血清乙型肝炎表面抗原测定

二、乙型病毒性肝炎

【概述】

乙型病毒性肝炎（简称乙肝）系由乙型肝炎病毒（HBV）引起，以乏力、消化道症状、尿黄、肝大及肝功能异常为主要临床表现。部分病例有发热和黄疸；少数病例病程迁延转为慢性，或发展为肝硬化、肝癌；重者病情进展迅猛可发展为肝功能衰竭；另一些感染者则成为无症状的病毒携带者。

1.病原　在HBV感染者的血清中存在3种不同形态的病毒颗粒：小球形颗粒（直径22nm）、管状颗粒（直径22nm，长度50～230nm）和Dane颗粒（直径42nm，完整的HBV颗粒），前二者由HBV的外膜蛋白构成，无传染性，Dane颗粒由外膜和核心两部分组成。

HBV颗粒的外膜蛋白为脂质双层结构，含蛋白质、糖类及脂质。由S基因编码而成。核心部分主要由核心蛋白组成，其中央为乙肝病毒核酸（HBV-DNA）及DNA聚合酶。HBV-DNA是一种部分双链环状DNA，其中长链（负链）长度固定，约由3 200个核苷酸组成。短链长短不一，为长链的50%～80%。HBV长链含有全部编码乙型肝炎病毒蛋白的基因密码，核苷酸序列至少有4个开放读码框（ORFs）：C、P和S基因分别编码核壳、P蛋白和外膜蛋白，另有X基因。

HBsAg有4个主要亚型：adw、adr、ayw和ayr。在我国长江以北以adr占优势，长江以南adr、adw混存，在新疆、西藏自治区本地民族中ayw占优势。不同亚型的临床意义尚不很清楚。根据HBV全基因序列差异≥8%或S区基因序列差异≥4%，目前HBV分为A～H 8个基因型。

HBV的抵抗力较强。煮沸10min、高压蒸汽消毒或65℃10h可以灭活；对0.5%过氧乙酸、苯扎溴铵（0.2%新洁尔灭）和3%漂白粉液（均30min）敏感。不能加热的物品可用次氯酸、戊二醛、甲醛等消毒。

2.发病机制　HBV侵入人体后，与肝细胞膜上的受体结合，脱去包膜，穿入肝细胞质内，然后脱去衣壳，成为松弛环状DNA（rcDNA）。部分双链环状HBVDNA进入肝细胞核内，在宿主酶的作用下，以长链DNA为模板延长正链，形成共价闭合环状DNA（cccDNA）。以cccDNA为模板，在宿主RNA聚合酶Ⅱ的作用下，转录形成2.1kb、3.5kb、2.4kb和0.8kb的mRNA。其中3.5kb的mRNA具有HBV-DNA序列上全部遗传信息，称为前基因组RNA。cccDNA半寿（衰）期长，很难从体内彻底清除。目前认为HBV本身并不引起明显的肝细胞损伤。肝细胞损伤主要由免疫病理引起，即HBV感染后须经宿主的免疫应答引起病变，并使疾病进展。

3.流行病学

（1）传染源　主要是HBV无症状携带者（AsC）和急、慢性乙型肝炎病人。其传染性的强弱主要与血清病毒复制水平有关。

（2）传播途径　HBV主要经血和血制品、母婴、破损的皮肤和黏膜及性接触传播。HBsAg（＋）母亲的子女出生后若未经乙肝免疫接种，则30%～40%HBsAg（＋），而HBsAg（-）母亲的子女＜10%。HBeAg（＋）母亲的婴儿70%以上将在一年内HBsAg转阳，其中80%将成为AsC；抗HBe（＋）母亲的婴儿仅约10%有一过性感染。母婴传播最重要的是发生在围生（产）期。HBV可经性接触传播，西方国家将慢性乙型肝炎列入性接触传播疾病。精液和阴道分泌物中含有HBsAg和HBV-DNA。日常工作或生活接触，如同一办公室工作、共用办公用品、握手、拥抱、同住一宿舍，同一餐厅用餐和共用厕所等无血液唾液暴露的接触，一般不会传染HBV。经吸血昆虫（蚊、臭虫等）传播未被证实。

（3）易感人群　凡未感染过乙型肝炎也未进行过乙肝免疫接种者对HBV均易感。吸毒者、性传播疾病病人、性滥者为高危人群。免疫功能低下者、血液透析病人、部分医护人员感染HBV的机会和可能性亦较大。

