啮齿类的社会行为

即使在低等动物中也有社会行为的表现。C. Bargmann的研究显示，有两个线虫株，它们搜寻食物的方式不同。有一株是孤独者，它们单独外出，单独搜寻食品和细菌；另一株则集体行动。Bargmann追踪这种行为上的区别，发现这是线虫基因的差异所致。此基因编码一个特定神经肽，具体地说，差异就是神经肽里面一个氨基酸的区别。最后Bargmann和同事发现，摄食行为由一对神经元调控，它们通过不同的感觉神经元收集来自周围环境的信息。如果环境有助于它们收集食品，那么神经元就发出“让我们一起走”的信号，信号传到动物运动系统及肌肉，就发动集体性行动；但在另一种具有特定基因变异的线虫，环境输入的信息不能到达这种神经元，线虫也不晓得环境中有这个信息，所以动物是孤独的。这个实验观察给我们以某些启示，为怎么神经系统可以创造行为，而这是我们研究社会脑的目标［7］。

当T. R. Insel还在埃默里大学工作的时候，发现了啮齿类的田鼠两个动物种更具戏剧性的行为差别。大草原田鼠（prairie vole）是高度社会化的动物，它们可以形成稳定而持久的配偶关系；相反，另一种田鼠——山区田鼠（montane vole），它们是不社会化的，随便找配偶。这种行为上的差别是由于一个基因编码的差别，此基因编码两个特定的肽——催产素（OT）和加压素（VP）。Insel向非社会化田鼠插入一个OT基因，结果增加了它们的社会行为。这个肽在其他哺乳动物的行为中也起关键作用，包括人类。另外，瑞士的T. Baumgartner和同事发现，把OT喷到人鼻腔，可以增加人的社会信任感。肽之所以能产生作用，是由于它作用在杏仁核和中脑，这两个脑区都是参与恐惧行为的；还有背侧纹状体，此区是参与行为反馈的。对于那些处于“边缘人格障碍”（borderline personality disorder）的人，OT似乎可以产生不同的效应，它妨碍这种人的信任感及正性社会行为。科学家们争辩说，有这种病态的人，他的OT和5-羟色胺的关联可能不同。这些病人常有社会焦虑感，对于被排斥敏感，这是由于他们早期受到父母经验的影响，或是一种遗传易感性，或两者都有［7］。OT的作用问题，后面还要详细介绍。

扩展Insel的工作，Bargmann鉴定了一个令人吃惊的线虫信号转导系统，此系统包含肽，即线虫催产素（nematocin）。线虫催产素在生物化学上与OT、VP类似，它不仅扰乱线虫的生殖行为，也扰乱它的简单感觉和运动行为。根据对线虫行为的详细分析，Bargmann得出结论说，OT和VP增加线虫配偶行为的相关联性，使之能协调地执行。这些发现提示，用来促进正性社会行为的脑特异机制，早在百万年之前的动物中就已经出现。令人奇怪的是，它被很好地保留下来，一直保留到高等动物。此外，如果能操控这些机制，我们将来会有可能明显地影响社会行为，这是后话［7］。

斯坦福大学的R. Malenka和他的同事有一个对于正性群体行为的崭新看法。他们认为在一些动物里面，包括线虫、蜜蜂、人类，虽然社会行为促进了集体生存，但是为社会行为也要付出代价，即个人的努力和能量。社会行为一定会给个别机体提供报酬，如果不这样，它在进化中怎么能保留下来呢？他们在小鼠实验里面检验自己的观点。他们发现，OT调制5-羟色胺在脑内伏隔核（NAc）的释放。5-羟色胺能促进安宁内态感（feeling），这就是小鼠正性社会行为的报酬。由此看来，小鼠正性社会行为互动的强化，需要OT和5-羟色胺的联合行动［7］。

