时辰药理学

（一）时辰药理学的概念

长期以来，药理学在研究和论述药物的治疗作用、毒性反应及药动学过程时，通常排除给药时间对药物作用的影响。如以时辰生物学的观点和方法来考察药物的作用时，便可发现药物的疗效、毒性反应及药动学过程都具有时间节律性。从亚细胞水平到细胞、组织、器官等机体各个水平的生物功能是处于不断变化的，并能够体现各自的生物节律。这种节律性必然对药物的体内过程和疗效产生影响，即药物的反应会因时间而异。近20年来，根据时辰生物学的原理，研究药物作用的时间属性及药物对生物时间机构的影响，产生了新的学科——时辰药理学。

时辰药理学是时辰生物学与药理学相结合的产物，是应用时辰生物学的原理和方法来研究药物的时效性（chronesthesy），包括时辰药效学（chronopharmacodynamics）和时辰药动学（chronopharmacokineties）。即时辰药理学着重研究药物的时辰敏感性和时辰药动学。时辰敏感性是综合反映药物对机体的治疗作用和毒性反应的时间节律，特指生物靶系统对药物敏感性的节律变化，即机体器官、组织、细胞、亚细胞以至受体等各种层次的生物节律所导致的药物效应的时间节律。因此，时效性将取决于时间敏感性和时辰药动学两者的综合结果，也是药物时辰治疗的基础。时辰药动学主要研究体内参与药动学过程的生物节律对药物吸收、分布、代谢和排泄的影响，即药物体内过程的时间节律。

半数致死量（LD50）和半数有效量（ED50）是药理学通常采用的药物安全性评价指标。在时辰药理学中，则用时辰治疗指数（chronotherapeutic index，CTI）来评价药物的时间安全性。CTI综合反映了药物疗效和毒性随着人体各种生理节律所呈现的周期性波动。临床实践表明，同一药物不同给药时间的CTI是不同的。选择最佳CTI是药物择时治疗的依据之一。

（二）时辰药理学的研究内容

时辰药理学的研究内容大致可分为三个方面，即药效和毒性在不同给药时间的变化；药物引起机体固有节律的变化和开发能够使生物节律恢复正常的药物等。具体研究内容如下。

1．受体的时间节律　检测和分析与药物作用有关的受体数量变化、药物与受体的亲和力、药物对受体调节的影响等时间节律，进而定量说明药物作用的时间节律性。

2．靶器官生理功能的时间节律　药物作用靶器官和靶部位的生理节律发生改变将影响药物的作用强度或作用性质。如生物膜的通透性对药物转运和药效的发挥有显著影响，改变通透性的时间节律，必将使药物的转运及药效发生明显变化。例如，在肾上腺素诱发的急性高血压大鼠，血脑屏障的通透性白天大于晚间，如用普萘洛尔（Propranolol）拮抗β受体，则白天通透性降低，晚间升高。

3．药物代谢酶活性的时间节律　药物的代谢和效应在相当程度上取决于药物代谢酶的活性。药物代谢酶活性具有节律性变化，这些节律变化必然影响药物的代谢和效应的时间变化。例如，环己巴比妥对大鼠的催眠作用与环己巴比妥氧化酶活性的昼夜变化呈现平行关系，在14:00氧化酶活性最低，睡眠时间最长，在22:00氧化酶活性最高，睡眠时间最短，表明药理作用的昼夜节律是由于药酶活性的昼夜节律所致。

4．药物对时间机构和昼夜节律的影响　药物可直接作用于时间机构或作用于其中某个环节，从而使正常节律的周期或振幅发生改变，少数情况下还能引起某些时间节律的相位变化。研究药物对时间机构和节律的影响，可以了解药物作用后机体时间节律特征的变化及其规律，进而探讨这些变化产生的机制，避免药物带来的不良反应。