（4）流行特征　乙肝呈世界性分布，按照流行率不同大致可分为高、中、低度3类流行区。西欧、北美和澳大利亚为低流行区；东南亚和热带非洲为高流行区。我国属高流行区，1992年把乙肝疫苗纳入儿童免疫规划管理，2002年乙肝疫苗纳入儿童免疫规划，但仍有乙肝表面抗原携带者约9 300万人。乙肝流行无一定的周期性和明显的季节性。

【临床表现】

潜伏期6周～6个月，一般为3个月左右。临床分型主要有以下几种。

1.急性乙型肝炎

（1）急性黄疸型肝炎　按病程可分为3期，总病程2～4个月。①黄疸前期：起病较缓，主要为厌食、恶心等胃肠道症状及乏力。少数有呼吸道症状，偶尔可高热、剧烈腹痛，少数有血清病样表现。本期持续数天至2周。②黄疸期：巩膜及皮肤黄染明显，于数日至2周内达高峰。黄疸出现后，发热渐退，食欲好转，部分病人消化道症状在短期内仍存在。肝大，质软，有压痛及叩痛。有5%～10%的病人脾大。外周血白细胞一般正常或稍低，血清ALT升高10余倍至数十倍，急速发展的高水平胆红素血症表示病变严重，持续快速增高者警惕急性重型肝炎。HBsAg、HBeAg出现在发病前，抗HBe最早转换。此期持续2～6周。③恢复期：黄疸渐退，各种症状逐步消失，肝脾回缩至正常，肝功能恢复正常。本期持续4周左右。临床和血清学恢复后肝组织病变减轻，但充分恢复需在半年以后。

（2）急性无黄疸型肝炎　起病徐缓，症状类似上述黄疸前期表现，不少病人症状不明显，在普查或查血时，偶尔发现血清ALT升高，病人多于3个月内逐渐恢复，有5%～10%转为慢性肝炎。

2.慢性乙型肝炎　肝炎病程超过半年，亦可隐匿发病，常在体检时发现。部分患者症状多种多样，反复发作或迁延不愈。消化功能紊乱症状多见，表现为食欲减退、厌油、恶心、腹胀、便溏等。多数病人有乏力、肝区不适。常于劳累、情绪改变、气候变化时症状加重。部分病人有低热及神经功能紊乱表现，如头昏、失眠、多梦或嗜睡、注意力不集中、记忆力减退、急躁易怒、周身不适、腰腿酸软等。部分病人可有出血倾向，表现为齿龈出血、鼻出血、皮下出血点或淤斑。少数病人无任何自觉症状。中、重度慢性肝炎病人健康状况下降，可呈肝性病容，面色晦暗，可见肝掌、蜘蛛痣，肝脾肿大，质地中等或较硬，有触、叩痛，脾脏可进行性肿大。部分病人发生内分泌紊乱，出现多毛、痤疮、睾丸萎缩、男性乳房发育、乳头色素沉着，乳房可触及界限清楚的硬块。实验室检查显示ALT及胆红素反复或持续升高，AST常可升高，部分病人γ-谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶也升高。胆碱酯酶及胆固醇明显减低时常提示肝损害严重。中重度慢性肝炎病人白蛋白（A）降低，球蛋白（G）增高，A/G比值倒置，γ球蛋白和IgG亦升高。凝血酶原的半衰期较短，能及时反应肝损害的严重程度，凝血因子Ⅴ、Ⅶ常减少。部分病人可出现自身抗体，如抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗线粒体抗体、类风湿因子及狼疮细胞等阳性。

肝外系统表现可发生于病毒性肝炎的任何病期，以慢性肝炎为多见。消化系统可有胆囊炎、胆管炎、胃炎、胰腺炎等；呼吸系统可有胸膜炎、肺炎；肾脏可有肾小球肾炎、肾小管酸中毒等；循环系统可有结节性多动脉炎、心肌炎、心包炎等；血液系统可有血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血和溶血性贫血等；皮肤可见痤疮、婴儿丘疹性皮炎、过敏性紫癜、面部蝶形红斑等；神经系统可有脑膜炎、脊髓炎、多发性神经炎、格林-巴利综合征等；还可有关节炎、关节痛等症。

