血管重塑作用及其调节机制

血流动力学因素主要指管腔内血流对血管内皮产生的切应力，它与血流速呈正比，与管径的三次方呈反比。内皮细胞对血流切应力的感应作用是决定管腔直径和管壁结构的重要原因。血流动力学促使内皮细胞发生相应的生物学变化引起血管“重塑”的确切机制尚不完全清楚，可能包括激活内皮细胞流体敏感性钾通道开放、激活有关生长因子基因的转录。高血压时，血管壁的垂直压力增大，切应力增加，内皮细胞所产生的各种生物物质间的平衡被打破，促使“重塑”形成。在有生长因子基因的启动子中有一个共有序列：GAGACC，其对切应力的变化非常敏感，称为切应力反应元件（shear　stress　response　element，SSRE）。血流产生的切应力首先作用于内皮细胞，其细胞浆中的肌动蛋白肌丝的两端分别同胞膜和胞核相连。切应力作用于肌动蛋白（actin）的肌丝，将机械力转换为细胞核内的生物信号，激活SSRE，使有关生长因子表达增加，促使血管“重塑”。血管壁受机械牵拉后可改变血管壁的张力和结构，促缩血管物质、分裂因子和细胞外基质（如胶原）的生成增多，也介入其机制。

（一）血管壁成分在血管重塑中作用机制

1．血管内皮在血管重塑中的作用　内皮细胞（endothelial　cell，EC）是血管壁组织和血液之间的第一道屏障，除参与物质交换、凝血、止血、抗凝和抗血栓等多种生理、病理过程外，既能合成和分泌血管扩张物质如一氧化氮（NO）、前列环素（PGI2），也能产生血管收缩物质如内皮素（ET）等。EC还参与多种血管活性物质的代谢，如其膜上存在血管紧张素Ⅰ转化酶，能使血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ，后者具有强烈的缩血管效应。血管内皮在体内作为一个活跃的“内分泌组织”和强大的“代谢组织”，在血管生物学研究和心血管系统疾病的发病学研究中的地位是不可忽视的。

正常血管内皮细胞可感知周围环境变化，并对刺激做出反应，调节其下管壁成分的生物学行为从而维持血管的平衡状态，这一平衡一旦被打破，即可造成血管结构的改变，发生所谓的“血管重塑”。生物力学和生物化学因素均可导致内皮功能障碍，而剪切力变化是其中之一。长期血流动力学改变，特别是低剪切力也是引起血管重塑的主要原因。一定的剪切力对维持血管内环境稳定非常必要，可使血管内皮处于静止状态。血压增高、动脉分支间形成特定的角度、血管局部狭窄等均可引起紊流切应力和层流切应力改变，导致血流动力学的变化与动脉壁之间的相互作用紊乱。血管壁剪切应力可促使血管内皮细胞增殖和内膜增厚。资料显示血管内膜增厚多位于低切应力区，进一步研究提示，血管内膜增厚与管壁剪切应力水平之间呈显著负相关，而与管壁剪切应力的活动程度呈显著正相关。其原因为低切应力区易出现紊流或逆流，以及较大的切应力波动即周向（振荡）切应力，血管内皮表面很可能存在机械应力感受器，如整合素、黏附连接、离子通道等，在机械应力变化时通过细胞骨架发生串联反应，并与血管内皮周围的细胞外基质相互作用，将机械信号转变为生物信号，从而导致内皮细胞增殖活跃，影响血管结构。血管重塑依赖血流动力学刺激因素与局部产生的生长因子、血管活性物质的相互作用，包括信号的感受、转导和调节因子的合成、释放及最终管壁结构的改变；涉及到细胞的生长、凋亡、迁移及细胞外基质的合成、降解和重新排布。尽管血管重塑的具体机制仍不明确，但血管内皮所处位置和具有的功能决定其作为环境刺激因素与生物学行为之间的中介，必然在血管重塑过程中发挥着关键的作用。早在1986年有学者观察到去除内皮的血管不能发生重塑，血管重塑的发生有赖于完整内皮的存在，证明了正常血管内皮在血管重塑过程中至关重要。

许多研究证实，剪切应力的变化是内皮细胞分泌NO的强烈刺激因素，后者具有强大抗血小板聚集的特性，还可以刺激一些抑制凝血级联反应因子的释放。它可以调节血栓调节蛋白，可以刺激组织纤溶酶原激活物的表达，减少其抑制物的分泌；更为重要的是，暴露在紊流下的内皮细胞不能显示组织纤溶酶原激活物和血栓调节蛋白表达增加；但剪切应力可以阻止内皮细胞凋亡，减少内皮细胞受损后炎症前细胞因子的激活，抑制平滑肌细胞的迁移。Tricot等研究发现颈动脉粥样硬化斑块的细胞凋亡多发生在斑块的下游区，该处的动力学特点是低流速和低切应力，该研究提示体内局部的剪切应力影响内皮细胞的凋亡，它可能是斑块侵蚀和血栓形成的决定因素。

