中药时辰药理学的发展时期

自西晋至清末，其间1 700多年，这一时期出现了孙思邈、刘完素、张从正、李时珍等著名的医学家及许多著名的医学文献，尤其是金元时期是我国医学流派争鸣、学术创新的繁荣时期。这一时期政府对医药的关注、战争及社会的需求、医学发展的客观需要、学术环境宽松、运气学说及理学的影响、《局方》盛行、开放式的医药交流等是促进中医学发展的因素，这一时期出现的“金元四大家”，其基础理论与临床医学的发展与创新，对明、清医学的发展兴盛起到了积极的促进作用。这一时期的医学论著主要有《千金要方》《脾胃论》《子午流注针经》《医学正传》《临证指南医案》《本草纲目》《杏轩医案》等，其中，与时辰药理学的发展最为密切相关的是被国外现代时间医学研究者称为“中国钟”学说的子午流注学说，它从不同角度、不同侧面补充和丰富了有关时辰给药的理论。另外，孙思邈在其《千金要方》中对时辰给药有了进一步的论述，在这一时期的名医医案中也可以清晰地反映出中药时辰药理学的发展。

（一）子午流注学说

根据文献记载，此学说最早由金代阎明广《子午流注针经》所阐发，继由窦汉卿《流注指要赋》《六十六穴流注秘诀》及元代王国瑞《扁鹊神应玉龙经》所补充，但若追溯其本源，应出于《黄帝内经》。仅就阎明广所取名称而言之，其义即据《灵枢·卫气行》与《灵枢·九针十二原》的有关经旨，那就是前者曾称“日有十二辰，子午为经，卯酉为纬”，后者曾谓“凡二十七气，以上下所出为井，所流为荥，所注为腧，所行为经，所入为合，二十七气所行，皆在五腧也”，前人已经将气血、经脉、腧穴、时辰有机地结合在一起。正是在这一基础上，产生了子午流注学说。

后人对子午流注学说解释说，子午分别是地支的第一数及第七数。在子午流注学说中以十二地支代表时辰，子是第一个时辰（23:00—01:00），午是第七个时辰（11:00—13:00）。关于“流注”的解释，《诗经》有“如川之流，丰水东注”之句。在子午流注学说中，流注是指人体气血在经脉中循行灌注，言以流注是将人体的气血循环周流出入比似水流。这种流行程注，必然受自然界日、时变化的影响，《华佗中藏经》说“阳始于子前，末于午后；阴始于午后，末于子前；阴阳盛衰，各在其时；更始更末，无有休息。”从阴阳学说的角度上看，子为夜半，午为日中，日中阳气达到最盛，以后转阴，所以午时一刻为阴之始；夜半为子时，此时阴至极，尔后转阳，故子时一刻为阳之始。从子时到午时的这六个时辰内，表现了阳气生长阴气衰退的过程。由日中午时到夜半子时则恰恰相反，表现了阳气衰退而阴气渐盛的过程。所以“子午”时辰的转化含有“阴极生阳”“阳极生阴”，即阴阳消长转化之意，并代表着阴阳的起始点与分界线。子午流注学说认为，随着时辰的变化，阴阳的盛衰有固定的时间，人体的气血流注也表现出规律性的变化。气血迎时为盛，过时为衰。逢时为开，过时为阖。子午流注理论阐明了一日十二时辰中人体气血循环灌注、盛衰开合均有时间节奏及时相特性。指出十二经脉的气血流注与十二地支有着固定的对应关系：卯时（05:00—07:00）大肠经旺，有利于排泄；辰时（07:00—09:00）胃经旺，有利于消化；巳时（09:00—11:00）脾经旺，有利于吸收营养、生血；午时（11:00—13:00）心经旺，有利于周身血液循环，心火生胃土有利于消化；未时（13:00—15:00）小肠经旺，有利于吸收营养；申时（15:00—17:00）膀胱经旺，有利于泻掉小肠下注的水液及周身的“火气”；酉时（17:00—19:00）肾经旺，有利于储藏一日的脏腑之精华；戌时（19:00—21:00）心包经旺，再一次增强心的力量，心火生胃土有利于消化；亥时（21:00—23:00）三焦通百脉，人进入睡眠，百脉休养生息；子时（23:00—01:00）胆经旺，胆汁推陈出新；丑时（01:00—03:00）肝经旺，肝血推陈出新；寅时（03:00—05:00）肺经旺，将肝储藏的新鲜血液输送百脉，迎接新的一天到来。