根据病情的轻重程度可将慢性肝炎分为轻、中、重度。

（1）轻度慢性乙型肝炎　症状轻微、病情稳定，多半在健康检查时发现HBsAg（＋）、ALT升高。有乏力症状，但大多数仍可完成日常工作，偶尔有上腹不适、消化不良、右上腹隐痛，一般无黄疸。肝组织轻微病变、慢性汇管区炎症，可有较轻的桥状坏死，可吸收修复，遗留纤维化。部分病人反复活动，不易恢复。

（2）中度慢性乙型肝炎　症状较明显，乏力、食欲差、腹胀、便溏等；肝脾可肿大。ALT和AST反复或持续升高，ALT/AST比率较急性肝炎低。可以无黄疸、黄疸或少数胆汁淤滞。

（3）重度慢性乙型肝炎　症状明显，乏力倦怠、食欲减退、腹胀，右上腹闷痛。可有黄疸、肝掌、蜘蛛痣、肝肿大、脾可扪及。血清ALT、AST持续升高、白蛋白轻度降低、球蛋白升高致A/G比值下降。

部分病人出现肝外症状：如皮疹、肾小球肾炎、多浆膜炎、甲状腺炎、血管炎、肺炎、一种或几种血细胞减少。少数可有程度不等的自身免疫现象。慢性肝炎的实验室检查异常程度参考指标见表2-1。

表2-1　慢性肝炎的实验室检查异常程度参考指标

注：＊用电泳法测定血清γ球蛋白；＊＊有条件开展CHE检测的单位，可参考本项指标。
摘自2000年《病毒性肝炎防治方案》。

3.HBeAg阴性的慢性乙型肝炎　HBsAg（＋），而HBeAg（-）（抗-HBe阳性或阴性）已超过6个月，病毒持续复制，病变长期活动，多年后易进展为严重肝病，这是一个特定的临床类型。我国HBeAg（-）慢性乙型肝炎绝大多数来自HBeAg（＋）病例。由于前C/G 1896A点突变或基本C启动子变异，HBeAg不能表达，但HBV仍持续复制。HBeAg（-）慢性乙型肝炎有的病变轻微且长期稳定，有的ALT持续异常而病变进展；较多的是在不定的静息期中多次急性活动。病变很少能自发缓解。患者男性占优势，HBV感染病史较长，平均年龄较大，ALT异常的幅度较低，HBV-DNA水平≤1×10⁶copies/ml占3/4，肝组织学改变比HBeAg（＋）慢性乙型肝炎重。由于感染持续，病变反复活动呈侵袭性过程，发展至肝硬化、肝功能衰竭和原发性肝癌也较多。在我国约70%的肝硬化和HCC发生在HBeAg转换之后。对于此类患者抗病毒治疗的疗程需长，持续应答率较低。停药后复发率很高。

4.隐匿性乙型肝炎病毒感染　隐匿性HBV感染的特征是肝内HBV-DNA持续存在，但病毒复制的基因表达低下，血清HBsAg（-）。可以表现为单一抗HBc（＋）、抗HBs（＋），抗HBc（＋）和抗HBs（＋）或3个抗体均（＋）或HBV五项血清指标全阴性，但HBV-DNA（＋）。由于PCR检测技术的高度发展，隐匿性HBV感染的流行率上升。临床诊断的隐匿性HBV感染病例主要以检出血清HBV-DNA为标志，一般感染水平很低，用灵敏度10²～10³copies/ml的PCR定量可以检出。HBV能长期低水平复制，但却很稳定的机制尚不明确。有些隐匿性HBV感染病例由于S基因变异致使HBsAg的抗原性改变，用常规检测试验HBsAg（-）；另外大多数由于机体的免疫机制抑制病毒复制和HBsAg表达。其分子基础是cccDNA在肝细胞核内长期持续存在。

5.淤胆型乙型肝炎　患者同时具有乙型肝炎和肝内淤胆的特点。

（1）急性淤胆型肝炎　常急性起病，有时较隐匿。黄疸前期、黄疸期的症状体征类似急性乙型肝炎。血清氨基转移酶急速升高，血清胆红素持续上升。黄疸极期2～3周后精神食欲好转、ALT下降，但黄疸持续2～4个月，甚至更长，出现酶疸分离，凝血酶原时间不延长，或延长后可用维生素K纠正。有阻塞性黄疸的血清学特征，但影像学检查无肝外梗阻的表现。直接胆红素水平高，ALP、γ-GT、TBA、TC增高。可有皮肤瘙痒，脂肪性腹泻。急性淤胆型肝炎病程较长，恢复缓慢，一般需3～4个月，甚至迁延半年以上。多数可完全恢复，预后较好，很少复发。

