·d),静脉滴注,持续96小时;多柔比星9mg/(m2·d),静脉滴注,持续96小时;地塞米松20mg/(m2·d),口服,第1～4天、第9～12天、第17～20天。每4周重复给药]。

犀角地黄汤加减方组成:水牛角30～60g,赤芍10g,生石膏15g,黄连6g,栀子10g,黄芩10g,连翘10g,生地黄10g,玄参10g,知母10g,牡丹皮10g,大青叶15g,紫草10g,甘草6g。

2.缓解期　加味右归丸方7剂,每日1剂,分2次煎服。配合干扰素[(3～5)×106　U皮下注射,3次/周]巩固疗效。

加味右归丸方组成:熟附子10g,肉桂10g,熟地黄10g,山茱萸10g,山药10g,枸杞子10g,淫羊藿10g,杜仲10g,桑寄生10g,巴戟天10g,狗脊10g,黄芪10g,白花蛇舌草15g,益母草10g,泽兰10g,桃仁10g,甘草10g。

(四)注意事项

1.对于骨髓浆细胞异常增高的患者采用联合化学药物治疗,同时配合中药治疗,可增加化学药物治疗敏感性,亦可减少化学药物的不良反应。化学药物治疗间歇期,以扶正为主,祛邪为辅的原则,减少化学药物治疗后感染发生率。中西医结合治疗,减少骨髓抑制出现,使化学药物治疗后血常规较快恢复。完全缓解患者,可单纯中药治疗,延长无病生存期。

2.多发性骨髓瘤的患者年龄大,存在体液免疫缺陷,必须加强支持治疗。对于取得缓解的患者,中医药应加强扶正治疗,如选用滋补肝肾或益气养阴等方法,调整机体的免疫功能。