关于V1aR和OT受体在脑内分布的研究显示，在属于同种或很近种的不同个体之间，表达水平显示有趣的差别，而且与行为的显著区别有关。这方面最为大家所了解的是大草原田鼠。在这种动物里，雌性NAc表达较高水平的OT受体，而雄性的外侧隔核和腹侧苍白球表达较高水平的V1aR，而这种表达特征又与雌性、雄性动物交配后形成稳定结合的长期对偶结合行为相关，且具有因果关系。低水平的受体导致比较差的单一配偶行为。除外侧隔核外，非常令人惊奇的是，很少有电生理研究考察OT和AVP在这些脑区里面是否具有急性的神经调制效应。实现这种稳定配偶结合的准确机制是什么，仍然是一个有待研究的领域。有可能是这样，这种OT和VP信号传送的差别，形成了一个可能的环境，在此环境中可以进行学习，而并非受体的差别直接参与诱导配偶的结合［7］。

有些鼠系也展示OT受体和AVP受体表达水平与特定行为之间的相关，最著名的例子是有作者鉴定出一种差别，那就是母体大鼠的高舔、低舔和梳理毛发行为。这些鼠的行为特征是有较多的母性行为及较低的焦虑和恐惧水平。这些现象可能与一些脑区的OT水平较高有关，如内侧视前区、下丘脑室旁核（PVH）、外侧隔区、杏仁核、BST。后两个脑区是大家知道的，它们在焦虑和恐惧行为中起作用。在不同水平的喂乳和舔/理毛发的小鼠中也看到类似的现象，在其外侧隔核的OT受体及V1aR水平，分别相应地与喂乳和舔/理毛发的频率有关联。在LAB/HAB(3)小鼠和大鼠的AVP、OT信号转导中，显示了某些有趣的差别，而这种差别可能与许多不同程度的行为相关。这种动物模型可能有重要的意义，可以用来研究人类群体的同样变异［2］。

下面按照脑的某个系统和规定的社会行为，来分析OT和VP所起的作用。

1．嗅球

在嗅球水平，V1aR和V1bR及OT受体表达于主嗅球（main olfactory bulb，MOB）及副嗅球（accessory olfactory bulb，AOB）。虽然MOB和AOB接受不同的输入，分别来自嗅上皮和犁鼻器官，但它们的解剖学组构似乎很相类似。在这两个嗅球中都一样，僧帽细胞（mitral cell，MC）是主要的传递神经元。僧帽细胞的树突和局部颗粒细胞（granule cell，GC）的树突相互接触，而且转过来接受颗粒细胞树突的抑制性输入。这种交互网络被认为在嗅觉和外激素信号传导的细调中起一定作用。在僧帽细胞和颗粒细胞层，都发现有OT受体的mRNA和OT免疫反应纤维。OT和AVP通过V1aR的神经调制作用增加僧帽细胞的兴奋性。进一步，MOB局部存在着产生AVP的细胞，这种细胞可以内源性地触发AVP效应。特异的OT受体激活导致从GC神经元到MC神经元的抑制性输入降低，这通过突触前机制而得以实现。此效应似乎对于诱导母性行为是重要的。由此看来，AVP和OT可以在MOB和AOB中互相加强对方的作用，AVP是增加兴奋性，OT是减少抑制。有这样的建议，通过这种合拍的相互作用，当AVP和OT两者一起作用到嗅球时，可以增强雄鼠短时程社会行为嗅觉认知的保存时间。这方面有趣的是，OT可以降低存在于AOB僧帽细胞和颗粒细胞间兴奋性突触LTP诱导的阈值［2］。

2．内侧杏仁核与终纹床核

MOB发出投射到达前嗅核、犁状皮层、皮层杏仁核的某些亚核以及内侧杏仁核。多数投射到MeA，然而这是从AOB发出的。AOB也投射到皮层杏仁核后内侧亚区（posterior medial subdivision of the cortical amygdala，COApm），到终纹床核（BST），MeA与BST发生交互连接。这是一条加工外激素信号的主要通路，而且对于社会行为的互动很重要，因此MeA被称为“犁鼻器官杏仁核”。在雄性大鼠的MeA中，V1aR、V1bR、OT受体的mRNA均已被发现，OT受体的特异拮抗剂的结合也已经得到了演示。OT敲除的雄性小鼠缺少短时程的同种社会性认知，在动物第一次暴露前局部微注射OT到MeA后就可以挽救，而且可以被靶向OT受体的反义寡核苷酸所模仿。有趣的是，把OT拮抗剂注射入MeA，可以阻断对健康同种动物嗅味的接近行为，而V1a拮抗剂阻断对同种生病动物嗅味的躲避，提示了这些肽在此脑区互相不重叠但互相对比的作用。在MeA和BST中发现有局部产生AVP的神经元，而在MeA中有发源于PVH和视上核的OT能纤维［2］。