鉴于此，Rudic等提出假说，如果血管内皮不能有效感知血流动力学的变化，从而产生第二信使NO，则导致疾病中血管重塑过程。较多动物实验已表明抑制NO的合成和释放可诱发血管重塑，且重塑后的血管管壁增厚，管腔狭窄，而局部转染NO合酶基因又可使管腔面积缩小得到改善。内皮在基础状态下，即内皮型NO合酶促进生成NO的功能对于上述过程尤为重要。由于内皮有多种不同的功能，故内皮依赖的血管舒张功能障碍并不能完全反映内皮的其他功能改变。Ceiler等结扎大鼠肠系膜营养动脉诱发血管重塑，以N－单甲基－L－精氨酸影响NO合成作为处理因素，处理组与非处理组血管重塑情况无明显差别。可能的原因除动物种属差异，不同的血管床其内皮对刺激因素的反应机制不同外，还涉及到内皮的其他功能障碍对血管重塑的影响。如内皮的黏附功能，Kumar等在观察P－选择素基因敲除小鼠血管重塑状况时发现由于由P－选择素介导的白细胞及血小板的黏附、聚集均未发生，重塑后的血管管腔面积较野生型小鼠大；又如内皮合成、释放凝血介质的功能，纤溶酶原激活抑制物－1基因敲除小鼠血管重塑时较野生型小鼠血管外周纤维化明显减轻，其原因与基质金属蛋白酶激活有关。

不难看出，血管重塑在内皮功能障碍参与下既可发生正性重塑，也可发生负性重塑。研究还发现，内皮功能障碍程度与血管重塑的性质也有相关性。在血管重塑的动物模型中观察到内皮损伤程度越重，管壁增厚、管腔狭窄越明显。动脉粥样硬化及血管移植的患者中也发现负性血管重塑与严重的内皮功能障碍有关。Britten等的研究结论：保持一定的冠状动脉基础血流量，提高剪切力、保护内皮可促进冠状动脉正性重塑，同样也反证了血管内皮的功能状态可决定血管重塑的性质，即严重的内皮功能障碍预示血管重塑向负性方向发展，不利于疾病进程。

2．血管平滑肌细胞（VSMC）在血管重塑作用　高血压心血管损害程度一般与血压高度相关，有效降压治疗能改善心血管结构和功能；对培养VSMC施以机械压力可刺激VSMC增殖。VSMC存在两种细胞表型：成年肌性动脉为收缩型，收缩型超微结构显示VSMC胞质内含有大量肌束丝，合成细胞器如粗面内质网、高尔基体含量较少，这类细胞有收缩功能但没有生长及合成功能。其功能是维持动脉壁张力。合成型VSMC正好相反，胞质内含有极少肌束丝，而合成细胞器含量丰富，能分泌基质蛋白。在胚胎及幼年动物或培养条件下，VSMC表现为合成型，它们具有合成多种因子及ECM的能力，这类细胞含有大量与合成有关的细胞器，如粗面内质网和高尔基体，但肌丝含量很少。由于正常成年机体内VSMC都为收缩型，血管生长基本停止。因此病理情况下VSMC增殖的先决条件是其表型由收缩型转变为合成型。一些研究已经证实，高血压动物血管的合成型VSMC增多，VSMC细胞表型转变的分子机制有待阐明，可能与某些蛋白激酶C（PKC）亚型的表达有关。

