糖原贮积症大概需要多少钱

糖原贮积症（glycogen　storage　disease，GSD）是由于糖原合成和分解所需的酶有遗传性缺陷引起的一种临床上比较少见的遗传性疾病，其遗传方式大多数为常染色体隐性遗传，个别的类型为X－伴性遗传。因为糖原合成和分解牵涉到许多酶，不同酶的缺陷引起不同类型的病。不同的糖原贮积症的类型虽各有其临床特征，但低血糖症和（或）肌无力是所有类型的糖原贮积症所共有的临床表现。本病多发生于婴儿、幼儿和青少年儿童，但也有到老年才发病者。本病可根据酶缺陷而分为许多类型，其中糖原贮积症以Ⅰ型最常见，Ⅺ型病例最少。

【病因与发病机制】糖原贮积症为遗传性疾病，其遗传方式除肝磷酸化酶激酶α亚基异构酶为伴性遗传外，其余类型糖原贮积症均为常染色体隐性遗传。糖原贮积症的病因为糖原合成和分解过程中所需的酶基因发生突变，其表达的相应酶活性完全丧失或大大降低，因此引起糖原贮备减少或糖原在细胞中堆积而致病。各种酶基因和酶突变包括点突变、缺失、插入和剪接突变，其中以点突变最为常见。关于基因型与表型之间相互关系，大多数研究者认为两者无相关，即使基因型相同的患者其表型也可不同。

本病的病理生理改变：肝中糖原不能合成或不能分解→空腹、夜间和白天延迟进食时发生低血糖→低血糖症状。如果在肝中长期大量糖原贮积，则会使肝细胞功能发生障碍，肝纤维化，最后发生肝硬化；如果肾细胞中有大量糖原贮积，也将影响肾功能；肌肉中糖原贮积，一方面在肌肉活动中，因肌糖原分解障碍而不能供给肌肉活动时所需能量，故有肌肉软弱无力；心脏中糖原贮积易发生心功能不全。反复发作低血糖，可导致神经系统的损害。

【临床表现】本病临床表现因发病年龄、类型和受累器官不同而极不均一。本病为遗传性疾病，故发病时间多在新生儿和婴幼儿，少数患者到成年早期才发病。下面是各种类型的临床表现。

1．糖原贮积症0型　此型是由于缺乏糖原合成酶，故肝细胞中贮备肝糖原不足，餐后4～6h肝糖原含量只有正常人的0．5%。多在出生后几小时即发病，如果未及时发现，则婴儿可死于低血糖和酮中毒。在进食后，低血糖和酮中毒迅速被纠正，但由于葡萄糖不能迅速被肝细胞利用以合成糖原，葡萄糖在血中堆积而引起高血糖。故本病患儿的临床特点之一为低血糖－高血糖交替出现，即白天高血糖，夜间低血糖。由于肝释放葡萄糖量大大减少，因此糖异生作用通路代偿性加强，故有高乳酸血症和酮血症，表现为代谢性酸中毒（乳酸酸中毒），这也是引起患儿死亡原因之一。此外，血中丙氨酸也增高（作为糖异生作用的基质）。早期无肝增大。对出生后几小时的婴儿如果出现低血糖，同时又有酮血症即可做出本病的临床诊断。确诊可做肝活检和病理切片检查，本型患者肝病理检查的特点是肝细胞胞质中糖原颗粒稀少，中度脂肪增多，偶可见糖原体排列，说明肝糖原不是完全没有。本病罕见，临床表现各患者间疾病的严重程度因残余糖原合成酶活性程度不同而不尽相同，少数患者症状很少或无症状，出生几年之后才确诊。

2．糖原贮积症Ⅰ型　此型患者有ⅠA、ⅠB、ⅠC和ⅠD　4个亚型，但临床上最常见者为ⅠA和ⅠB。此型患者由于6－磷酸葡萄糖酶有缺陷，使葡萄糖不能进行磷酸化，既不能合成肝糖原和肌糖原，糖异生通路也被阻断，故此型患者在糖原贮积症中是最严重的一型。估计发病率为1／200　000。各亚型的临床表现分述如下。