（三）药物作用的时间节律

药物的治疗作用和毒性作用具有节律性。疗效强弱或毒性高低的变化主要呈现昼夜节律，也有季节性节律。因此相同剂量的同种药物由于给药时间不同，疗效和毒性可能差异很大。即使同一药物，也可因用药剂量不同，对机体产生药效的节律也会有很大差别。比如戊巴比妥（Pentobarbital）对啮齿类动物催眠作用，当药物剂量由35mg/kg体重向78mg/kg体重逐渐增加时，催眠作用的峰值时间由明后期渐次向明前期移动；小剂量氯丙嗪对动物的镇静作用的峰值时间在明中期，但随剂量增加，峰值逐渐移至暗期。氟哌啶醇的镇静作用，以及异环磷酰胺（Ifosfamide）对小鼠的致死率等都存在药物剂量变化导致药物作用峰值相位变化的规律。

深入了解药物作用的时间节律性，根据不同时间药物疗效、毒性及其代谢的变化节律选择最佳用药时间，可以提高治疗效果，减少不良反应的发生。

1．作用于神经系统的药物

（1）镇静催眠药：巴比妥类（barbiturates）药物治疗作用及毒性都存在昼夜节律性。苯巴比妥（Phenobarbital）、戊巴比妥、环己巴比妥、司可巴比妥等毒性峰值时间在暗期（动物活动期），谷值在明期（动物休息期）。与毒性的节律相反，巴比妥催眠作用的峰在明期（动物休息期），谷值时则处于暗期（动物活动期）。

（2）抗精神分裂症药物：氟哌啶醇镇静作用峰值在暗中期（动物活动期），谷值时间在暗期-明期的交替时刻。

（3）抗癫药：丙戊酸的疗效和毒性峰值在明后期，谷值在暗中期。

（4）解热镇痛药：氨基比林在20:00给药的t1/2较08:00给药延长5%；但在禁食22h以上时，这种代谢节律消失。07:00服用阿司匹林，药物可在体内停留22h，如19:00服用，则停留时间不超过17h；07:00服用阿司匹林，药物Cmax明显高于19:00。

2．麻醉药　利多卡因（Lidocaine）、奥布卡因（Oxybuprocatine）、可卡因（Cocaine）镇痛作用的峰值均在15:00左右，谷值在07:00前后；人类对吸入麻醉药氟烷（Halothane）的敏感性夜间较高而午前较低。

3．抗组胺药　特非那定（Terfenadine）及赛庚啶（Cyproheptadine）的抗过敏作用在07:00服用效果可维持17h，19:00服用只能维持几小时。

4．抗心力衰竭药　心力衰竭患者在04:00对强心苷的敏感性比其他时间强40倍，此时给予较小剂量即可取得明显效果；呋塞米（Frusemide）于06:00用药的排泄量明显高于其他时间，而18:00用药所引起的水电解质紊乱恢复平衡较快。高血压导致的急性左侧心力衰竭多在23:00—01:00发作，所以在22:00给予适量的扩血管药及小剂量利尿药可产生预防夜间发病的效果。

5．激素类药物　肾上腺皮质激素用药后对自身激素分泌的抑制作用有明显的昼夜节律性。其作用强度依次是夜间用药大于午后，午后用药大于午前。因此清晨到午前用药可使不良反应减低到最低限度。在16:00应用肾上腺皮质激素对儿童生长发育的抑制作用最小，08:00用药影响最大。过敏性哮喘患者在15:00口服甲泼尼龙（Methylprednisolone）疗效最高，不良反应也最强。

机体胰岛素（insulin）在04:00分泌量最低，患者此时对药物的敏感性也最高，这时给予小剂量即可取得令人满意的药效。

胸腺素（Thymosin）在22:00给药的疗效最好，08:00给药次之，12:00给药几乎无效。

6．抗菌药　青霉素（Penicillin）引起的变态反应在午夜前后最重，中午反应最轻。10:00应用青霉素类药时，血药浓度值比22:00或02:00用药者高近2倍。多数氨基糖苷类（aminoglycosides）药物在人体活动期血液浓度低，排泄快，毒性小。利福平（Rifampicin）以03:00服用疗效最佳。

7．其他药物　癌症患者于06:00服用多柔比星（Adriamycin，ADM）时，其白细胞减少的毒性反应几乎不发生，如18:00服用，白细胞下降率比通常升高43%；18:00服用顺铂对肾功能损害最小，06:00服用顺铂对肾功能的损害率增加25%。