VSMC培养研究表明：ATⅡ对阻力血管表现为促VSMC增生；对主动脉则为促肥大，分别引起外周阻力升高和血管顺应性、扩张性降低。ATⅡ促VSMC生长的机制尚未完全阐明，一方面它通过诱导VSMC原癌基因c－fos、c－myc、c－jun及血小板源性生长因子（PDGF）A链和成纤维细胞生长因子碱性分子（bFGF）的mRNA表达，促进VSMC生长。同时实验证实IGF－1和表皮生长因子（EGF）能够显著促进血管平滑肌细胞中AGN和ATⅠ受体基因表达，刺激血管平滑肌细胞ATⅡ的合成和释放，提高血管平滑肌对ATⅡ的敏感性，激活RAS是IGF－1和EGF实现其促进血管平滑肌细胞进行增生、增殖的重要途径，主动脉平滑肌内源性bFGF生成增加可能也是导致RAS激活的一个重要因素。另一方面，ATⅡ又促进转化生长因子－β1TGF－β1和NO合成酶（NOS）的表达，抑制VSMC生长。高血压时可能由于VSMC对生长抑制因素的敏感性降低，对生长促进因素的反应性增高，ATⅡ表现为促VSMC生长效应为主。TGF－β1乃促血管平滑肌细胞肥大的主要因子，且调节由ATⅡ引起的bFGF及PDGF的促有丝分裂作用。当前者受抑时，后者的促增殖作用增强，故在血管损伤时可促进ATⅡ介入的血管平滑肌增生增强。某些内皮衍生因子在正常情况下调节ATⅡ对血管平滑肌促生长作用，但在去除内皮或内皮受损时（例如在高血压、动脉粥样硬化），产生明显PDGF表达增强及血管平滑肌增生；血小板被激活并释放血栓素B2（thromboxine　B2，TXB2）、血清素和PDGF、TGF－β1。血小板与凝血酶间相互作用；ATⅡ与bFGF起协同作用。故ATⅡ在大多数情况下引起平滑肌细胞肥大，在增殖与抗增殖作用相互间失衡时引起增殖。

3．细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）在血管重塑中作用　ECM包括胶原、蛋白聚糖、糖胺多糖、弹力纤维和糖蛋白等五大成分，但习惯上将与基质代谢密切相关的酶如基质金属蛋白酶（MMPs）及其特异抑制剂金属蛋白酶组织抑制因子（TIMP）也包括在内。ECM除支持和连接组织细胞外，还有着复杂的信号转导和功能调节作用。最近，有人在研究人动脉粥样硬化球囊成形术后的病理标本中发现，细胞总量只占新生内膜体积的11%，其余均为ECM所占据。这就从一个侧面反映ECM在血管重塑中的重要作用。在血管损伤后的基质重建过程中，一方面VSMC通过表型转换、迁移、增生，分泌大量的细胞外基质。另一方面ECM对VSMC具有多方面的调节作用。①ECM对VSMC表型的影响。VSMC至少有两种表型：收缩型和合成型。正常成熟的动脉壁VSMC表型呈收缩型，当受到外来刺激后，VSMC表型发生转变，由收缩型变为合成型，分泌过多的细胞外基质。ECM中的某些成分对VSMC表型调节有重要作用，如纤维连接蛋白（fibronectin，FN）和层黏连蛋白（laminin，LN）是糖蛋白家族中的两个主要成分，体外试验表明LN抑制VSMC表型转变，而FN作用相反，能促进表型转变。②ECM对VSMC迁移、增殖、凋亡的影响。VSMC表面主要表达β1和β3亚基，ECM对VSMC迁移功能的影响是通过β整合素亚基实现的。基质中某些成分：FN、玻连蛋白（vitronectin）、骨桥素（osteopontin）可刺激VSMC移行。ECM中的另外一些成分如硫酸肝素抑制VSMC移行。应用PCR、Northern印迹法、免疫组化分析法在大鼠颈动脉损伤模型中检测到Ⅳ型胶原含量增高，通过其降低VSMC与ECM黏附效应促进VSMC移行。

ECM影响细胞增殖、凋亡的机制尚不完全清楚，可能是两者的正常关系遭破坏后，在外源性信号及内源性基因调控下，细胞的生物学行为发生改变所致。ECM的降解是VSMC移行的先决条件，MMPs是ECM降解酶系最重要的成员。有研究表明MMP－9在受损血管壁过度表达，有助于VSMC移行和血管重塑，因为ECM成分的降解，丢失改变了细胞－基质、细胞－细胞间的相互作用。一方面引起血管周径增长，管腔扩大，这就是所谓的适应性重塑（adaptive　remodeling）。另一方面通过促进VSMC移行，使内膜不断增厚。只有当前者的代偿作用达到极限时，才会发生再狭窄。有学者用14　C羟脯氨酸测定法等比较兔髂动脉球囊成形术（PTA）后胶原合成率及其含量变化，显示胶原合成在术后1～4周明显增高（4～10倍），但胶原总含量无明显变化，4周后虽然合成率下降，但胶原总量持续增加35%。显然，这种合成率与总含量的不相符和基质成分在不同时段内降解率的变化有关，在PTA后早期合成的新基质蛋白更易被激活的MMPs降解。上述研究结果表明MMPs通过调节ECM降解，参与了血管结构的塑形。

