肝损伤引起的药物中毒案例

第四节　中毒性肝病

肝脏是人体最大的实质性器官，具有复杂的代谢和解毒功能，是体内生物转化作用的主要器官。

一、病因

以肝脏为靶器官或主要靶器官之一的毒物称作肝脏毒物。常见的肝脏毒物，包括药物达数百种之多。按其作用机制可分为真性(可预测性、本质性)肝脏毒物和宿主特异性(不可预测性)肝脏毒物两大类。前者的特点是接触该毒物的人群中，中毒性肝病的发病率高，损害程度呈剂量—效应关系，能在实验动物中复制。后者无以上特点，而是否发生肝损害取决于宿主的特异体质。职业中毒性肝病多数由真性肝脏毒物所致。

国内常见的肝脏毒物有以下几类:

1．金属及非金属无机化合物:黄磷、磷化氢、三氧化二砷、砷化氢、铅、铊、十硼烷等。

2．卤代烃类:四氯化碳、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、氯乙烯、三氯乙烯、四氯乙烯、氯丁二烯、多氯联苯等。

3．芳香族氨基和硝基化合物:苯胺、甲苯胺、二甲苯胺、氯苯胺、甲氧基苯胺、乙氧基苯胺、硝基苯、二硝基苯、三硝基苯、三硝基甲苯、硝基氯苯、二硝基氯苯、硝基苯胺、2－甲基－4－硝基苯胺、2，4，6－三硝基甲硝胺(特屈儿)等。

4．其他:乙醇、氯乙醇、五氯酚、丙烯醛、肼、1，1－二甲基肼、二甲基甲酰胺、二硝基酚、有机磷农药、有机氯农药等。

二、肝脏毒物的毒性

各种肝脏毒物的毒性与中毒性肝病的严重程度受接触剂量、接触方式、有无联合作用以及个体差异的影响而不同，在诊断中应以整体观点全面考虑。

有些文献中将常见的肝毒物按其对肝脏毒性大小程度分为三级:剧毒:如磷、三硝基甲苯、四氯化碳、丙烯醛等;高毒:如苯胺、四氯乙烷、砷化氢、二甲基甲酰胺、砷等;低毒:如二硝基酚、氯苯、有机氯农药、有机磷农药、氰化物、丙烯腈等。这样分级显然未能表达毒物的全面或主要的毒作用，例如氰化物、丙烯腈、有机磷农药等皆为剧毒或高毒毒物，但若以其对肝脏的毒作用而列入低毒是片面的划分法，不切合临床实际情况。本节内容不以这一观点来叙述。

三、临床表现

1．急性(亚急性)中毒性肝病

(1)潜伏期。根据收集到的国内病例，潜伏期为1～30天不等，其中1天者占30%，1～15天占56．8%。潜伏期内可有乏力、食欲不振、上腹部饱胀等症状，也可无明显表现。某些毒物中毒早期以肝外损害的临床表现为主，经治疗，这些临床表现缓解或基本消失后，才出现肝脏疾病的表现。例如，急性苯胺、硝基苯类毒物中毒，先出现高铁血红蛋白血症，约3～5天后才出现肝脏疾病的症状、体征，其时高铁血红蛋白血症症状已基本消退。又如黄磷、二甲基甲酰胺皮肤灼伤后，数日至两周内才出现肝损害的表现。急性、亚急性口服铅中毒时有恶心、呕吐、腹绞痛，以后再出现黄疸、肝功能实验异常。

(2)临床类型。根据临床特点分为以下三种类型。

①肝病型:主要致病物为肼、十硼烷、二甲基甲酰胺、氯仿、四氯化碳、黄磷等。其临床特点是在整个病程中以肝损害的临床表现为主，也可伴有毒物所致其他系统病变，但程度较轻;本病预后取决于肝脏恢复情况。本型又可以分为三种亚型。

黄疸型:起病急，主要症状为乏力、食欲减退、上腹部饱胀、恶心、呕吐、肝区疼痛等，常伴有不同程度的头晕、头痛、睡眠障碍、烦躁等症状。在起病后数日内出现黄疸，全身症状，特别是消化系统症状也随之加重。皮肤、巩膜黄染;肝肿大，质软有压痛;约10%患者脾脏轻度肿大。血清总胆红素、直接胆红素、尿胆红素、尿胆原均增高，肝功能实验明显异常。经治疗后，一般在30天左右逐渐恢复，预后良好;少数患者症状迁延，可演变为慢性肝病。

