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整合蛋白参与细胞增殖的信号转导途径

时间:2022-10-19 百科知识 版权反馈
【摘要】:长期以来,对整合蛋白通过何种途径促进细胞增殖或抑制细胞凋亡进行了大量且深入的研究,发现是由多种信号转导途径参与的复杂的网络调控机制,主要与整合蛋白和细胞外基质相互作用过程中形成的黏着斑及其作用分子有关,现分述如下。FAC是细胞基质黏附时形成的一种组织结构,这种细胞基质黏附结构是整合蛋白簇集及其参与信号转导的特定位点。随后,活化的PKB蛋白通过对一系列底物分子的磷酸化作用,促进细胞增殖或抑制细胞凋亡。
整合蛋白参与细胞增殖的信号转导途径_分子医学导论

三、整合蛋白参与细胞增殖的信号转导途径

长期以来,对整合蛋白通过何种途径促进细胞增殖或抑制细胞凋亡进行了大量且深入的研究,发现是由多种信号转导途径参与的复杂的网络调控机制,主要与整合蛋白和细胞外基质相互作用过程中形成的黏着斑及其作用分子有关,现分述如下。

1.FAK/Src信号转导系统 一般而言,整合蛋白介导的信号转导起始于黏着斑复合体(fo-cal adhesion complex,FAC)。FAC是细胞基质黏附(matrix adhesion)时形成的一种组织结构,这种细胞基质黏附结构是整合蛋白簇集及其参与信号转导的特定位点。在相应配体(例如Fn、Ln)的结合下,多个整合蛋白分子聚集于局部位点,通过自身的β亚基胞内域变构,直接与质膜下细胞骨架中的一种结合蛋白——踝蛋白(talin)发生相互作用。踝蛋白则与vinculin和桩蛋白(paxillin)相互结合。然后,vinculin蛋白通过辅肌动蛋白(α-actinin)等微丝结合蛋白与肌动蛋白(actin)结合,参与细胞骨架的组装。同时,vinculin蛋白可以借助于桩蛋白分子,或黏着斑激酶(focal adhesion kinase,FAK)蛋白N端与整合蛋白β亚基相互作用,促使FAK激活并且磷酸化自身的Tyr397位点,从而募集具有SH2(Src homology2)模体的Src蛋白家族成员。这样,Src蛋白通过自身的SH3模体结合并磷酸化相应的底物蛋白,例如桩蛋白、张力蛋白(tensin)和p130CAS等。另外,p130CAS通过1种衔接蛋白(adapter proteins)Crk(主要含有SH2、SH3模体),并经由C3G(1种GEF蛋白,Crk的SH3模体可以结合C3G的脯氨酸富集区)激活R-Ras蛋白,介导JNK(c-Jun kinase)活化,从而激活转录因子c-Jun和AP-1等,见图3-2(A)。

图3-2 FAK(A)和Fyn蛋白激酶(B)介导的整合蛋白信号转导

就FAK激酶来说,这种蛋白可以直接或间接(也即通过Src蛋白)与PI3K(phosphatidyli-nositide3-kinase)的p85亚基脯氨酸富集区结合并磷酸化之,从而激活PI3K/PKB信号通路。随后,活化的PKB蛋白通过对一系列底物分子的磷酸化作用,促进细胞增殖或抑制细胞凋亡。这些底物主要包括GSK3β、caspase-9、BAD、CREB、FKHR/AFX、mTOR/FRAP、p21CIP1和p27KIP1等,均与细胞周期和细胞凋亡的调控密切相关。

另外,FAK蛋白对Src激活以后,Src蛋白反过来可以磷酸化FAK的Tyr925位点。此一位点的磷酸化可以介导FAK蛋白与1种SH2模体分子Shc结合,然后通过Grb2/mSos复合物活化Ras-MAPK信号通路,从而促使细胞增殖(图3-2A)。

2.Fyn/Shc信号转导系统 除了激活FAK以外,部分整合蛋白β1或α亚基可以通过一种寡聚跨膜蛋白分子——小窝蛋白(caveolin-1)激活Fyn激酶,然后通过其SH3功能域与Shc结合并磷酸化之,从而使之与Grb2/mSos蛋白复合物相互作用,同样参与Ras-MAPK信号通路的活化(图3-2B)。

已有报道指出,如果Shc相联的整合蛋白与ECM结合,那么FAK和Shc可能共同促进Ras-MAPK活化。这里,Shc蛋白可能与ERK(extracellular signal-regulated kinase)的起始活化有关,然而FAK的活化较慢而持久,主要参与ERK的活性维持。但是,不能激活Shc的整合蛋白一般不能活化ERK或促进增殖。

3.ILK信号转导系统 ILK(integrin-linked kinase)是一种丝/苏氨酸蛋白激酶,主要与整合蛋白β1和β3亚基的胞内域相互作用。在分子结构中,主要含有4个锚蛋白样重复序列(ankyrin-like repeats)和一个公认的磷酸肌醇磷脂结合模体(phosphoinositide phospholipid-binding motif),也就是PH(pleckstrin homology)功能域。ILK蛋白通过C端部分与β1、β3亚基胞内域作用,N端中的锚蛋白样重复序列则与PINCH蛋白(只有LIM功能域)相互作用。另外,Nck-2蛋白(一种含SH2、SH3模体的衔接分子)可以结合PINCH,从而偶联ILK和生长因子受体介导的信号通路。ILK蛋白的活化依赖于PI3K的激酶作用;反之,ILK可以磷酸化PI3K下游靶分子PKB的Ser473位点(PKB的Thr308位点由PDK-1磷酸化)。

除了辅助激活PKB外,ILK可以抑制GSK3β(通过磷酸化作用),下调钙黏蛋白(E-cad-herin)表达,促进β连环蛋白(βcatenin)的转位和激活。ILK对这些信号分子的调控,有助于细胞生长和周期进展。近来发现,PTEN作为一种重要的肿瘤抑制因子,具有蛋白磷酸酶和脂质磷酸酶活性。此蛋白主要通过PI3K途径抑制PKB和ILK活化,这样,ILK也参与PTEN对细胞增殖的负性调控过程。

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