按照以上规律，人体气血在一昼夜中每一个时辰流注一经。如此周而复始的循环流注，天天如此，固定不变。

子午流注学说中不仅仅论述了人体内部活动的时间节律性，而且论述了这种节律性与给药时间的关系，曰：“气血迎时而至为盛，过时而去为衰；逢时为开，过时为阖；定时开穴或给药，方可有效地调和阴阳，纠正机体的偏胜偏衰。”即强调了不同脏腑经络的疾病，在不同时间给药疗效是不一样的，在进行针灸治疗和药物治疗时，应遵循机体变化的规律性。这一学说为中药的时间药理学的发展奠定了一个坚实的基础。

（二）时辰给药理论与实践的发展

这一时期的医学论著中有不少关于择时给药的论述，中医理论认为，既然人体内部的活动（含生理活动、病理变化）有很强的时间节律性，那么疾病的产生，势必导致时间节律的失常。药物治疗，从某种意义上讲，就是促进人体内部的时间节律恢复正常。而要达到这个目的，往往要通过药物对人体的调节的作用，那么，在给药时必须要与人体的时间节律相吻合，在长时间的用药实践中，古人积累了大量的经验，中医认为，“病之愈不愈，不但方必中病，方虽中病，而服之不得法，则非特无功，而反有害，此不可不知也。”也就是说，要治好病，除了用药要对证以外，服药方法恰当与否，对疗效也有相当大的影响。而服药时间的选择，正是“服之得法”的重要方面。这一时期关于时辰给药的认识主要有四个方面。

1．不同性味的药物择季应用　这一时期人们对中药的性味有了深刻的认识，认为其性有升降浮沉，其味分酸苦甘辛咸，这就是所谓的“四性五味”。凡用药，应合四时之宜，自然界的规律是春升、夏浮、秋降、冬沉，药物的使用应考虑到药性与自然界季节特点相吻合。《脾胃论》中说：“但宜补之以辛甘温热之剂及味之薄者，诸风药是也，此助春、夏之升，浮者也。”“但宜下之以酸苦寒凉之剂及淡味者，此助秋冬之降，沉者也”。《脾胃将理法》中说：“如春时有疾，于所用药内加清凉风药；夏月有疾加大寒之药；秋月有疾加温气药；冬月有疾加大热药，是不绝生化之源也”。在《脾胃论·用药宜禁论》中曾专就汗、吐、下、利四法所组方剂的择季应用，详述其方法及其缘由如下：“春宜吐，象万物之发生，耕、耨、科、斫，使阳气之郁者易达也；夏宜汗，象万物之浮而有余也；秋宜下，象万物之收成，推陈致新而使阳气易收也；冬周密，象万物之闭藏，使阳气不动也”。古代医学家还认为，中药对人体的脏腑有一定的选择性，即中药五味入五脏，酸入肝，苦入心，甘入脾，辛入肺，咸入肾。李时珍曾提出药物性味的应用原则：“春省酸增甘以养脾气，夏省苦增辛以养肺气，长夏省甘增咸以养肾气，秋省辛增酸以养肝气，冬省咸增苦以养心气。”这就是强调了药物的使用应考虑到季节的特性，充分体现了根据四季的不同，选用不同药物以适应四季时间气候的特点的重要用药原则。早在《素问·六元正纪大论》中就提出了“热无犯热，寒无犯寒”的用药原则。其含义包括两个方面：一是意识到自然界的气候对疾病的影响，即疾病在春夏易于热化，于秋冬易于寒化。二是考虑到药性的因素，为了防止这种寒热之变，在春夏不用热药，在秋冬不用寒药，即使非用不可，也要注意配伍反佐药物或采取寒药热服、热药寒服等方法。否则，就会酿成“不远热则热至，不远寒则寒至”，对机体造成不良后果。后世受其影响的医者不乏其人。钱乙分别用木香丸和胡黄连丸治小儿属寒属热的虚赢，但钱氏认为前者夏月不可服，后者冬月不可服，即使非用不可，也只能少量服用。其原因是木香丸大热，夏天本身气候炎热，用药后造成体内过热；胡黄连丸大寒，冬天使用，寒上加寒，这样都会造成对机体的损伤。雷氏的经验是“在春令辛温不可过剂，在冬令辛热亦可施之”，他认为实邪盛的伤寒患者，可用麻黄汤；而治疗春温、风寒，只用辛温，方中应以葱、豉代替麻黄。李东垣则认为无论疾病的性质属热属寒，在用药时要根据季节特征进行调整：在春季要酌加清凉风药，在夏季要酌加大寒之药，秋季则酌加温气药，在冬季加入大热药。他治疗胸中受寒或气滞引起的食不下，夏天常加黄连；秋天加槟榔、草蔻仁、砂仁；冬天加吴茱萸、人参。他还认为，夏季炎热，热则寒之，不论何病，都要遵守“热无犯热”的原则，故三黄丸为夏季时药。他说：“报令夏月大热之时，伤生冷硬物，当用热药巴豆三棱丸治之，须加三黄丸，谓天时不可伐，故加寒药以顺时令”。再如刘河间制方用药强调“当顺时令而调阴阳。”一代名医朱丹溪治病认为：“若于夏月火令之时，妄投温热，宁免实实虚虚之患乎！”清代程钟龄则明确提出“用药若失四时寒热温凉之宜，乃医家之大误”。这些都是对根据四季阴阳节律确定用药的运用和发挥。将药物的四性五味与季节气候特点相结合来考虑选择药物，是古代时间药理学发展的一个具体表现。