（2）慢性淤胆型肝炎　患者全身情况尚好，肝脏肿大，血清直接胆红素占总胆红素的60%以上，凝血酶原活动度可一过性下降，用维生素K治疗1周左右可使其部分或完全纠正。同时注意排除其他肝内外梗阻性黄疸。肝炎肝硬化病例有深度黄疸时，多反映肝细胞坏死，常同时伴有PT延长，血清白蛋白下降。

病毒性肝炎肝内淤胆是肝细胞胆汁分泌系统的损害，并无胆小管阻塞性病变。肝组织学显示有肝细胞、毛细胆管和kupffer细胞胆色素沉积，同时存在轻重不等的肝组织炎症病变，炎症坏死是病毒性肝炎发生淤胆的原发因素。

【诊断与鉴别诊断】

1.诊断（摘自WS　299-2008）

1　诊断原则

乙肝的诊断依据流行病学资料、临床表现、实验室检查、病理学及影像学检查等进行初步诊断，确诊须依据血清HBV标志和HBV-DNA检测结果。

2　诊断分类

根据临床特点和实验室检查等将乙肝分为不同临床类型，包括急性乙肝、慢性乙肝、乙肝肝硬化、乙肝病毒相关的原发性肝细胞癌等。

3　诊断

3.1　急性乙肝

3.1.1　近期出现无其他原因可解释的乏力和消化道症状，可有尿黄、眼黄和皮肤黄疸。

3.1.2　肝脏生化检查异常，主要是血清ALT和AST升高，可有血清胆红素升高。

3.1.3　HBsAg阳性。

3.1.4　有明确的证据表明6个月内曾检测血清HBsAg阴性。

3.1.5　抗-HBc IgM阳性1∶1 000以上。

3.1.6　肝组织学符合急性病毒性肝炎改变。

3.1.7　恢复期血清HBsAg阴性，抗HBs阳性。

3.1.8　疑似急性乙肝病例

符合下列任何一项可诊断：

3.1.8.1　同时符合3.1.1和3.1.3。

3.1.8.2　同时符合3.1.2和3.1.3。

3.1.9　确诊急性乙肝病例

符合下列任何一项可诊断：

3.1.9.1　疑似病例同时符合3.1.4。

3.1.9.2　疑似病例同时符合3.1.5。

3.1.9.3　疑似病例同时符合3.1.6。

3.1.9.4　疑似病例同时符合3.1.7。

3.2　慢性乙肝

3.2.1　急性HBV感染超过6个月仍HBsAg阳性或发现HBsAg阳性超过6个月。

3.2.2　HBsAg阳性持续时间不详，抗HBc IgM阴性。

3.2.3　慢性肝病患者的体征如肝病面容，肝掌、蜘蛛痣和肝、脾肿大等。

3.2.4　血清ALT反复或持续升高，可有血浆白蛋白降低和（或）球蛋白升高，或胆红素升高等。

3.2.5　肝脏病理学有慢性病毒性肝炎的特点。

3.2.6　血清HBeAg阳性或可检出HBV DNA，并排除其他导致ALT升高的原因。

3.2.7　疑似慢性乙肝病例

符合下列任何一项可诊断：

3.2.7.1　符合3.2.1和3.2.3。

3.2.7.2　符合3.2.2和3.2.3。

3.2.7.3　符合3.2.2和3.2.4。

3.2.8　确诊慢性乙肝病例

符合下列任何一项可诊断：

3.2.8.1　同时符合3.2.1、3.2.4和3.2.6。

3.2.8.2　同时符合3.2.1、3.2.5和3.2.6。

3.2.8.3　同时符合3.2.2、3.2.4和3.2.6。

3.2.8.4　同时符合3.2.2、3.2.5和3.2.6。

2.鉴别诊断

（1）其他病毒引起的肝炎　较多见者为丙型肝炎，其他如：EB病毒引起的传染性单核细胞增多症，成人巨细胞病毒肝炎，单纯疱疹病毒、腺病毒、风疹病毒、麻疹病毒、黄热病毒、人免疫缺陷病毒及柯萨奇病毒B群均可引起肝脏损害及类似肝炎的表现，但各有其相应临床特点，血清病原学检查可资鉴别。