（1）ⅠA型临床表现：此型病儿在出生后即出现低血糖，严重者有抽搐、昏迷，如不喂食，即可死于低血糖。在出现低血糖的同时，如果在进食后3～4h未给喂食，则出现高乳酸血症、酮中毒和代谢性酸中毒，表现为呼吸深快。低热也常见，但不一定是感染所致。频繁发作的低血糖和长期的大量糖原贮积可导致神经系统损害，如运动、识别能力发育延迟。肾小球和肾小管细胞能量缺乏，肾血流量增加和肾小球滤过率增加以代偿能量供给不足，长期则引起肾功能不全，加上肾中有大量糖原堆积，最终导致肾小球萎缩，肾小管扩张、间质纤维化。近端肾小管损伤表现有糖尿、低钾血症和普遍性氨基酸尿；远曲小管损伤则有高钙尿、尿不能酸化和低钾血症等。在幼少年患者，可出现蛋白尿。晚期患者可出现高血压，最后可发展为肾功能不全。患者有严重的高脂血症，血三酰甘油可高达26mmol／L（1　000mg／dl）以上。临床上在上肢伸侧和臀部可发生发疹性黄色瘤。高脂血症使血液黏滞度增高，故易患急性胰腺炎。尽管有明显的高脂血症，但患者发生动脉粥样硬化的危险性却不增加，可能与ApoE升高具有抗衡粥样硬化发生危险作用有关；加之ApoEⅢ和ApoEⅣ具有明显的多态性，结合三酰甘油容量大，可增加三酰甘油的清除。长期存活的患者（大多数在成年期20－30岁）可发生肝腺瘤（单个或多个），其中有些患者肝腺瘤可发生出血和癌变。骨质疏松可以发生在疾病较后期，其发病机制与甲状旁腺激素、降钙素和维生素D代谢无关。骨矿含量减少，可能与乳酸酸中毒、血皮质醇升高、对生长激素抵抗和青春期发育延迟有关。其他少见临床表现有肺动脉高压、多囊卵巢、进行性心力衰竭等。患儿身材比同龄小孩矮，如果能得到及时有效的治疗，智力可不受影响，少数患者除肝大外无其他症状。

（2）ⅠB型的临床表现：患者临床表现与ⅠA型相同，不同的一点是此型（ⅠB）患者有中性白细胞减少和功能不全，故易反复发生感染，如炎症性肠病。临床表现与Crohn病相似。

（3）ⅠC型和ⅠD型：病例报道极少，对它们的临床表现还没有全面的描述。

3．糖原贮积症Ⅱ型　糖原贮积症Ⅱ型是由于溶酶体中酸性α－糖苷酶（又称酸性麦芽糖酶）缺乏，编码这种酶的基因为GAA，这种酶使溶酶体中糖原降解，缺乏这种酶则导致溶酶体中糖原堆积。我国台湾省Ⅱ型糖原贮积症的婴儿型最为常见，此外还有少儿型和成人型。从基因敲除的小鼠模型，除骨骼肌、心脏、呼吸道和血管平滑肌外，肝、肾、脾、涎腺、周围神经的Schwann细胞和中枢神经系统的神经元的溶酶体中均有糖原堆积，此种病理改变与本型的婴儿型相似。本型患者病变范围广泛，除骨骼肌受累外，呼吸道、消化道、泌尿生殖道和血管平滑肌均可受累。严重型的幼儿有骨骼肌运动发育延迟，四肢、肩胛带和骨盆带肌张力减退，小腿尤为突出。随着年龄的增长，肌张力进行性减退，可出现呼吸衰竭。血清肌酸磷酸激酶升高，肌肉中酸性1，4－α糖苷酶活性严重缺乏，＜0．03mU／mg蛋白。肌电图显示为混合性肌张力性或肌瘤性图像，个别患儿颅脑影像（CT或MRI）有脑积水，但无脑室系统梗阻，其发病机制尚未肯定。