虽然这些发现都指向一点，就是MeA和BST中的AVP和OT具有社会行为上的重要功能，但仅有少量研究考察了这两个肽在这些脑区中的神经调制作用，也就是说，有关动物行为的研究已经做了，但有关肽的神经元调制作用的电生理或其他方法的研究还没有做。有作者报道，OT在MeA的后背部分（posterodorsal division of the MeA，MePD；图19-4C）有强的兴奋性效应，而此脑区有高密度的OT结合位点。这些反应比较大和持久，更加敏感，而且重复应用肽以后不容易脱敏，比之其他脑区（CeA）；也没有发现抑制性反应。另有研究在BST的内侧前部（BSTma，图19-4B）发现有同样OT敏感、不脱敏的效应。此脑区同源于MeA，而且有趣的是，它可以被雌二醇或孕酮所强化［2］。

图19-4　参与社会行为之信号传送的催产素和加压素的神经调制作用（彩图见图版此处）

脑内的OT受体（OTR）表达（红）区域和AVP受体（AVPR）表达（绿）区域，以及它们参与嗅觉刺激和外激素传送到脑区所走的路径，这些路径对于社会性相关行为的信息传送很重要。图内的阴影平面A、B、C、D表明下面小插图所取的脑切片平面。（A）嗅球，显示僧帽细胞的胞体受AVP刺激，以及刺激其他细胞的树突（箭头），也表示回过来被颗粒细胞的树突（方块）所抑制，而颗粒细胞本身受OT抑制。（B）表达OT受体的BSTma，表达在细胞体上，细胞体可被OT所刺激。（C）表达OT受体的内侧杏仁核后背侧部（MePD），表达在细胞体上面，细胞体接受OT的刺激。MePV为内侧杏仁核后腹侧部。（D）表达OT受体的VMH，表达在树突上，可被OT所兴奋。（图引自［2］）

3．下丘脑腹内侧核

OT敏感的BSTma和MePD典型地是被感觉刺激所激活，引起生殖行为。MePD可以投射到3个互相连接的下丘脑核，这些核参与生殖行为。它们是内侧视前核、腹侧乳头前核、下丘脑腹内侧核的腹外侧部（VMHvl）。在雌性动物中激活这些核可以快速地诱导拱背行为（lordosis）。在VMHvl发现有含OT的纤维以及OT受体，而给予OT可引起VMHvl神经元的兴奋。类似OT在BST的神经调制效应，这些效应可以被雌激素处理强化，但孕酮不能。这种实验结果与雌激素诱导VMHvl的OT受体增加相一致。孕酮不同，它似乎是引起VMHvl神经元的树突扩张，而且把OT受体移动到树突的更远侧位置。VMH上也发现有AVP能纤维，但还没有关于神经调制作用的报道［2］。

总起来看，在参与社会性嗅暗示加工的神经回路中，OT和AVP起重要的神经调制作用，它通过增加神经元的活性而影响生殖行为，包括社会性认知，诱导拱背以及母性行为。虽然作用是在传导通路的不同成分上，但这两者似乎互相补充以增强效应。这跟在其他系统中一系列明显对抗性的效应有所不同。由于其对雌激素和孕酮敏感，可能在不同性别的动物中会发生可观的辐散［2］。

在焦虑和恐惧行为方面，OT和AVP显示非常明显的颉颃作用。这方面的证据先是在大鼠中发现的。当给予OT的时候，发现有抗焦虑和抗应激效应；AVP却增加焦虑样行为及与恐惧相关联的内脏反应，包括心跳变慢和结肠运动增加［2］。