在时辰药理学的发展阶段，古代医学家对时辰药理学的研究并不仅仅停留在理论方面，更重要的是在临床应用方面积累了大量的经验，为后人留下了宝贵的用药资料。如《脾胃论》曰：“冬不用白虎，夏不用青龙，春、夏不服桂枝，秋、冬不服麻黄，不失气宜。”李东垣四时加减用药更加具体地体现在两个方面：①同一疾病的用药，随季节而加减。如表虚自汗，春夏加黄芪，秋冬加桂枝。腹痛，夏日加黄连，秋冬去芍药，加半夏、生姜或益智仁、草豆蔻类。腹满闭塞隔咽不通，冬月加吴茱萸，夏月加黄柏，六、七月间加五味子、麦冬。噎塞，冬月加吴茱萸，夏月加青皮、陈皮、益智仁、黄柏或以消痞丸合滋肾丸。痰嗽，春夏大温，加佛耳草3分，款冬花1分，夏月加五味子30枚，麦冬2分或3分，冬月加去节麻黄5分等。②同一方剂，因四时不同加减药物不同。如羌活愈风汤四时加减，望春、大寒之后，加半夏2两，柴胡2两，人参2两；望夏之月半，加石膏2两，黄芩2两。知母2两；季夏之月，加防己2两，白术2两；初秋、大暑之后，加厚朴2两，藿香2两，桂枝1两；霜降之后望冬，加附子1两，宫桂1两，当归2两等。他于《脾胃论》一书中，多处提出：夏月火炽之极，以生脉散加黄柏，急救肺受火邪。他认为生脉散具有滋水抑火的作用，所以在夏季用药时常常与其他方药配伍使用。例如在黄芪人参汤、清暑益气汤等夏令治疗脾胃之方中均伍有生脉散，这一临证经验，在后世颇具影响，致使生脉散已成为暑月治病最常用的方剂之一。古人治疗中风，常使用愈风汤，并立四时增减法，谓：“常服之药，不可失四时之转，如望春大寒之后，加半夏2两（通4两），柴胡2两（通4两），人参2两（通4两），谓迎而夺少阳之气也；初夏三日，加石膏2两（通6两），黄芩2两（通5两），知母2两（通4两），谓迎而夺阳明之气也；季夏之月，加防己2两（通4两），白术2两，茯苓2两（通5两），谓胜脾土之湿也；初秋大暑后，加厚朴2两（通4两），藿香2两，桂1两（通2两），谓迎而夺太阴之气也；霜降之后望冬，加附子1两，桂1两（通2两），当归2两（通4两），谓胜少阴之气也，得春减冬，四时类此，虽立法于四时之加减，又宜临病之际，审病之虚实热寒，土地之宜，邪气之多少。”李东垣《医学发明》，朱丹溪《丹溪心法》都记载了愈风汤的加减使用方法。愈风汤的加减使用说明了古代医学家在用药方面的辨证观念，因时而异，充分考虑到外界环境对人体产生的影响。在择季用药方面有丰富经验的还有明代名医李时珍，他在《本草纲目》中专列了《四时用药例》篇，指明在临床应用如“升降浮沉则顺之，寒热温凉则逆之。故春月宜加辛温之药，薄荷、荆芥穗之类，以顺春升之气；夏月宜加辛热之药，香薷、生姜之类，以顺夏浮之气；长夏宜加甘苦辛温之药，人参、白术、苍术、黄柏之类，以顺化成之气；秋月宜加酸温之药，芍药、乌梅之类，以顺秋降之气；冬月宜加苦寒之药，黄芩、知母之类，以顺冬沉之气”。这些择季用药的经验已经表现出了非常明显的时间特点，成为后人用药时的重要参考。