（2）其他肝胆疾病　如脂肪肝、药物性肝损害、乙醇性肝病、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、中毒性肝炎、肝豆状核变性及胆石症等均需鉴别。

（3）能引起ALT升高及肝脾大的疾病　如伤寒、斑疹伤寒、疟疾、华支睾吸虫病、布鲁氏杆菌病、慢性血吸虫病、恶性组织细胞增生症、系统性红斑狼疮、白血病、肝淀粉样变性和原发性肝细胞性肝癌及药物性肝损害等。

【治疗】

1.急性乙型肝炎的治疗　急性病毒性肝炎一般具有自限过程，注意适当休息，症状较重，有黄疸者应卧床休息。给予清淡、富含营养且易消化吸收的饮食，注意蛋白质及维生素的摄入。恶心、呕吐致影响进食、热量不足者应每日输液补充。根据病人不同征象采用相应的中药成方或辨证施治，对于缓解症状、缩短病程、减少并发症是有利的。

绝大多数真正的急性乙型肝炎住院时或住院过程中HBV复制指标已转阴，因此不需要抗病毒治疗。病情严重者，复制指标阳性者可应用核苷类似物治疗。有慢性化倾向者可以抗病毒治疗。避免应用对肝脏有损害的饮食和药物。

2.慢性乙型肝炎的治疗　治疗的总体目标：最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。

（1）基础治疗　充分合理的营养供给是对肝细胞再生的支持。应给予高蛋白、高维生素饮食。蛋白质食物每日1g/kg可维持正氮平衡，动物蛋白需占50%以上。肝损害严重者可增至每日2g/kg。多种新鲜蔬菜、水果及坚果可提供足量维生素、微量元素及矿物质。热量以能维持标准体重为度，体重过高易发生脂肪肝，食糖太多可诱发糖尿病。

（2）抗病毒治疗

1）抗病毒治疗的一般适应证

一般适应证包括：①HBV-DNA≥10⁵copies/ml（HBeAg阴性者为≥10⁴copies/ml）；②ALT≥2×ULN；如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，血总胆红素水平应＜2×ULN；③如ALT＜2×ULN，但肝组织学显示Knodell HAI≥4，或≥G2炎症坏死。

具有①并有②或③的患者应进行抗病毒治疗；对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBV-DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗。

此外，对年龄较大（＞45岁）的慢性乙型肝炎患者，应该更加密切随访，必要时用活检明确炎症和纤维化程度，积极给予抗病毒治疗。

2）抗病毒治疗药物

A.干扰素　1992年我国和美国FDA先后分别批准IFN-α2a和α2b治疗慢性乙型肝炎。用法：5MU，常规每周3次注射，一般疗程为6个月。如治疗6个月无应答者，可改用其他抗病毒药物。长期使用IFN-α2a的病人有10%～20%产生中和抗体，IFN-α2b产生率低，为3%～5%。

聚乙二醇干扰素为IFN-α与聚乙二醇（PEG）联结而成，可保持IFN-α血药浓度的稳定性，从而提高了抗病毒的效果。用法：180μg，每周1次，至6～8周达血清稳态浓度，疗程1年。

干扰素的治疗应答：IFN-α的抗HBV效果主要取决于机体免疫应答被激发的程度，有很大的个体差异。约半数病例治疗开始后，ALT略升高，约20%治疗后5～8周肝脏炎症激活，ALT骤升并高于基础水平，这是免疫功能被激发的表现，预示可能会获得疗效。对于ALT上升过高者，可加用护肝降酶药物，不必停用IFN-α。如有血清胆红素升高，应严密监测，必要时停用IFN-α。对于基础肝病较严重者，应警惕肝功失代偿，及早处置。

干扰素抗病毒疗效的预测因素：有下列因素者常可取得较好疗效。①治疗前高ALT水平；②HBV-DNA＜2×10⁸copies/ml；③女性；④病程短；⑤非母婴传播；⑥肝细胞炎症坏死较重，肝脏纤维化程度轻；⑦对治疗的依从性好；⑧无HCV、HDV或HIV合并感染者；⑨HBV基因A型和B型；⑩治疗12周或24周时，血清HBV-DNA不能检出。其中治疗前HBV-DNA、ALT水平、患者的性别和HBV基因型是预测疗效的主要因素。