关于ECM合成的起源问题，一直认为是中层VSMC移行、增殖、基质蛋白合成增加和累积所致，Shi等提出了与众不同的理论，他们在研究中发现血管损伤后早期外膜成纤维细胞发生表型改变，转变为肌成纤维细胞（myofibroblast）并被赋予合成功能，分泌大量成熟的胶原，同时一部分肌成纤维细胞转入内膜，继续分泌Ⅳ型胶原，这样就导致Ⅳ型胶原在外膜和新生内膜中累积。相比之下，中层VSMC无显著变化，这些都说明外膜成分特别是成纤维细胞在血管重塑中起重要作用，进而提示在临床上可从抑制成纤维细胞活化着手防治再狭窄。

4．血管外膜在血管重塑中作用　血管外膜在血管重塑形成机制中的作用越来越受到人们的重视。在猪冠状动脉过度扩张模型中观察到术后2～3d血管壁增殖的细胞主要集中在外膜，1周后在新生内膜中才观察到大量的增殖细胞，通过免疫组织化学染色证实了外膜增殖的细胞也参与了新生内膜的形成。在兔腹主动脉球囊损伤后也观察到损伤后血管外膜显著增厚，尤其在损伤后7d最为明显。血管外膜细胞密度在损伤后3d开始增加，7d显著增加。外膜细胞增殖指数在损伤后3d达到高峰，7d仍显著增高。在血管外膜主要是成纤维细胞，通常成纤维细胞不表达α肌动蛋白。在某些刺激因子作用下，成纤维细胞的表型可以转变为肌成纤维细胞，表达α肌动蛋白，并从外膜迁移至内膜。一些研究还表明，血管外膜受损、剥脱后，在血管内皮细胞正常的情况下血管内同样出现动脉粥样硬化病变；血管内皮细胞受损、剥脱后，血管壁外膜给药可明显抑制管腔面积的丢失，均提示血管壁外膜在管腔狭窄的形成和防止过程中可能起重要作用。以往多认为血管重塑中胶原的改变与血管中膜血管平滑肌细胞有关，目前认为外膜胶原成分也发生了变化。外膜成纤维细胞表型转变为肌成纤维细胞后表现出合成活性，而且成纤维细胞迁移形成新生内膜后继续表现出合成活性，且外膜胶原在合成的同时也被MMPs所降解。

（二）体内神经、内分泌激素在血管重塑中作用

1．激素体液因素

（1）肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）：经典认为肾素－血管紧张素系统（RAS）仅存在于循环之中。但近年来研究证实在心脏、血管壁、大脑等局部组织也拥有完整的RAS，在功能上与心血管局部合成的其他血管活性物质密切配合，共同完成对心血管功能的调整。许多实验表明局部高活性状态的RAS通过自分泌、旁分泌、内分泌作用，在高血压、动脉粥样硬化等心血管疾病的发生、发展中起重要作用。

RAS也是一个自动控制系统，其效应分子ATⅡ一方面作用于靶器官发挥其生物学功能，另一方面也对本系统当时所处的功能水平进行调整。内皮素（endothelin，ET）是体内目前已知的最强血管收缩剂，能刺激多种细胞的增生和增殖，ATⅡ促进ET的合成和分泌，ET也可促进ATⅡ形成的限速酶的合成和表达。血小板衍生生长因子（PDGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、胰岛素样生长因子（IGFs）、转化生长因子－β1、（TGF－β1）等不仅在功能上和ATⅡ密切配合，促进血管平滑肌细胞（VSMC）增生增殖，而且还受ATⅡ有力调节；生长因子对RAS的调控也产生影响。从血管紧张素原（AGN）基因结构组成可以推测，糖皮质激素、雌激素等对AGN可能存在调节作用，ATⅡ也是AGN表达的有效调节物。用ATⅡ刺激培养的心肌细胞和心肌成纤维细胞，引起c－fos、c－myc等早期基因表达，心肌细胞中心钠素（ANP）、TGF－β和AGN的表达也显著升高，上述作用为血管紧张素受体－1（AT1）所介导。高血压时血管局部生长因子（包括bFGF）都有较高表达，高bFGF可能是高血压时血管局部RAS高活性状态发生的重要原因之一。实验表明脂肪细胞分化是导致RAS高活性状态的又一重要诱因。许多血管活性物质参与血管紧张素转换酶（ACE）的表达调控。ATⅡ对ACE表达呈负调控；机械因素（如损伤、压力负荷等）和衰老也可触发ACE　mRNA表达，但机制不甚明了。应用放射配基自显影技术研究发现，SHR动物平滑肌细胞上AT1受体数目较正常对照WKY高近2倍，受体配基亲和力无区别。AT1mRNA在SHR的动物平滑肌细胞的表达显著高于WKY。由此可见，RAS功能状态不仅受自身反馈调节，而且在体内复杂内环境中，也受来自内分泌、自分泌、旁分泌的激素及血管活性物质的影响，在心血管细胞肥大相“重塑”机制中协同地介入。