2．不同性质的药物应择时辰应用　古代医学家认为，一日之中，时辰不同，人体阴阳气血盛衰也不同，病情轻重自然亦有所别，把握住阴阳盛衰时机，选择适当的时辰给药，能起到事半功倍的效果。在这方面比较有建树的是元代的王好古，他首先将药物分为阴阳两大类型：其中气轻，味薄，性寒凉一类药物称为“阳药”；气重，味厚，温热一类药物称为“阴药”。阳药用于治疗里证、寒证、虚证在内的“阴证”；阴药用于治疗表证、热证、实证在内的“阳证”。主张临证用及阳药与阴药时，应顺应人体阴阳两气消长的昼夜节律而分别选用相应的药物及相应的服药时间，并因此而提出了阳药当昼服，阴药当夜服，只有这样，才能依顺自然规律而达到最佳疗效。他总结出选用扶阳益气、温中散寒、行气和血、消肿散结等治则或方药时，应选定在早晨或上午服用，以借天时阳旺，人体阳气随之充盛之势扶阳抑阴，而祛除病邪。同理，凡需借助阴气祛邪的病证，在选用滋阴补血、收敛固涩、重镇安神、定惊息风、清热解毒等治则或方药时宜在傍晚或午后阴长之时服用。这样的给药时间，既可增强药物的治疗作用，又可减少毒性反应。宋《类编朱氏集验医方》所记载的“鸡鸣散”，为一著名的传统方剂，被后人称为“治脚气第一品药”，该方之妙，不仅在于选药配伍得当，还在于它对服药时间的严格规定“次日五更，分作三、五次温服”。用药后效果十分明显，“服此药至天明，当下黑粪水，早饭前后痛住肿消。”与此类似的还有明代袭廷资用沉香快脾丸通阳行水，对给药时间上也有明确要求“消头面肿，五更初用葱白酒送下；消中膈胸腔肿五更初用陈皮汤送下；消脐以下脚肿，五更初用桑白汤送下。”尽管水肿的部位不同，引经药的配伍也不相同，但是强调五更服则是一致的。以上两例均为古人在长期的用药实践中得出的经验。说明古代医学家认为选择合适的时辰给药，能够提高药物的疗效。

被称为金元四大家之一的李东垣是中医时间药理学的倡导者。据统计，他对服药时间的选择很有研究，提出了食前服、食后服、食远服、空心服、五更服、上午服、午间服、临卧服和不拘时服九种方案。根据疾病性质不同，采用不同的施治时间。在明代薛己《校注妇人良方》及叶天士的论著中记载得也很多，如《校注妇人良方》对滋肾水、生肝血、抑肝火、疏肝郁类方药，如滋肾丸、生肝散、逍遥散、六味地黄丸、四物汤、芦荟丸、龙胆泻肝汤等要求黄昏、夜晚时服。因为这些药具有滋阴养血、滋养肝肾、清肝泻火等作用，可治阴分、血分病变，夜晚服用有助于利用人体阴血夜间旺盛的生理节律增强药效。古代医学家在使用方剂对时间选择方面有大量的经验，值得我们学习和借鉴。

到了明清时期，中医学的一个重大进展是温病学派的兴起。温病是一类时间性很强的疾病，温病大家叶天士有很多因时施治的论述，如他用时间节律来解释病因，并根据时间变化来推断疾病的转归，更重要的是他根据时间节律来确定治疗法则和用药。在择时服药方面，他有很多典范性的医案，并积累了大量的择时给药的经验。如早温肾阳，晚补脾气；晨滋肾阴，午健脾阳；晨补肾气，晚滋胃阴；早服摄纳下焦，暮进纯甘清燥；早温肾利水，昼健脾利水；早滋肾水，卧宁心神；早纳少阴肾气，晚温阳涤饮等。叶天士多次提到肾阴不足者服用养胃滋阴药应于晚间服用；而由于胃阴被烁、阳不潜藏导致的失寐者晚上临卧时服养泻滋阴安神丸。根据不同的用药目的选择最佳的用药时间，以达到最好的疗效。