无黄疸型:起病隐匿，病初乏力，食欲减退，以后胃肠道症状逐渐加重;肝肿大，质软，有压痛;脾肿大少见;整个病程中不出现黄疸，血清总胆红素在正常范围，肝功能实验异常;病情较轻，病程也较短。

重症型:常因短期内吸收大量肝脏毒物所致，也可在原有肝脏疾病的基础上吸收肝脏毒物后发生。起病急，病情进展迅速，常有严重乏力、倦怠，食欲极差，频繁恶心呕吐、腹胀等。起病时即出现黄疸，精神障碍。病情凶险，符合亚急性爆发性肝功能衰竭的表现;预后差，经抢救幸存者常有后遗症。

②多系统损害性:致病毒物有三氧化二砷、砷化氢、芳香族氨基和硝基化合物、四氯化碳、三氯乙烯、铊、铅、锑、有机磷农药等。在吸收毒物后，肝脏损害与其他系统损害的临床表现并存，两者可同时发生，也可先后依次出现。临床表现复杂，多数出现黄疸、肝脏肿大、压痛。肝外症状取决于致病毒物的毒作用，常以神经系统和肾脏损害为多见，心脏、呼吸系统次之。肝功能实验异常。病程较长，严重者可发生多脏器功能衰竭等。

③隐匿型:本型可由肝脏毒物引起，也可由非肝脏毒物中毒后因缺氧、电解质紊乱、酸碱平衡失调、肝内循环障碍等多种因素作用所致。后者属于“继发性”，其临床特点是在整个中毒病程中，以肝外其他系统损害为主要临床表现，但尸体解剖则发现肝脏呈典型急性中毒性肝病的病理表现。

上述分型是为了比较全面地了解本病的临床特点，分型是相对的，有时不能截然划分，病程中也可相互转化。同一毒物作用于不同机体，可表现为不同类型。例如急性四氯化碳中毒，有些病人可表现为肝病型或肝肾同病的多系统损害型，或者以急性中毒性肾病为主，而肝病则为隐匿型。

2．慢性中毒性肝病

职业性慢性中毒性肝病多数由于在生产活动中，长期接触肝脏毒物所致;少数由急性中毒性肝病后继续发展而成。前者潜伏期较长，一般为2～5年左右，也有长达20年以上者。由于本病起病隐匿，为渐进性，多数患者不能得知确切的起病时间。早期常有间歇性头晕、头痛、食欲不振、精神萎靡等。以后，以乏力及肝区隐痛最为明显，开始时在一天工作以后感到倦怠，后来在休息时也有疲乏感，严重者一般劳动也难以胜任。多数患者有肝区隐痛，在体力活动或站立稍久后加重。主要阳性体征为肝肿大，一般在肋下2cm左右，质柔软，触之有充实感，伴有压痛，病程长者肝实质可为中等硬度。约10%左右患者可伴有脾肿大，同时可伴有致病毒物慢性中毒的其他症状或体征。少数患者可发生门脉性或坏死后肝硬化，表现为逐渐加重的胃肠道症状、肝脏质地变硬、脾脏肿大，并可出现肝掌、蜘蛛痣等，病情严重患者有腹水，肝功能实验明显异常，预后较差。

四、急性中毒性肝病的诊断与鉴别诊断

1．急性中毒性肝病的诊断及分级标准

按照《职业性中毒性肝病诊断标准》(GBZ59－2002)，急性中毒性肝病可分为轻度、中度和重度三级。

(1)急性轻度中毒性肝病。短期内吸收较高浓度肝脏毒物，出现下列任何两项表现者:①乏力、食欲不振、恶心、肝区疼痛等症状;②肝脏肿大、质软、压痛，可伴有轻度黄疸;③急性中毒性肝病常见肝功能实验异常。

(2)急性中度中毒性肝病。出现明显乏力、精神萎靡、厌食、厌油、恶心、腹胀、肝区疼痛等;肝脏肿大，压痛明显;急性中毒性肝病常见的肝功能异常，并伴有下列表现之一者:①中度黄疸;②脾脏肿大;③病程在4周以上。