4．糖原贮积症Ⅲ型　从糖原贮存中把葡萄糖释放出来需要两种酶的作用，即糖原磷酸化酶和糖原脱支酶（GDE）。后者在一个单一的肽链上有两种互不依赖的催化活性：即寡1，4葡聚糖（glucan）转移酶和淀粉－1，6－糖苷酶。GDE要有完全的活性需要这两种酶具有正常的活性，当GDE活性缺乏时，糖原颗粒最外层的分支点被分解后，糖原则不再分解，由此导致磷酸化酶限制性糊精的堆积（异常型糖原）。本型临床表现与Ⅰ型糖原贮积症大致相同，在婴儿和儿童期两者很难鉴别。本型临床表现包括禁食时发生伴有酮中毒的低血糖、肝大、生长迟缓和高脂血症。与糖原贮积症Ⅰ型不同的临床特点有：①因为葡萄糖可从最外层分支点的1，4节段和糖异生作用产生，故能耐受较长时间的禁食，低血糖较轻，只有在感染或其他应激和禁食时间较长时才引发低血糖。②只有在饥饿状态才发生酮中毒。③因为糖异生作用通路是畅通的，故无血乳酸和尿酸升高，肝糖原溶解不增加。④高脂血症较轻。⑤肾不增大，也不发生肾功能不全。⑥肌肉乏力在儿童期不突出，但到30－40岁时则变得明显，主要表现为肩胛带和骨盆带近端肌肉无力。⑦可在青春期发生肥厚性心肌病，少数病例可因心功能不全而死亡。用超声检查有心室肌肥厚是常见的。⑧25%的患者可发生肝腺瘤，但不发生癌变。⑨肝大可逐渐缩小，到成年期可缩小到正常，但也有少数患者发生肝硬化、脾大，并发食管胃底静脉曲张破裂出血。

5．糖原贮积症Ⅳ型　本型是由于糖原分支酶（GBE）活性缺乏而引起糖原在肝、心脏和其他器官堆积，使受累器官发生病变和功能障碍。本型多发生于婴儿及儿童，少数在青少年期发病，临床表现不均一，从新生儿表现为致命的神经肌肉疾病，进展性肝硬化到轻度非进展性肝病。肝受累者有腹胀、婴儿不能茁壮成长、肝大和肝硬化腹水；有肌肉受累者则有肌张力降低；心脏受累者可发生心肌病，反复发生心力衰竭，有的患者也可发生肝细胞癌。

6．糖原贮积症Ⅴ型　本型患者于1951年由McArdle首先报道，故又称McArdle病，其病因是由于肌肉糖原磷酸化酶（M－Gp，myophosphorylase）缺乏所引起肌肉中糖原堆积。M－Gp缺乏则是由于酶基因（有20个外显子）发生突变。大多数突变均使MGp被截短，但也有其他突变。在美国、英国、日本、意大利和西班牙的患者中最常见的突变为Arg　49终止编码。在M－Gp两个等位基因中只要一个有突变即可有临床表现。有些患者未检出有糖原磷酸化酶突变，目前尚无满意解释。除肌肉中有M－Gp缺乏外，肝和脑中也缺乏，但3种器官中的M－Gp由不同的基因编码，故在肌肉、肝和脑中有3种Gp同工酶在病理上骨骼肌纤维有退行性变，1／2的患者有广泛性骨骼肌坏死，也可有空泡性肌病的病理表现。根据临床表现，本病患者可分为3型：迅速致命的新生儿型、先天性肌病症状的较轻型和具有肌痛、易疲劳、痉挛和肌球蛋白尿的经典型。这些类型的存在，使本型患者临床表现不均一。基因型与表型之间无相关。约50%的患者有家族史。临床表现从可无任何症状到具有典型的运动不耐受、肌痛、肌痉挛和运动后肌球蛋白尿。

7．糖原贮积症Ⅵ型　本型糖原贮积症又称Hers病，是由于肝糖原磷酸化酶活性降低，使肝糖原分解受阻而引起肝中糖原堆积，此型患者在临床上极为少见。编码肝中糖原磷酸化酶的基因为PYGL，定位在14q21－22，基因结构尚未完全弄清。与M－Gp为同工酶，除5′非翻译区序列不同外，其余部分相同。肝糖原分解需要肝糖原磷酸化酶（H－Gp）参与，H－Gp缺乏，同样引起肝中糖原堆积。对Mennonite家系用PYGl基因侧面遗传标志进行连锁分析证实此家系糖原贮积症Ⅵ型与PYGL基因连锁，多点优势积分（LOD　score）为4．7。对反转录聚合酶链反应（RT－PCR）产物进行测序以检查基因组突变，表明患者PYGL　mRNA的外显子13全部或部分缺失。这一突变估计在Mennouite家系的染色体中有3%，约有0．1%的人群患病。本型患者临床表现虽然也引起肝大和低血糖，但症状较轻，因为患者M－Gp活性正常，故活动时不引起低血糖。