干扰素的不良反应及其处理：①流感样症候群，表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFN-α，或在注射干扰素同时服用解热镇痛药，以减轻流感样症状。随疗程进展，此类症状可逐渐减轻或消失。②一过性骨髓抑制，通常发生在疗程的头2～3个月。主要表现为外周血白细胞（中性粒细胞）和血小板减少。停止IFN-α治疗后可恢复。③精神异常，可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神病症状。④干扰素可诱导产生自身抗体和自身免疫性疾病，包括甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体。严重者应停药。⑤其他少见的不良反应，包括肾脏损害（间质性肾炎、肾病综合征和急性肾功能衰竭等）和间质性肺炎等，发生心血管并发症（心律失常、缺血性心脏病和心肌病等）、视网膜病变、听力下降等反应时，应停止干扰素治疗。

干扰素治疗的禁忌证：①绝对禁忌证包括妊娠、精神病史（如严重抑郁症）、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病、治疗前中性粒细胞计数＜1.0×10⁹/L和治疗前血小板计数＜50×10⁹/L。②相对禁忌证包括甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史、未控制的糖尿病、未控制的高血压、总胆红素＞51μmol/L者。

B.核苷（酸）类似物　目前已经批准临床应用或进入临床研究的核苷（酸）类似物药物分为3类：①L-核苷类，拉米夫定是原型，还包括其衍生物替比夫定、克拉夫定、恩曲赛他平（已批准治疗HIV/AIDS）等，都是属于胞嘧啶核苷类似物；②无环磷酸盐类，阿德福韦酯是原型，还包括其衍生物替诺福韦酯；③环戊烷类，恩替卡韦（ETV）是原型，属于鸟嘌呤核苷类似物。

a.拉米夫定（LAM）　LAM的三磷酸化合物通过竞争性抑制HBV-DNA聚合酶，并参与新的HBV-DNA链合成过程，终止新的HBV-DNA链合成，从而阻止HBV-DNA的复制。但不能清除肝细胞内的cccDNA，所以在停用LAM后，HBVDNA又可再度复制，导致复发。LAM还可恢复乙型肝炎病人T细胞对病毒抗原的免疫应答。用法：成人每日1次，每次100mg，儿童剂量为3mg/kg（最高不超过100mg）。肾功能不全者按内生肌酐清除率相应调整剂量。HBeAg阳性慢性乙型肝炎病人经治疗后HBV-DNA测不出，HBeAg/抗HBe血清转换，ALT正常后继续用药，每6个月监测1次共2次，仍保持上述应答水平者，可停药。HBeAg阴性慢性乙型肝炎病人治疗后HBV-DNA测不出，ALT正常后继续用药，每6个月监测1次，共3次，仍保持疗效者可停药。停药后必须加强监测。

b.阿德福韦酯（ADV）　ADV口服后，在体内转化为阿德福韦发挥抗病毒作用，竞争脱氧腺苷三磷酸底物，终止病毒DNA链延长。对人类DNA多聚酶抑制作用较弱，治疗剂量对正常细胞没有毒性。用法：成人每日1次，每次10mg。肾功能不全者按内生肌酐清除率相应调整剂量。疗程参考拉米夫定。

c.恩替卡韦（ETV）　ETV是鸟嘌呤核苷类似物，在体内经磷酸激酶作用形成具有活性的三磷酸化合物，拮抗HBV所需天然底物脱氧鸟苷三磷酸（dGTP），抗病毒活性强。用法：成人每日1次，每次0.5mg，拉米夫定耐药病人每日1.0mg。须空腹或餐后2h口服，餐后即服会影响吸收。

d.替比夫定（LdT）　LdT可快速强效抑制HBV病毒，是唯一被FDA批准的妊娠分类B级的核苷类似物（其他均为C级）。

耐药后的救援治疗见表2-2HBV耐药变异的处理策略。

表2-2　HBV耐药变异的处理策略

注：LAM：拉米夫定；ADV：阿德福韦酯；ETV：恩替卡韦；TDF：替诺福韦；FTC：恩曲他滨；LdT：替比夫定；SFDA：国家食品药品监督管理局。

3）特殊情况处理

A.代偿期肝硬化的治疗　若ALT≥2×ULN，只要HBV-DNA可检测到应考虑治疗。若ALT正常或轻微升高，HBeAg阳性者HBV-DNA≥10⁵copies/ml、HBeAg阴性者≥10⁴copies/ml，可给予治疗。这些病人需长期治疗，应当优先选择阿德福韦或恩替卡韦；应用干扰素时宜从小剂量开始，耐受者逐渐增加至预定剂量，应谨慎使用，严密监测。