(3)急性重度中毒性肝病。在上述临床表现基础上，如具备下列表现之一者:①肝性脑病;②明显黄疸;③腹水;④肝肾综合征;⑤凝血酶原时间延长至正常值的一倍以上，伴有出血倾向。

2．诊断要点

(1)根据职业接触史、现场调查、流行病学调查及生物监测等，获得病因学资料。

(2)综合分析症状、体征、肝功能试验以及其他必要的检查等，获得急性肝脏疾病的依据。

(3)探讨肝掌疾病是否由毒物所致;分析接触毒物的时间和发病情况、毒物的作用性质和临床表现、可能吸收的剂量和严重程度等三方面是否相符。如基本相符合并做好鉴别诊断，诊断可初步明确;如有不符之处，可根据具体情况，进一步检查及严密观察，以明确或否定急性中毒性肝病的诊断。

3．肝功能试验

急性中毒性肝病常规肝功能试验为血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、血清胆红素测定试验，必要时可选择血清胆汁酸、血清天门冬氨酸转移酶(AST)、血清前白蛋白(PA)或血清谷氨酸转肽酶(γ－GT)等测定。

(1)ALT临床实践证明，急性肝损害时ALT异常率最高，ALT升高幅度越高，肝损害的特异性也越高。如果测定结果大于正常值上界10倍，仅见于急性病毒性肝炎、中毒性肝病等，其次为AST。此外，血清乳酸脱氢酶(HLD)在急性病例时可升高，但由于在体内分布广泛，特异性不高;而其同工酶LDH5对肝组织损害比较具有特异性。两个尿素循环酶即精氨酸琥珀酸裂解酶(ASAL)、鸟氨酸氨基甲酰转移酶(OCT)升高可作为肝病的敏感指标。由于尿素循环仅限于肝脏，具有特异性。以上三个酶学检查，从其敏感、实用、简便等全面评价，并不比ALT测定具有更多的优越性，故未列入常规指标。

(2)AST/ALT。血清AST/ALT比值在肝病中的应用已有很多报道。在肝中，AST存在于细胞浆和线粒体中，有两种不同的同工酶，而ALT仅存在于细胞浆内。应用Bermey测定法，正常人比值大于1，平均1．5。急性肝炎早期或轻型肝炎，ALT大部分释放。但AST仅在细胞浆内部释放，比值下降至0．56，恢复期比值逐渐升高;阻塞性黄疸时比值常小于1，肝硬化时上升到1．44;慢性肝炎时常高于正常。评价时要考虑受测定方法的影响较大。

Cohen报道酒精性肝病患者AST活性常大于ALT，AST/ALT≥1见于91%的酒精性肝病和肝硬化、71%的大结节性肝硬化及51%慢性活动性肝炎患者。

以上资料表明，AST/ALT比值测定对肝脏疾病诊断及估计其严重程度有一定参考意义。

(3)PA。PA是由肝细胞合成的一种快速转运蛋白，在血中的半衰期只有1．9天。文献报道，各种原因引起的肝功能损害，PA均有不同程度的下降，而且下降程度与病情有关，可作为肝损害敏感、特异的指标。在急性病例中阳性率较高，此外，肝癌、肝硬化、慢性活动性肝炎、阻塞性黄疸及营养不良者，都可明显降低。

(4)胆汁酸。正常人空腹血清中胆汁酸的浓度较恒定。当肝功能受损时，胆汁酸代谢异常，可导致血清中胆汁酸浓度发生改变。血清中总胆汁酸及各种胆汁酸是一灵敏的肝功能试验。通常用放射免疫诊断法测定甘胆酸(CG)的浓度，作为判断肝损害的敏感指标。

临床研究表明，90%以上急性中毒性肝病病例对ALT、AST、PA、CG等四个指标中至少有一项出现异常反应。

在急性中毒性肝病诊断标准中，轻度黄疸指血清胆红素高于正常参考值，但低于51．3μmol/L(3mg/dl);中度黄疸指血清胆红素在51．3μmol/L～85．5μmol/L(3～5mg/dl)之间;明显黄疸指血清胆红素在85．5μmol/L(5mg/dl)以上者。胆酶分离现象指总胆红素升高，ALT反而下降，表达肝细胞坏死殆尽，无能力产生转氨酶，是肝病十分危重的指标。

