由于CLL细胞体外增殖能力差，通过常规骨髓短期培养法难以获得足够数量的可分析的分裂象，并且由肿瘤细胞本身所分裂出来的分裂象短而且发毛，异常核型“难看”，因此使用常规方法CLL核型异常的阳性检出率不高。使用新的有丝分裂原刺激药如CD40L、DSP30以及IL2等的应用可以提高CLL患者染色体异常的检出率。CLL的核型异常多表现为染色体的增加或缺失等不平衡改变，常见的异常为+12、del（13q）、del（11q）、del（17p）等；染色体易位的情况罕见，绝大多数情况下表现为不平衡易位，而且往往是复杂核型的一部分。伴染色体易位的CLL患者出现17p异常以及TP53突变的比率高，临床表现为治疗缓解时间短，OS差，预后不良［13］。
随着间期FISH技术的广泛应用，近80%的CLL患者可检出染色体异常，发生率最高为del（13q），然后依次为+12、del（11）（q22-23）、del（17）（p13）、del（6）（q21），这些染色体异常一般表现为单个异常，小部分情况下也可合并出现。+12见于1/3左右伴有染色体异常的CLL患者，FISH的检出率约为15%，部分伴+12的CLL患者可合并其他染色体异常，如+18、+19、t（14；18） （q32；q21）、t（14；19）（q32；q13）、del（14）（q24q32）。del（13q）见于20%左右核型检查异常的CLL患者，FISH检出率可高达50%左右，缺失的长度变异很大，从累及几乎整条长臂的缺失到仅能用FISH检测到的微小缺失，通常涉及13q14，但累及的具体基因目前还未确定。FISH 检测发现绝大多数13q缺失为杂合性，纯合性缺失少见。del（11q）仅见于5%左右核型异常的CLL患者，FISH检出率为15%～20%，缺失通常累及11q21-22或q22-23，缺失片段小且为臂内缺失，大多数缺失可导致ATM基因丢失。17p异常见于5%左右伴核型异常的CLL患者，特别是复杂核型的患者；使用TP53基因FISH探针检测，del（17p）的阳性检出率为5%～10%。FISH技术操作简便快速，精确性好，但其最大缺点是只能发现已知异常且一种探针仅能发现一种异常，针对多条常见染色体异常的成套FISH探针组合可以部分弥补这一缺陷，提高CLL患者染色体异常的检出率。
细胞遗传学异常是CLL独立的预后影响因素，有报道单独的del（13q）预后良好，中位生存时间约为133个月；其次是正常核型与+12，中位生存时间分别为114和111个月左右；del（11q）与del（17p）均与疾病进展相关，预后不良，中位生存时间分别为79和32个月左右［14］。除核型异常因素外，患者年龄、外周血白细胞计数、临床Binet分期、血清LDH水平、IgVH突变状态以及CD38、ZAP70表达均与CLL患者预后相关［15］。
少数CLL患者可发生急性转化为DLBCL，即Richter综合征。复杂核型、TP53和ATM基因缺失、涉及MYC基因（8q24）的重排或扩增、CDKN2基因（9P21）失活均与疾病进展相关［16］。
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