3．根据药物功效制订常用的给药时间　古代中医是根据功效将中药分为若干类型，如解表药、泻下药、清热药、祛寒药、补益药等。在长期的用药实践中，古人归纳出了一套较完善的择时给药方法，对不同功效的药物采用不同的给药时间，为后人的时辰给药提供了依据。这套给药方法是以进餐时间为依据，其最大的优势是便于医者和患者掌握。

（1）宜饭前服用的中药：补益药，如六味地黄丸、补中益气丸、生脉散、左归丸、人参等宜在饭前服用，有利于吸收而充分发挥其补益作用。化痰止咳平喘药，如半夏、天南星、贝母、桑白皮、胖大海、杏仁、桔梗等，中成药如川贝枇杷膏、蛇胆川贝散等，均宜在饭前服用，祛痰镇咳作用更明显。

（2）宜饭后服用的中药：解表药，麻黄、桂枝、防风、荆芥、生姜、薄荷、菊花、桑叶、柴胡等。中医学认为：“午前在阳当发汗，午后为阴不宜汗。”健胃药，如香砂养胃丸、健脾丸、保和丸等，饭后服用有利于其充分与食物接触，达到健脾和胃、消食化积之功效。清热泻火药，如石膏、知母、黄连、黄柏、栀子、黄芩、穿心莲、龙胆草、竹叶等，中成药如牛黄解毒丸、三黄丸等。这些药物的药性偏于寒凉，饭后服用可以防止造成腹胀、不思饮食、腹泻等。

（3）宜空腹服用的中药：驱虫药，如槟榔、川楝子、使君子等，空腹服用，有利于药效发挥，达到药到虫除的效果。攻下药，如大承气汤、番泻叶、大黄牡丹汤、牵牛子、巴豆等，空腹服用利于药物直接作用于肠道，缓解肠道瘀阻。

4．根据不同病位及特殊病证规定特定的时辰服药　早在马王堆出土的医学竹简《五十二病方》中，就有针对不同的病变部位选择药物服用时间的记载。如治疗皮肤疾病要求“旦服药”即清晨服，外用药物应“以旦来食敷药”，即在清晨未进食前敷用。《千金要方》谓“病在四肢血脉者宜空腹而在旦，病在骨髓者宜饱满而在夜”。强调了疾病部位不同，服药时间应有别。古代医者还分别用“上焦”“中焦”“下焦”来划分部位。如治疗上焦疾病的，宜在饭后服药；治疗下焦疾病的，则宜在饭前服药。中医理论认为，饭后服药能使药性流连于上，适用于人体胸膈以上的疾病。因此治疗上焦的疾病，如头痛、目疾、咽喉病等，宜在饭后服药才利于药性发挥至病位。治疗心肺胸膈、胃脘以上的病症，也要在饭后服用，方可使药性上行，达到较好的治疗效果。治疗下焦的疾病，如腹痛、腰痛、遗精等，宜在饭前服药。病位在下，应在饭前服药，以使药性容易下达，如肝肾虚损或肠道疾病，也宜在饭前服药，因为在胃空状态下，药液能较快地通过胃入肠，从而较多地被吸收而发挥作用，不致受胃内食物稀释而影响药效。而治疗中焦脾胃疾病，如胃痛、胃胀等，宜在饭后片刻服用健脾和胃、消食导滞的药物，以使药物能与食物充分接触，并借药物力量帮助脾胃完成消化。

古人还认为复杂病证的用药可早晚分服不同方剂而治之，如《临证指南医案》《杏轩医案》等案著中均不乏这种择时治法，以后者而言之，即有“早用归脾丸，晚用参苓白术散”及“夜服地黄丸，早服参苓白术散”“早服肾气丸……晚用六君子变汤为散”等治验。

除了以上的种种给药规律之外，古代医家认为，给药时间还可根据患者病情酌情变通，如银翘散，患者高热时可每日服2付，每日4次；发汗剂、泻下剂应掌握以得微汗、得下为度，而不拘泥于定时服用，如桂枝汤、麻黄汤可将1剂分3次服用，首次得汗则停止服用，无汗可在半日内再服用第2、3次，但不可大汗淋漓；大承气汤、小承气汤全剂分2或3次服用，首服得下，余可勿服，无大便再服。

纵览中国有文字记载以来的医学历史，可以清晰地看到中药时辰给药的萌发、形成、发展的历史轨迹。这充分反映了古代中医学“天人相应”的重要观点，同时也说明了中国古代医学家对人体规律的客观认识。这是传统医学留给后人的宝贵财富，也为中药时间药理学的深入研究提供了丰富的资料及依据，对推动中药时间药理学的发展起着重要作用。