ACEI抑制间质增生的作用可能与心肌RAS有关。SHR血浆的醛固酮水平显著高于正常大鼠，并与心肌胶原浓度间存在高度相关性，提示醛固酮（aldo　sterone）在SHR心肌间质增生中具有重要作用。Weber等的“aldo假设”目前已得到进一步证实：醛固酮可能直接作用于心脏成纤维细胞上的Ⅰ型类固醇受体，促进成纤维细胞增殖、前胶原mRNA的表达和胶原的合成。醛固酮的分泌主要由循环和肾上腺ATⅡ调节，并受其他多种肽类、皮质醇类激素和水盐平衡的影响。据报道SHR中ATⅡ对醛固酮的促分泌作用增强，ATⅡ低水平时即可出现醛固酮的升高等，处于醛固酮的较高的分泌和功能状态。接近生理状态的醛固酮即可使胶原合成增加。RAS可能通过促进醛固酮的分泌影响心肌间质增生。另据报道螺内酯（安体舒通）能与平滑肌质膜的慢通道优先结合，抑制Ca2＋内流及与钙拮抗剂的结合反应。成纤维细胞内Ca2＋具有抑制胶原酶活性和促进胶原合成的作用，螺内酯抑制心血管纤维化的作用可能与Ca2＋介导的胶原酶活性增高有关。经螺内酯长期治疗后，SHR的血压仅轻度降低，但左室重量及间质增生显著减轻。

近年来，分子生物学、生化及病理生理学等研究强烈提示心脏存在功能性RAS。已知ATⅡ是强冠状动脉收缩剂，能直接或间接刺激心肌细胞蛋白合成和细胞增殖，增强心肌收缩性，心脏RAS系调节心功能中的一种自体激素系统。通过心壁内受体对循环RAS的反射性控制（中心静脉压与血浆肾素活性循环反方向变化）在轻、中度的患者仍保留；但在已产生心脏结构改变时则明显障碍（可逆性）。在生理与病理生理状态，心脏释放ANP与RAS相拮抗，内源性ANP在正常时可抑制肾素释放；在心、肾功能衰竭和严重缺钠性低血压时，该功能减弱，其至消失。故心脏还可能是RAS的调节器官。ACEI使SHR心肌肥大组织毛细血管量／心肌量比值及小动脉管腔／中层厚比值增加，从而增加冠状血管储备；抑制心肌细胞肥大及有丝分裂，增加心排血量，但不潴留Na和增快心率，减少心肌梗死后再灌注时致死性心律失常的产生和持续时间，从而表明组织RAS具有广泛的病理生理作用，RAS轴抑制剂不但对治疗EH；且对预防心力衰竭、心肌梗死及其引起的心律失常、防治心血管结构与功能异常改变等方面，都具有重要临床应用价值。同时，开拓对上述疾病更具组织特异性的ACEI犹具吸引力。

血管RAS对维持血管张力和决定对升压刺激的升压反应有重要联系。血管壁存在对血管有相反作用的物质，例如RAS和前列环素（prostacyclin，PGI2）、内皮衍生缩血管的内皮素（ET）和扩血管的内皮衍生舒血管因子（EDRF）等，共同参与局部血流调节。在血管受损时ATⅡ来自：①从血液摄取；②从邻近非损伤血管壁、尤其从内皮来；③受损血管壁RAS成分表达增加，使ATⅡ生成增多。在新生内膜存在ACE和AT2受体；在受损主动脉新生内膜AGN　mRNA表达增强；在人内膜损伤部位的血管平滑肌及大动脉粥样斑块纤维增生病损中血管平滑肌及巨噬细胞内存在ACE。AT与动脉粥样硬化关系：①促血管平滑肌细胞增殖；②促血管平滑肌细胞肥大；③单核／巨噬细胞被激活；④对血小板的激活作用；⑤刺激组织胞浆素激活物的抑制剂Ⅰ（tissue　plasmin　activator inhibitor－Ⅰ，tPAI－Ⅰ）生成，抑制纤溶。