8．糖原贮积症Ⅸ型　糖原贮积症Ⅸ型就是由于磷酸化酶激酶（phosphorylase　kinase，PHK）缺乏而引起糖原堆积，本型为最常见的一种肌肉受累的糖原贮积症的类型，在出生婴儿中的发病率约为1／100　000。在所有糖原贮积症中，本型约占1／4。PHK是一种复杂酶，由α、β、γ和δ4个亚基组成（前面已提及），这些酶的亚基如果发生突变，则可引起肝或肌肉中磷酸化酶激酶活性缺乏，从而使肝、肌肉或周围血细胞中糖原磷酸化酶活性降低。PHKA2基因突变使肝中的PHKα亚基也发生突变，从而引起伴性糖原贮积症，是本型中最常见的类型，其肝中PHK缺如，而在肌肉中活性正常。此型中还有一种亚型，即伴性糖原贮积症Ⅱ型，此亚型中肝中PHK活性低，而在红细胞和白细胞中则正常甚至增高。该亚型是由相同基因缺陷引起，与典型的伴性糖原贮积症不同的是体外实验伴性糖原贮积症亚型没有PHKA2缺陷，其发病是因为此种亚型是由PHKA2中公认的调节区突变所引起。因此，肝中糖原磷酸化酶功能降低可由PYGL、PHKA2、PHKB和PHKG2　4种基因突变引起。PHKA2、PHKB和PHKG2突变引起相同的类型，其临床表现与PYGL突变引起者相同，在临床上由PYGL基因突变引起的Ⅵ型糖原贮积症不能与由PHK缺乏引起者相鉴别，除非做基因突变鉴定。1999年还报道由于心脏中PHK单独缺乏而引起婴儿发生肥厚性心肌病（非阻塞性），此婴儿在胎儿期即有心脏进行性增大，出生时做心电图检查有高的QRS波，P－R间期缩短，婴儿死于心力衰竭和（或）肺压缩，迄今只有5例报道。

9．糖原贮积症Ⅹ型　本型糖原贮积症是由于肌肉特异性磷酸甘油变位酶（muscle－specific　phosphoglycerate　mutase，PGAM－M）基因有突变引起。Hadjiyeorgion等报道1例日本病例在密码子209位有G→A突变，导致PGAM－M有甘氨酸被门冬氨酸取代。临床表现与McArdle病相似，有运动不耐受和肌肉痉挛。

10．糖原贮积症Ⅺ型　本型糖原贮积症又称Fanconi－Bickel综合征，是由于葡萄糖运载蛋白－2（GLUT－2）基因有突变引起，但有的病例未发现GLUT－2基因突变，因此对此综合征是否为单基因病仍有疑问。

11．糖原贮积症Ⅻ型　此型糖原贮积症是近年来提出来的，主要缺陷在醛酮酶（又名缩醛酶，aldolase）。目前对此型糖原贮积症的临床表现因报道的病例不多，但被列入糖原贮积症肌病中，故其临床表现与其他类型的糖原贮积症引起的肌病相似。

【辅助检查】由于糖原贮积症有诸多类型，每种类型中受累组织不同，因此实验室检查结果也不相同。有肝受累的类型者则有不同程度的禁食低血糖；只有骨骼肌或心肌受累者则无。实验室检查除血糖外，与糖原合成和降解有关的一些血液成分也随之发生变化。在有糖原合成和降解中有肝受累的类型，血中酮体和阴离子间隙升高，乳酸、尿酸和丙氨酸水平则降低；进食后，前述异常则完全纠正。有肌肉受累的类型则有磷酸肌酸激酶水平升高，严重者出现肌球蛋白尿（色素尿）。肝B超和CT可检出并发的肝细胞腺瘤。心脏受累者心电图上有心肌肥厚图像。肌肉受累者肌电图上肌张力性或肌痛性改变。