4．鉴别诊断

急性中毒性肝病主要应与急性病毒性肝炎、急性药物性肝病和其他原因所致急性肝损害相鉴别。

(1)急性病毒性肝炎。为常见疾病，根据接触史、两种肝病的不同表现，参考急性病毒性肝炎血清学标志测定及其他辅助检查结果，一般不难鉴别。

根据国内治疗，大约有80%以上急性职业中毒性肝病在早期就诊时，误诊为急性病毒性肝炎。误诊原因主要由于未详细询问职业接触史，不了解患者接触毒物情况，不考虑有发生急性中毒性肝病的可能性。此外，未掌握中毒性肝病的临床特点，或不了解致病毒物的毒作用性质，对病人未做详细动态观察，也是造成误诊的原因。

(2)急性药物性肝病。引起肝实质细胞损害的急性药物性肝病与急性中毒性肝病临床表现有相似之处。常见的致病药物有对乙酰氨基酚(扑热息痛)、异烟肼、氟烷、中药苍耳子等药物。药物性肝病以肝内瘀胆型更为多见，致病药物有甲基睾丸酮、甲地孕酮、炔诺酮、氯丙嗪等。急性药物性肝病的诊断主要根据服药史、发病时间和服药关系，结合发热、皮疹、瘙痒、黏膜损害或关节酸痛等临床表现，停药后常可较快好转等作为诊断依据;如偶然再次给药又发生肝病，诊断可确立;但此种情况可导致严重后果，甚至致命，故不应作为诊断方法来使用。

(3)其他原因所致急性肝损害。很多疾病可伴有急性肝损害，例如其他病因所致的爆发性肝衰竭、急性弥漫性脂肪肝、钩端螺旋体病、流行性出血热等。应根据各种疾病临床表现的特点、相关的实验室检查予以鉴别。

五、慢性中毒性肝病的诊断与鉴别诊断

1．慢性中毒性肝病诊断标准

依据《职业性中毒性肝病诊断标准》(GBZ 59－2002)，肝脏毒物作业者出现头晕、乏力、食欲减退或肝区胀痛等症状，肝脏肿大、质软、压痛不明显，慢性中毒性肝病初筛肝功能实验正常时，属于观察对象。

(1)慢性轻度中毒性肝病:出现乏力、食欲减退、恶心、上腹部饱胀或肝区疼痛等症状;肝肿大、质软或柔韧、有压痛、慢性中毒性肝病初筛肝功能试验或复筛肝功能试验异常。

(2)慢性中度中毒性肝病:凡具有下列表现之一者:①上述症状较严重，肝脏有逐渐缓慢肿大或质地变硬趋向，伴有明显压痛;②乏力及胃肠道症状较明显，血清转氨酶活性、γ－谷氨酰胺转肽酶或γ－球蛋白等反复异常或持续升高;③具有慢性轻度中毒性肝病的临床表现伴有脾脏肿大。

(3)慢性重度中毒性肝病:在慢性中度中毒性肝病的基础上，具有下列一项者:①肝硬化;②伴有较明显的肾脏损害;③血清白蛋白持续降低。

2．慢性中毒性肝病诊断难点

本病起病隐匿，进展较缓慢，尚缺乏敏感、特异的诊断指标，如缺乏接触毒物后连续健康检查的资料，而单凭一次临床检查，难以得出诊断结论。因此，对肝脏毒物作业者，必须进行健康监护，以取得在接触毒物后，各种临床表现逐年变化的情况，提供较完整、全面的资料，是明确诊断的主要依据。

分析国内1500余例慢性中毒性肝病可疑病例资料，其诊断的难点是:

(1)多数患者有乏力、食欲不振、肝肿大和压痛等慢性肝病的症状、体征，但常用的肝功能实验，如ALT、AST等多次阴性。由于客观指标过少，不能肯定是否患有慢性肝脏疾病，缺乏分析其病因的基础。