（2）儿茶酚胺（catecholamine，CA）：在心肌肥厚的发生和发展过程中，CA的长期慢性刺激起重要作用。无论在离体组织细胞培养，还是在活体实验都已得到充分肯定。去甲肾上腺素（NA）可诱导心肌蛋白质合成，被认为是心肌肥厚的特异性激素。多数作者认为这种作用是通过α1受体的介导而实现的。心脏各部心肌对NA刺激的敏感性各异，Roum等在动物实验中发现：室间隔对NA刺激的敏感性较右心室和左室后壁为高；国内蔡鑫报道血清NA浓度与EH患者室间隔厚度呈正相关。EH患者及其血压正常子女存在交感神经功能亢进：血NA水平较高及（或）其合成酶——β多巴胺羟化酶活性增强。NA作用于心血管细胞膜上α1受体，通过三磷酸肌醇（IP3）、Ca2＋和二酰甘油（甘油二酯，DAG）信使系统发挥作用；作用于β受体，通过第二信使cAMP系统发挥效应。同时，NA还可直接刺激心血管组织使增生和肥大，导致血管重塑。

（3）ET及ANP平衡障碍：据报道血浆ET和ANP含量在心功能不全的患者明显升高，功能受损愈重、升高愈多。且其含量与左室重量指数呈明显正相关，ET参与并加重了高血压心功能不全的发生和病理生理过程。ET能明显增加体循环阻力和肾血管阻力，减少肾血流量和肾小球滤过率，增加心脏前后负荷，使心排血量和心功能减低；强烈、持久收缩冠状动脉，使冠脉血流量锐减而致心肌缺血、缺氧；促心肌细胞增殖、肥大，引起左心室肥大（LVH）和心功能不全。ET与ANP间存在负反馈调节关系：ET可引起心肌细胞ANP剂量依赖性释放；而ANP则可抑制ET的合成和分泌，拮抗ET的多种对心血管有害的生物学效应，乃内源性ET拮抗剂。ET和ANP之间的相互作用、相互调节，可能在高血压状态下发挥重要的代偿调节作用，并且是影响高血压性心功能不全发生和发展的重要因子之一。ET－1参与EH的长期调控，主要途径可能是促VSMC增生、肥大，导致阻力血管重塑。与ATⅡ相似，高血压时循环水平多正常或低于正常，但血管组织内ET－1显著升高，而且高血压时血管对ET的反应性增高，ET促进VSMC中ETA型受体mRNA的表达可能是一个重要机制。其他如性激素、肾上腺皮质激素、甲状腺素、胰岛素抵抗和糖耐量异常等也系影响心血管结构与功能的非血流动力学因素。

2．生长因子　心肌细胞和血管平滑肌细胞生长发育失常是EH的病理基础。它们均由胚胎间质分化而来。其生长发育包括增殖（细胞数目增加）和增生（细胞体积增大）两个主要过程，在病理条件下还包括细胞内DNA含量的增加。高血压时血管病变主要影响小动脉及阻力血管（以增生为主）；引起中层增厚及纤维样坏死；高血压也加速大、中动脉结构改变，在较大动脉引起包括内膜及中层增厚及动脉扩张的变化（以细胞肥大为主）。这些形态学改变使大动脉弹性降低，从而严重影响心血管功能；促使和加重收缩压性高血压、左心室肥厚和早期动脉硬化的生成与发展。

高血压时血管平滑肌细胞（VSMC）增生、并向内膜下迁移是造成血管壁肥厚、管腔变窄，进而导致周围阻力增高的主要原因。血管局部产生的生物活性物质在高血压血管肥厚的发生、发展中起重要作用。血管内皮细胞（VEC）和VSMC结构与功能的异常则是这些生物活性物质促进VSMC增生的必要条件。正常VEC通过间隙连接（gap　junction）直接向VSMC传输抑制增殖的信号，并通过分泌生长因子（包括生长促进因子、生长抑制因子及血管活性物质）调控VSMC的正常生长和分化，使VSMC保持相对静止的非增殖状态。高血压时VEC结构和功能异常。正常成年人VSMC为收缩型（contractile　phenotype），主要功能是调节血管张力。当内膜受损或动脉粥样硬化时，VSMC可发生表型转变，从收缩型转变为合成型（synthetic　phenotype），在SHR主动脉表现为中间型（intermediate　phenotype）。这种异常表型的细胞有两个明显的特征，即提前进入S期（DNA合成期）和表现有异常的接触抑制，提示有异常的增殖能力。表型异常的VSMC对促生长因素反应性增高，同时对抑制生长因素反应性降低，并且不恰当地分泌一些生长因子，以自分泌、旁分泌、胞内分泌等方式调节自身生长。VEC对VSMC表型转化有重要调节作用，融合生长的VEC和VSMC协同培养，可以抑制VSMC的表型转变。血管局部生物活性物质的主要来源是：①黏附和聚集在受损VEC上的循环血细胞，如血小板和单核／巨噬细胞；②血管壁本身的细胞如VEC和VSMC及基质成分。