【诊断与鉴别诊断】糖原贮积症是遗传性疾病，且呈家族性发病。诊断包括临床诊断、分型诊断和病因诊断。

1．临床诊断　在新生儿和婴幼儿在延迟喂食的情况下频发低血糖抽搐和神志不清，喂食或注射葡萄糖后即可恢复；特别在出现低血糖的同时有呼吸深快的酸中毒症状，这是诊断糖原贮积症的重要临床线索。肝大使右上腹隆起是有肝受累的类型中常见的体征，有些类型肝大呈进行性（如I型）。实验室检查应包括血糖、血酮体、乳酸、血脂和尿酸（禁食和餐后）的动态变化或每小时抽血测上述指标1次，直至血糖降到2．2mmol／L（40mg／dl）时再做口服葡萄糖负荷试验，同样每小时取血测相同的指标（葡萄糖量按1．75g／kg计算）。胰高血糖素刺激试验对糖原贮积症的临床诊断有帮助，特别是肝型糖原贮积症。试验方法是静脉推注（或肌内注射）高血糖素，剂量为30μg／kg，最大剂量≤1mg，取注射前和注射后30min，60min，90min和120min血测定血糖和乳酸。0型患者在进食2h后有血糖升高，血乳酸下降；但进食8h做此试验，则血糖和血乳酸均无升高反应。Ⅰ型患者无血糖升高，只有血乳酸升高，Ⅲ、Ⅵ和Ⅸ型患者血糖稍升高或不升高，血乳酸也不升高。

2．分型诊断　根据临床表现可以对某些类型糖原贮积症做出分型诊断，如Ⅺ型糖原贮积症，临床上除肝大外，还伴特征性Fanconi肾病，其他类型的糖原贮积症则均无此种临床表现，但其他类型糖原贮积症，只根据临床表现则不能做出肯定的分型，如Ⅵ型和Ⅸ型在临床上不可能进行鉴别。对糖原贮积症做出分型诊断必须依赖于受累组织细胞中的酶活性测定，但是糖原贮积症有12型之多，有的类型其缺陷酶由两种或两种以上的亚基组成，或者是由几种作用互不依赖的酶组成的复杂酶系，因此在做酶活检测定前应该有个假定的、有缺陷的酶检测的方向。Dunger等提出的对糖原贮积症分型的筛选的方案是有用的，其方案图见9－1。

根据上述筛选方案选择酶活性测定可缩小酶活性测定的范围，但酶活性测定步骤复杂，难以广泛应用于临床分型。

3．病因诊断（基因诊断）　各种类型的糖原贮积症都是由糖原合成或糖原分解过程中某种酶缺如或活性降低，这些酶缺陷与酶的相关基因发生突变有关，只有极少数某种类型的糖原贮积症患者未检出有相关基因突变。检查基因突变都是采用分子生物学方法，常用方法为以多聚酶链式反应（PCR）为基础，即在提取酶基因DNA，对酶的所有外显子或个别外显子、或所有外显子和内含子进行PCR扩增，然后对扩增后的产物进行DNA测序或做单链构象多态性（SSCP），或做限切酶长度多态性（RELP）分析以检出突变。最近报道用TaqMan－等位基位－特异性扩增方法（TaqMan－ ASA）应用于糖原贮积症IA型中的点突变的检查，此方法是用两套等位基因特异性引物，在有TaqMan探针存在情况下，用荧光检测器对配对的PCR扩增进行实时监测。此方法是测定扩增的效率（efficiency），而不是测定终点PCR产物的存在或不存在。根据“阈值”循环确定的两种PCR扩增效率的差异来鉴别突变的和正常的等位基因，因此，使设计等位基因－特异性引物有较大的灵活性和对等位基因判断有较宽松的技术界限，此方法还可用来筛选新生儿其他遗传性代谢性疾病中的点突变。检查基因突变的标本可用活检所得的肝或骨骼肌的新鲜标本，也可用周围血白细胞或培养的皮肤成纤维细胞。肝型糖原贮积症有低血糖者应与其他原因引起低血糖的疾病鉴别，可根据有无酮中毒和血乳酸水平来鉴别。肌肉单独受累的糖原贮积症（如V型）则应与其他代谢性肌病鉴别，如线粒体肌病、进行性肌营养不良、近端肌紧张性肌病等。肌肉活检有助于做出鉴别诊断，由糖原贮积症引起者肌细胞中有糖原堆积。