(2)本病起病隐匿，为渐进性，即使肝脏病变诊断已肯定，但因引起肝脏病变的病因较多，仍难以明确与毒物接触的因果关系。

(3)有些临床工作者，常因一旦出现任何一项阳性病毒性肝炎血清学标志后，即按慢性病毒性肝炎处理，而不再详细分析其他原因，导致误诊。

3．慢性中毒性肝病的诊断方法

(1)通过职业史、现场调查、生物材料检测等资料分析，判断有无可能造成作业者慢性中毒条件，这是诊断的基础资料之一。

(2)诊断思维有两种方式:①根据患者历年健康监护资料，了解毒物对机体损害，结合肝病病变的发生与发展来明确中毒性肝病的诊断，这是目前较为科学的方法。②在临床表现较复杂、肝损害的表现并不肯定时，应先明确肝脏有慢性疾病，在这基础上再进行病因学诊断。当然，这两种思维方式有密切联系之处，在诊断应用中不是截然划分，而是有机结合。

(3)肝功能试验:①初筛肝功能试验为ALT、血型胆汁酸测定。②复筛肝功能试验为血清蛋白电泳、总蛋白及球蛋白、γ－GT、转铁蛋白(Tf)、三酸甘油酯或单胺氧化酶(MAO)测定等。其中转铁蛋白(Tf)是干细胞合成的一种输出蛋白，其功能是转运铁离子。患肝脏疾病后，由于合成减少，含量下降，且下降程度和病情有一定相关，可作为慢性中毒性肝病复筛指标之一。③其他肝功能试验:

a．吲哚氰氯(ICG)滞留试验:(ICG)与溴磺酞钠(BSP)都属于外源性阴离子染料，注入血后可被肝脏摄取并由胆汁迅速排泄。ICG不经过代谢直接排出，也没有BSP所引起的过敏反应。文献报道ICG滞留试验是急性、慢性肝损害的敏感指标，但也有认为ICG测定肝功能异常的价值并不特别灵敏。《职业性中毒性肝病的诊断标准》(GBZ 59－2002)中介绍的另一种静脉色氨酸耐量试验(ITTT)现已被淘汰。

b．肝脏混合功能氧化酶活性抑制试验:药物的生物转化大多数在肝脏光面内质网进行，油混合功能氧化酶催化。肝病时，肝脏微粒体的混合功能氧化酶系统出现障碍，肝脏对药物的代谢和清除受到影响，药物的清除半衰期延长。¹⁴ C氨基比林呼吸试验测定肝脏功能即基于上述机制，目前认为可作为敏感的、非侵入性筛选试验。国内有对接触苯的氨基和硝基化合物工人进行氨基比林及灭滴灵代谢活性改变的研究报道。但有些学者认为这些试验并不能更精确反映肝功能状态。

近年来国内外重点研究能反映肝脏早期损害的敏感肝功能试验常有报道。在临床工作中要掌握进展信息，创造条件在实践中应用，以不断提高诊断本病的质量。

(4)诊断时如患者尚有毒物所致肝外损害表现，可作为病因诊断的另一重要指标。

(5)如果慢性中毒性肝病是由于急性中毒性肝病病程迁延演变而成，在急性期过后，症状、体征仍然持续，肝功能实验亦未恢复正常，病情反复，可达数年之久，成为慢性中毒性肝病。因其病情和急性期相衔接，故诊断一般并不困难。

(6)肝脏穿刺。肝脏穿刺检查是明确肝脏病变最直接的指标，目前用B超明确穿刺部位进行床边细针穿刺，方法安全可靠。但由于尚未研制出中毒性肝病病理学、组织学诊断标准，评价时候困难，仅在必要时选用。

4．鉴别诊断

慢性中毒性肝病主要应与慢性病毒性肝炎相鉴别。鉴别要点除临床表现有所不同之外，正确评价病毒性肝炎血清学标志物的结果是鉴别的重要依据，也要注意两种病因交叉情况。此外，还应与慢性药物性肝病、酒精性肝病、其他病因引起的脂肪肝、肝硬化、代谢性肝病以及胆道疾病等相鉴别。

多年来，慢性中毒性肝病的诊断与鉴别诊断问题，一直是医学界关心的热点之一。在目前条件下，要达到早期发现、早期处理的目的，最科学的方法是对肝脏毒物作业者进行规范化的健康监护。这对保护劳动者的健康、进一步了解毒物对人体的危害等都是十分必要的，慢性中毒性肝病的诊断问题，也可迎刃而解。今后，随着科学不断发展，对中毒性肝病的发病机制、病理生理有更深入的研究、诊断、治疗等方面，也将有突破性进展。