（1）生长促进因子：血小板生长因子（PDGF）：与动脉粥样硬化有关的4种主要细胞即血小板、单核巨噬细胞、VSMC和VEC，均有合成和（或）分泌PDGF或PDGF样物质的能力，且VSMC可能是血管组织内PDGF－A链的主要来源。PDFG的作用除与组织局部含量有关外，更重要的是可能与其受体表达有关。PDGF的重要作用：①促进VSMC向合成型转化。②活化原癌基因如c－myc和c－fos等一些所谓“早期”基因，进而促进增殖。③促进血管基质扩张。④强大的收缩血管作用，以物质的量浓度计算，其缩血管作用强于ATⅡ。⑤ATⅡ是促VSMC肥大或增生的主要途径之一，VSMC是PDGF作用的主要靶细胞。PDGF还具有血管活性作用。

成纤维细胞生长因子（FGF）：有酸性和碱性（aFGF和bFGF）两种，VEC和VSMC均能合成它，且主要位于细胞核内。已知bFGF在基质和细胞表面与硫酸肝素（heparin　sulfate）结合成复合物，后者是前者的一种低亲和力受体。和硫酸肝素结合的bFGF不再进入溶酶体，而是进入细胞核，从而定量调控细胞增殖。FGF和肝素等所形成的复合物是FGF的“储库”，由FGF和高亲和力受体及硫酸肝素形成的三元复合物是信息传送不可缺少的环节。bFGF有促进VSMC增殖、移行和细胞外基质扩张等作用。高血压时常有VEC损伤、血管结构重塑和动脉壁胆固醇沉积及泡沫细胞形成等，这些因素均可促进bFGF的合成和（或）释放。aFGG可能是体内一种重要的长期的抗高血压肽。除血小板外，VSMC、VEC和单核巨细胞均可生成bFGF。

胰岛素样生长因子（IGF－1）：VEC和VSMC均能分泌IGF－1，它是VSMC在PDGF刺激后完成其细胞周期所必需的辅助因子。在高血压早期即可有左室IGF－1 mRNA表达增高。血压升高及ATⅡ、胰岛素、ACTH等均可通过促进局部组织（包括血管）生成IGF－1，引起血管肥厚。IGF－l可能是许多因素促高血压血管肥厚发生机制中的最后共同通路。IGF－1在伴LVH的EH患者水平升高，且与左室重量呈高度正相关。经ACEI疗后IGF－1水平的降低与LVH被逆转相平行。SHR心肌中IGF－1明显较高；在血管平滑肌和主动脉成纤维细胞被bFGF、PDGF和EGF诱导DNA合成增强；动脉组织内神经生长因子的水平增高，可藉以解释SHR血管交感神经分布增多；主动脉平滑肌对血清生长因子的增殖敏感性增高等。

白细胞介素1（IL－1）：VEC和巨噬细胞可大量产生IL－1，以旁分泌方式作用于VSMC。IL－1对VSMC作用有双重性：一方面促进sis基因表达，从而使VSMC内PDGF－A合成增加；另一方面又可诱导VSMC释放生长抑制物质如前列腺素E1（PGE1）和PGE2及一氧化氮（NO）。高血压时IL－1表现以促VSMC增殖效应为主。

凝血酶（thrombin）：能有力促VSMC增殖，且该作用有赖于bFGF的存在。胆固醇有促进VSMC　bFGF　mRNA转录和释放的作用，这可能是LDL促VSMC增殖的重要机制。由于高血压时内皮对一些大分子（包括凝血酶和脂蛋白）的通透性增高，因此凝血酶和LDL等在高血压血管肥厚发生中的作用值得重视。