图9－1　糖原贮积症分型筛选

【治疗】不同类型的糖原贮积症治疗的方法有所不同，一般来说，新生儿和婴儿患者疾病较严重，治疗也较困难；年龄较大的儿童，由于依从性较好，治疗也较容易。本病为遗传性疾病，故难以根治，但近些年发展起来的基因治疗，有可能使糖原贮积症得到根治。治疗方法如下。

1．饮食治疗　饮食治疗是一种对症治疗，即防止可导致威胁患者生命的低血糖症发生。饮食治疗主要用于有肝受累、易发生低血糖、酮中毒和乳酸中毒的新生儿和儿童患者。饮食治疗的原则根据糖原贮积症类型和患者情况，按时给患儿补充葡萄糖，以满足餐后状态所需葡萄糖。0型、Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅵ型、Ⅸ型、Ⅺ型都需要饮食治疗，但提供葡萄糖来源的间隔时间有所不同。0型和I型白天需每隔2～4h补充1次，夜间每3～4小时1次；Ⅲ型可隔4～6h补充1次，而Ⅵ和Ⅸ则只需在睡前加餐1次即可，但必须根据所监测的血糖和乳酸水平的变化来调整间隔时间。提供葡萄糖的食品不宜直接用葡萄糖，因为葡萄糖吸收快，维持时间短，且对某些类型患者带来不利影响。如0型糖原贮积症可引起高血糖和高乳酸血症，因为维持时间短，给予葡萄糖的间隔时间更短而使患者得不到休息。公认的能提供葡萄糖来源的食品为未煮过的大米淀粉（cornstarch），其优点为在肠道消化吸收较慢，可使喂食间隔时间延长到4h，且不会出现高血糖，单次剂量为2g／kg，也可用乳类食品，其中含有等于白天所计算出来的葡萄糖产生速率的葡萄糖量。关于饮食给予途径以经口或经胃喂食为首选，经口喂食可用于年龄较大的婴儿；经胃喂食则用于新生儿或年龄小的婴儿。可用鼻胃管和胃切开插管，在不能经口或经胃喂食时可用全胃肠外营养支持治疗。特别应当注意的是，除提供葡萄糖来源的食品外，应注意营养平衡，包括蛋白质、脂肪、维生素、矿物质等，以保证营养平衡，促进婴儿正常的生长发育。最好由专业的营养师调配患儿饮食，否则可引起维生素缺乏、贫血等，但服支链氨基酸不能使Ⅴ型糖原贮积症患者运动能力改善。

2．基因治疗　由于基因工程研究的进展，一些糖原贮积症所缺乏的酶可用基因工程合成，选用适当的载体转输给有这种酶缺乏的动物模型，可使酶活性恢复到正常，从而使临床表现和生化异常得到恢复。如将含有鼠6－磷酸葡萄糖基因的腺瘤病毒载体静脉滴注给有6－磷酸葡萄糖酶缺乏的小鼠可得到100%的存活，其中90%存活了3个月，生长得到明显的进步，血糖、胆固醇、三酰甘油和尿酸也都恢复到正常水平，器官中贮积的糖原也被降解到接近于正常水平，临床上肝缩小，静脉滴注1次，酶活性可保持70d。

3．器官移植　器官移植包括肝移植和心脏移植，文献中报道的病例不多。肝移植指征：①多发性肝腺瘤；②肝腺瘤疑有癌变者；③严重的肝、肾功能不全。心脏移植的指征为顽固性心力衰竭，用常规抗心力衰竭治疗仍不能控制者。不论何种器官移植，并发症均多，死亡率也高，但有获得成功者。糖原贮积症Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型病情严重者均可考虑做肝移植手术。

4．对症治疗　对有心力衰竭、肾功能损害、营养缺乏和中性粒细胞减少而反复发生感染者均应采取相应的对症治疗。

（王忠超王海燕）