B.失代偿肝硬化的治疗　治疗指征是HBV-DNA阳性、ALT正常或升高，应尽快开始抑制病毒治疗。推荐拉米夫定和阿德福韦联合治疗。也可选用替比夫定、恩替卡韦，但目前尚缺乏安全性和有效性的临床资料。

C.对于拟接受免疫抑制治疗或化疗的HBsAg阳性病人（包括HBV-DNA阴性、ALT正常者），开始治疗前应预防性给予抗HBV药物，直至免疫抑制治疗或化疗停止后至少12周。

D.对于HBV-DNA阳性肝移植病人，给予拉米夫定联合乙肝免疫球蛋白（HBIG）治疗。对于肝移植超过12个月的病人，应用阿德福韦代替HBIG是一种经济有效的预防措施。对于拉米夫定耐药者可选用已上市的其他核苷（酸）类似物联合治疗。

（3）免疫调节治疗　以胸腺肽α1（Tα1）最常用。Tα1可促进NK细胞和T细胞成熟，促使Th1细胞产生细胞因子IFNγ、IL-2和IL-12等，可能抑制HBV复制，增强CD8＋CTL对感染肝细胞的免疫攻击的敏感性。常用方法：1.6mg，皮下注射，每周2次，6个月为1个疗程。耐受性好，未见严重不良反应。

（4）临床常用的护肝药物

1）甘草酸　由甘草根提取，口服后分解为甘草次酸。日本和国内多中心对照静脉滴注对轻、中度肝细胞性黄疸有一定疗效；用于肝功能衰竭病例，可能提高生存率。用药后少数病人有血压升高，血钾降低。高血压及心、肾功能衰竭者禁用。妊娠和哺乳期妇女慎用。

2）联苯双酯　为我国研制的成果，是合成五味子丙素的一种中间体。

3）双环醇　是将联苯双酯中2个甲氧羰基中的1个改变为次甲醇基。大组临床试验显示可使ALT、AST明显下降。停药3个月后的效应稳定性优于联苯双酯，疗程至少6个月。病人耐受性好，极个别出现皮疹。

4）苦参碱　可改善实验性肝损伤和肝纤维化，促进肝细胞再生和修复，部分病例随血清生化指标恢复，HBeAg及HBV-DNA转阴，但缺乏严格的大样本的临床试验确认。用药后少数病人有头晕、心悸、口干、皮疹和过敏等。

【预防】

1.乙型肝炎疫苗预防　接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。接种对象主要是新生儿，其次为婴幼儿和高危人群。乙型肝炎疫苗全程接种共3针，按照0，1，6个月程序，新生儿接种乙型肝炎疫苗越早越好，要求在出生后24h内接种。接种部位新生儿为大腿前部外侧肌肉内，儿童和成人为上臂三角肌中部肌内注射。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的保护率为87.8%。

对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24h内尽早注射乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG），最好在出生后12h内，剂量应≥100IU，同时在不同部位接种10μg重组酵母或20μg中国仓鼠卵母细胞（CHO）乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果。也可在出生后12h内先注射1针HBIG，1个月后再注射第2针HBIG，并同时在不同部位接种一针10μg重组酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗，间隔1个月和6个月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗（各10μg重组酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗）。

2.传播途径预防　大力推广安全注射（包括针刺的针具），严格消毒，防止医源性传播。注意个人卫生，不共用剃须刀和牙具等用品。进行正确的性教育，若性伴侣为HBsAg阳性者，应接种乙型肝炎疫苗；对HBsAg阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，并缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。

3.意外暴露后预防　在意外接触HBV感染者的血液和体液后，可按照以下方法处理。

（1）血清学检测　应立即检测HBV-DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、ALT和AST，并在3个月和6个月内复查。

（2）主动和被动免疫　如已接种过乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs＞10mIU/ml者，可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗，但抗-HBs＜10mIU/ml或抗-HBs水平不详，应立即注射HBIG 200～400IU，并同时在不同部位接种一针乙型肝炎疫苗（20μg），于1个月和6个月后分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗（各20μg）。