一个被考虑的重要脑区是杏仁中央核（CeA），据认为是它决定了为什么有这些相互对立的效应。为了对付潜在的、来自环境的危险刺激，CeA是脑内的一个核、一个激醒中枢，它的激活诱发典型的恐惧反应。CeA局部注射AVP可以增加典型的恐惧反应，体现在心律减慢和运动程度降低，而OT则增加心率及行为的运动度。CeA内侧部分（CeM）是CeA的主要输出端，输出到下丘脑和脑干，它的激活是表达恐惧反应的生理基础。CeA接受来自杏仁基底外侧核（BLA）的投射，那里的突触可塑性被显示是恐惧学习的基础。CeA与BST外侧部（BSTl）享有许多共同点，这两个结构都接受和发出一些介导恐惧相关行为脑区的投射。由于CeA和BSTl在神经连接方面有类似之处，因而导致了一种看法，认为CeA和BSTl是基底前脑连续体的一部分，也被称为“杏仁核连续部”。有建议认为，此结构里面的CeA对急性恐惧行为起重要作用，而BSTl在持续恐惧行为中起作用，例如焦虑［2］。

令人感兴趣的是，CeA和BSTl两者都显示清楚的互补性OT受体和V1aR的表达，V1aR高度表达在CeM，OT受体表达在邻近的CeL，这就是互补性表达。这种互补性在整个延伸的杏仁核都可以看到，延续下去一直到BSTl。把这些发现再加上自CeL直到CeM亚区的GABA能投射结合起来考虑，就提出了一种看法，认为这个神经回路可能是实现OT和AVP在CeA上颉颃效果的基础［2］。

第一批研究显示OT和AVP在细胞活动水平的神经调制效应，那是在CeA上做的。这些工作成为一系列后续研究的基础，工作涉及OT和AVP在CeA不同部分的准确作用。工作开始用的是细胞外单细胞记录，在这些实验中能够鉴定两大群神经元。一群神经元被AVP所兴奋，但被OT所抑制；另一群被OT所兴奋，但对AVP不反应。AVP的效应是通过V1aR介导的，而OT的效应可被传统的OT受体拮抗剂阻断，这一点它与MeA上的OT效果相反。如果阻断GABA能传递，OT的抑制性效应可以被减少。这提示，此效应可能是间接地由GABA释放增加介导的；另一方面，兴奋性效应不受GABA的影响，因而是直接介导的。此结果跟其他作者在CeA上的结果类似，即前面所讲的微电极研究。为了研究这些被兴奋神经元的形态学及投射，有人结合运用了两种方法。一种是尖锐电极记录的方法，同时细胞内标记个别神经元。实验发现，被OT兴奋的神经元定位在CeL，而被AVP兴奋的神经元定位在CeM。以后的进一步追踪研究显示，OT激动细胞的轴突侧枝远远地投射到CeM，而免疫组织化学染色显示它们是GABA能的。进一步做全细胞膜片钳实验真的发现，OT的抑制性效应与大量的抑制性GABA能电流是相关联的，这是由于激活了CeL的神经元引起的。上述一组实验结果让人们得以提出一个模型，在其中AVP和OT互相对立的行为效应是通过有选择性地激活两群不同的神经元而产生的：CeL的GABA能神经元被OT所激活，投射到CeM，在那里实现对神经元的抑制性效应，而那种神经元可以直接被AVP受体所激活（图19-5B）［2］。

图19-5　催产素和精氨酸加压素在警觉区和内稳态区的神经调制作用（彩图见图版此处）

图表示了含有OT受体（OTR）（红）和AVP受体（AVPR）（绿）的脑区，它们参与恐惧和焦虑的神经连接。主图中的四边形截面（A、B、C、D、E）表明下面插图的脑平面。（A）在细胞体上表达OT受体的BST和BSTld部分，它们接受OT刺激。另外有表达AVP受体的BSTlp。在这两个脑区之间的抑制性连接被认为类似于同源的CeA。（B）表达OT受体的CeA和它的外侧/包囊部直接受OT的刺激；表达AVP受体的内侧部分直接被AVP所刺激，而又间接地被来自CeL的、OT激动的抑制性投射所抑制。（C）表达AVP受体的外侧臂旁核背侧部（dorsal part of lateral parabrachial nucleus，LPBD），其神经元接受来自小脑上脚（superior cerebellar peduncle，SCP）外侧神经元的兴奋性投射，该神经元受AVP的突触前抑制。MPB即臂旁内侧核（medial parabrachial nucleus）。（D）迷走神经背核（DMN）神经元受OT的直接兴奋，间接受突触前抑制效应，此效应由于AVP作用于孤束核（NTS）突触所致。（E）RVLM神经元直接被AVP所兴奋；NAc神经元间接被抑制性神经元所抑制，此抑制性神经元又被AVP所兴奋。（图引自［2］）

