抑制新生血管形成的作用机制

目前，PEDF抑制血管新生的作用机制尚不清楚，可能是通过抑制血管内皮细胞的移行和增殖、促进血管内皮细胞凋亡和抑制VEGF的表达等途径来起作用。

1．抑制血管内皮细胞移行和增殖 PEDF可以抑制多种血管生成诱生剂，包括PDGF、VEGF、IL－8、aFGF以及溶血磷脂酸所引起的内皮细胞的移行。研究显示PEDF对培养的内皮细胞如牛肾上腺微血管内皮细胞、人真皮微血管内皮细胞和脐静脉血管内皮细胞等有特异性的抑制作用，但不能抑制人的表皮细胞或肺成纤维细胞、大动脉平滑肌细胞、口腔角化细胞的移行。PEDF对内皮细胞的抑制作用呈剂量依赖性，其半数有效剂量（median effective dose，ED50）为0．4nmol／L，是目前用抑制内皮细胞移行方法测得的活性最高的抑制因子，超过血管他丁（ED50为0．8 nmol／L）、血小板反应素－1（ED50为0．5nmol／L）和内皮他丁（ED50为3nmol／L）。在超过1．0nmol／L剂量时，PEDF可以抑制bFGF诱导的毛细血管内皮细胞增殖，抑制率可达40%。

2．促进血管内皮细胞凋亡 PEDF还可以引起活化的血管内皮细胞发生凋亡，从而抑制新生血管的形成。Stellmach等给缺血性视网膜新生血管模型小鼠腹腔注射重组PEDF蛋白2．2mg／ kg，与赋形剂对照组相比，PEDF治疗组的视网膜新生血管内皮细胞凋亡数量增高8倍，而对体外培养的人内皮细胞，随着PEDF剂量的增高，细胞凋亡数目也随之增加。此外，PEDF在抑制新生血管形成的同时，对正常的视网膜血管未产生明显影响。

3．抑制VEGF的表达 瘦素（leptin）是一种主要由脂肪组织分泌的循环激素，参与体重的调控。最近研究发现它是一种促血管生成因子，可以通过提高微血管内皮细胞内活性氧基因（reactive oxygen species，ROS）的生成来促进VEGF表达而引起新生血管形成。而PEDF具有抗氧化作用，可以抑制瘦素引起的ROS生成，并抑制内皮细胞VEGF mRNA的表达水平，最终抑制新生血管的形成。