（2）生长抑制因子：转化生长因子－β1（TGF－β1）：VEC和VSMC均能合成TGF－β1。TGF－β1是一种多功能的蛋白质，它调节多种细胞的生长与分化。在VSMC，它既可诱导细胞肥大和多倍性，也可刺激或抑制增生（例如在低密度培养时，抑制血清刺激的WKY正常大鼠VSMC增殖，在高密度培养时则引起相反效应），可能与VSMC表面多种亚型受体结合后启动细胞内信号转导机制的差别有关。在SHR主动脉平滑肌细胞TGF－β1mRNA表达明显高于WKY大鼠，提示其高表达与血清刺激的细胞生长能力增高有关。此外，它的高表达还可能与VSMC表型异常的发生有关。Agrotis等的研究表明：①TGF－β1明显刺激SHR　VSMC的DNA合成，并提高细胞增殖速度和生长达静止时的密度，但在完全相同条件下，对WKY大鼠则且截然相反效应；②TGF－β1明显增强bFGF、EGF和PDGF的促SHR　VSMC增殖效应，相反却明显抑制这些生长因子的促WKY大鼠对VSMC的增殖效应；③TGF－β1对两种大鼠VSMC生长效应不同不是由于受体表达的差别造成的，而可能与存在不同的受体后细胞内信号传导机制有关。通常经TGF－β1刺激后许多细胞包括WKY大鼠的主动脉VSMC的反应是其表达增高，即TGF－β1有正向调节其自身的基因表达作用，但在SHR则缺乏此种作用。ATⅡ促进bFGF和TGF－β1两种基因表达的综合效应是对WKY大鼠主动脉VSMC无明显促增殖作用，而对SHR则有明显促增殖作用，这可能是ATⅡ促SHR　VSMC增殖的一个重要分子生物学机制。

硫酸肝素：内源性肝素可能是VSMC生长的一种关键性生理抑制剂，对保持VSMC非增殖状态起重要作用。SHR　VSMC对肝素的抗增殖作用的敏感性降低。

3．血管活性物质　VEC和VSMC，尤其VEC是能合成和分泌多种血管活性物质：缩血管物质如ET和ATⅡ，有促增殖作用；而舒血管物质如NO、PGI2和PGF2则有抗增殖作用。血管RAS的激活在EH发病中可能起重要作用（循环RAS处于正常或低水平状态）。VSMC培养研究表明：ATⅡ对阻力血管表现为促VSMC增生；对主动脉则为促肥大，分别引起外周阻力升高和血管顺应性、扩张性降低。

高血压时的心肌压力负荷促使心肌组织内的心肌细胞、心肌成纤维细胞、冠脉血管内皮细胞和血管中层平滑肌细胞合成和分泌促心肌肥厚的生长因子；而且，心肌组织本身也可以分泌多种生长因子。IGF－1能减低NOS的活性，抑制NO的合成，进而促进血小板的聚集和释放PDGF，促进心肌肥大。PDGF和IGF－l协同作用，前者首先通过诱导c－myc基因表达，其蛋白产物特异地结合到IGF－1受体基因启动子处，开放IGF－1受体基因，实现信息传递而导致细胞分裂。心肌中的FGF能明显缩短细胞周期，促进成纤维细胞分裂，致心肌组织的细胞外间质中胶原沉积而使心肌纤维化。总之，细胞因子、生长因子、血管活性物质、癌基因协同作用，调控心血管结构与功能。

（三）原癌基因（oncogene）在血管重塑中作用

癌基因在正常组织细胞内也存在，在正常细胞的增殖、分化过程中起调控作用。主要表达以下4类蛋白：①生长因子；②生长因子受体及蛋白激酶（尤其是酪氨酸蛋白激酶蛋白）；③G蛋白；④体内蛋白质（一般是DNA结合蛋白）。许多学者认为心肌肥厚的发生与某些癌基因（尤其是编码核内DNA结合蛋白的癌基因）过度表达有关。压力负荷、NA和ATⅡ都可使c－fos和c－myc的表达增强。这些癌基因的表达产物与生长因子或其受体具有高度的氨基酸同源性，可刺激细胞增殖。如c－fos与IGF－1受体所编码的蛋白质具行高度同源性，同样具有酪氨酸蛋白激酶活性，因此，IGF－1也可通过激活c－fos、c－myc和c－jun癌基因使表达增强，而使心血管细胞增殖。

许多癌基因被激活后，其表达产物为生长因子受体的类似物，为生长因子发挥其生物学功能提供了物质基础，如mass基因表达产物具有AT受体的功能；erb－A癌基因表达产物是甲状腺素的受体；sis癌基因也可以表达出血小板生长因子；PDGF受体又是erb－A或kit癌基因的表达产物。由此可见，生长因子和癌基因在促进细胞增殖方面关系密切，前者可以刺激与心肌肥大有关的癌基因的表达；而有些癌基因的表达产物则与生长因子或其受体具有高度的同源性，促使发挥生长因子或其受体的生物学功能，从而导致心血管细胞肥大、血管重塑。