因此，来自CeL而作用于CeM的抑制性投射的OT能调制，可以调控CeL的输出及以后CeM的输出。值得一提的是，有潜在兴趣的实验结果是，腹侧CA1及下脚两者都发出直接投射到CeA，特别是其包囊部分。此投射可能有潜在能力介导腹侧海马对恐惧学习的贡献［2］。

从前面讨论的CeA和BSTl之间的同源性，以及高水平的、邻近的互不重叠的OT受体和V1aR结合位点，似乎可以提出这样的问题：OT、AVP的颉颃效应是否也可能在BSTl出现？虽然还没有人报告V1aR激活的效应，但强的兴奋性OT效应已经有人报告。与CeA和MeA之间的脱敏差别相似，与BSTma中的相比，OT在BSTl中的效应显示了较快的脱敏。CeA和BSTl都与脑干中枢有交互连接，特别是迷走背核复合体及臂旁核（PBN），所以有可能，在这些核里面的OT作用是参与调制神经系统的自主性功能的［2］。

如果把上述元素放在一起来考虑警觉和内稳态的问题，似乎可以看出有趣的、合拍的OT和AVP的颉颃反应。AVP对外来刺激增加警觉，其相关途径是：通过激活CeM及RVLM增加交感神经输出，同时通过AVP抑制对迷走背核复合体（DVC）的输入和来自疑核（nucleus ambiguus，Amb）、臂旁核（parabrachial nucleus，PBN）的输出，减少副交感神经输出。相反，OT是减少警觉，其相关途径是：通过抑制来自CeM的输出，也通过兴奋DMN的输出，增加副交感的输出。总的说来，可能当动物遭遇外界挑战、处于警觉状态时，合拍的OT和AVP活动在调节内稳态方面起重要作用［2］。

在小鼠，伏隔核（NAc）的催产素（OT）是一个社会性强化信号，但OT必须得到来自中缝核5-羟色胺的协同［13］。应激反应可视作一种内稳态变动的反应，在单配大草原田鼠的应激反应中，OT、多巴胺以及配偶结合的形成与破裂、社会缓冲等，都可以起作用［14］。社会应激可通过糖皮质激素的作用而影响行为，主要作用于啮齿动物各个多巴胺控制的神经元通路［15］。

前面介绍了AVP和OT的几个神经调制效应以及不同神经核的效应，把它们放在不同行为系统公分母的位置上加以考虑［2］。

OT和AVP似乎在嗅系统的随后几站一起发挥作用，实现对社会性认知调节以及对配偶行为的重要功能。根据它们对雌激素和孕酮的敏感度，似乎重要的是根据性别和性周期把它们的效应分开来。CeA是一个提高警觉的关键性结构，也与交感神经和副交感神经系统有关，在这里，OT和AVP发挥非常令人瞩目的相互颉颃的效应。类似的颉颃效应似乎在学习记忆以及在脊髓和背根感觉输入和腹侧运动输出中也出现［2］。

当前仍不清楚的是，这些提供OT和AVP的内源性系统，是如何操作并协调这些调制作用的。一旦OT和VP的产生与释放机器已被激活之后，有没有比较大量、无区别的释放到达不同的靶？或者在细胞产生的水平，是否可能有一个更加精巧的激活方式？我们有没有可能在产生OT和AVP的神经元群体中，按照它们与之发生神经支配的行为系统的关系，区分不同的神经元群体？如果能够，那么产生OT和AVP的那些神经元群体是否能够根据它们所支配的脑区及系统来协调它们的活性或进行相反的调节？随着可以特异地调节蛋白质表达的准确启动子及增强组件的快速发现，已经有可能在这些（部分）细胞工厂里面，特异地靶向表达不同的蛋白质，来详细剖析这些可能非常特异的靶向调节通路。将来，这将使研究者有可能组合应用电-光刺激和药理学手段，更加准确地靶向内源性调节系统的一部分。进一步细致了解调节机制，将可能导致为研发药物而鉴定出新的靶点，用来对抗大量与焦虑、记忆形成、心跳和性行为相关的症状［2］。