六、处理

1．治疗原则

(1)急性中毒性肝病治疗，应根据致病的毒物品种、临床类型、严重程度和病期采取不同的治疗方案。由于本病确诊后，原则上患者已经脱离接触，毒物不再入侵，预后一般较为良好;但严重病例，病情进展较快，预后严峻。

①病因治疗。及早去除病因，如洗胃、清洁皮肤等;根据致病品种，选用金属络合剂、特效解毒剂;如病情较重，并预见病情可能继续恶化，致病毒物又可通过血液净化疗法自体内排除，则应及早实施;当肾脏有损害时及早应用血液净化疗法更为必要。

②轻度中毒性肝病治疗如下:

a．休息:急性期以卧床休息为主，一般不少于30天。病情好转后可逐渐增加活动，但不宜过度疲劳。

b．饮食:给予富含维生素、易消化的清淡饮食。

c．抗氧化剂:可用大量维生素C、适量的维生素E等。还原型谷胱甘肽对本病的治疗已取得较好的效果。该药为含有巯基的三肽类化合物，在体内参与三羧酸循环及糖代谢，能清除自由基，起到保护细胞膜、激活多种酶和辅酶的功能，用量为50～100mg口服，每日3次，或100～300mg静脉注射或静脉滴注，每日1次。

d．可应用糖皮质激素，根据病情及时调整剂量及疗程，严密观察，预防各种副作用，特别注意预防上消化道出血。

e．适当选用治疗肝脏疾病的中西药物。

f．针对全身及其他系统损害情况，给予合理治疗。

g．中医中药辨证论治:常用药物有茵陈、大黄、黄柏、柴胡、五味子、垂盆草等。

h．良好的护理。

i．心理治疗。解除患者的精神负担，增强信心，以取得合作，提高疗效。

③重症中毒性肝病:抢救原则是阻断肝细胞坏死、促进肝细胞再生、防治并发症等。具体措施是加强监护，及时掌握病情变化，采取防治各种并发症的措施，如应用糖皮质激素、抗氧化剂或钙离子拮抗剂等。用以高血糖素—胰岛素(抗肝细胞坏死)、肝细胞生长素(HGF)及蛋白因子等，其疗效结果报道不一致，可酌情应用。其他治疗可参阅《爆发性肝衰竭的治疗方案》。有报道，用血浆置换治疗取得一定疗效，治疗可排出与蛋白质结合的有毒物质，也可补充一些凝血因子、白蛋白、免疫球蛋白等，以达到改善肝脏微循环，促进肝细胞再生，对肝功能有支持效果。但有人认为本法提高生存率不太明显，费用昂贵，且有一定的副作用，尚有待进一步改进。

(2)慢性中毒性肝病的治疗

①对观察对象要加强观察，并予以必要的处理。轻度中毒的诊断一旦明确，应立即予以休息及治疗。

②根据病情制定治疗方案，早期以休息为主，病情好转后可适当活动，逐渐恢复正常生活规律;宜选择易消化的饮食，保证必需营养;禁止烟酒;禁用可引起肝损害的药物。

③对症及支持治疗十分重要，适当中、西药物治疗，避免滥用。

④对致病毒物有特效药物治疗指征者，可按病情有计划的应用。

2．其他处理

(1)急性轻度中毒性肝病治愈后，一般应暂时调离原工作;急性中度中毒性肝病治愈后，一般不应再从事肝脏毒物作业;急性重度中毒性肝病治愈后，不宜再从事毒物作业。

(2)慢性中毒性肝病观察对象每2～3个月复查一次，必要时可做复筛肝功能实验或其他检查，尽早明确诊断。

(3)慢性轻度中毒性肝病治愈后，一般应调离肝脏毒物作业;慢性中度中毒性肝病治愈后，一般应调离有毒有害作业;慢性重度中毒性肝病，应予以较长时期的休息，如病情明显好转，健康状况允许，可适当参加不接触有害作业的轻工作。

(4)如需劳动能力鉴定，可按照国家颁布的《劳动能力鉴定——职工工伤与职业病致残等级分级》(GB/T 16180－2006)处理。