除昼夜节律性外，许多药物的毒性及药效还呈现季节性节律，如环己巴比妥的催眠作用在10月份用药作用最强，6月份最弱；阿司匹林（Aspirin）的抗炎作用峰值出现在1—3月份，谷值出现在7—9月份；环磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX）和氮芥（Chlormethine）的致畸作用在春、夏季作用强，冬季作用较弱。

（四）药物作用时间节律性的机制

1．与药动学有关的机制　在一般情况下，药物在血中浓度的高低与其作用大小成正比。许多药物作用的昼夜节律与其在血中浓度的昼夜节律性变化有关。药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄都存在时间节律性。这种药动学过程的昼夜节律使药物在体内的浓度变化也表现出相应的昼夜节律。比如维生素K1及维生素B12的吸收过程有昼夜节律性改变。大鼠肠管对维生素K1的吸收在24:00最高，相当于06:00的3倍。人体对维生素B12吸收在13:00最高。健康志愿者口服氨茶碱（Aminophylline）后Cmax和Tmax存在明显的昼夜节律性差别，而静脉用药者却无明显差异，表明氨茶碱的吸收过程存在昼夜差异。地西泮的药物效应和血中游离型浓度均有昼夜节律性。清晨游离型浓度高于傍晚，这种游离型浓度的变化与地西泮的药效作用高低成正比，提示地西泮作用的昼夜节律性差异主要是由于其血中游离型浓度昼夜不同所致。肝药酶活性有显著的昼夜节律性变化，导致许多由肝药酶代谢的药动学也呈现昼夜节律性，如巴比妥类（barbiturates）、苯丙胺、乙醇（Alcohol）等药物的代谢过程所表现出的昼夜节律性变化。无论是人或是动物的肾排泄功能也有昼夜节律性变化。已证明啮齿类动物的肾小球滤过能力及肾小管的分泌及重吸收能力都有昼夜节律性差别，在动物活动期排泄能力大于休息期。

2．与组织敏感性有关的机制　在许多情况下，尽管药物的药效或毒效存在明显的时间节律，但药物在血中甚至靶组织中的浓度并无相应的变化，提示药物疗效及毒效的时间节律并非完全取决于药动学的时间节律，还可能与药物对组织敏感性的时间节律有关。有些药物作用的时间节律会因剂量、观察指标及观察部位不同而有所差异，这种差异很可能是组织敏感性的时间节律造成的。

3．与靶器官生理功能有关的机制　药物效应受靶器官生理功能的影响，比如链佐星（Streptozocin）的致糖尿病作用在12:00和16:00时最强，此时正是胰岛中β细胞释放胰岛素最多和代谢底物含量最低的时刻；吲哚美辛（Indomethacin）的抗炎作用是抑制前列腺素的合成，而前列腺素合成酶活性晚间较高，因而药物在晚间的效果较差。

4．与受体有关的机制　许多药物必须与受体结合才能产生效应。受体的敏感性、与药物的亲和力及受体密度均呈现时间节律性，这种节律性变化是许多药物药效呈现时间节律性的根本原因。许多受体不仅有昼夜节律性变化，而且有季节节律性变化。如乙醇对小鼠自发性运动、体温、催眠作用和毒性的昼夜节律，是由于动物中枢神经系统对乙醇感受性的时辰变化所致。氟哌啶醇对大鼠的镇静作用是因昼夜不同时间脑内药物受体感受性不同所致。

5．同步因素的影响　不同的光暗周期对药物的时间作用影响较大。环磷酰胺和多柔比星合并用于治疗小鼠L1210白血病。荷瘤鼠在LD为12∶12交替生活时治愈率为8%～68%；在LD为8∶16时治愈率为0%～56%，在完全黑暗下生活治愈率为0%。高山兔在LD为16∶8周期下生活，褪黑素可使兔的睾丸萎缩、毛皮颜色和体重改变。而该兔在其他光照周期下则反应不同。

6．研究药物作用昼夜节律时应注意的问题　影响药物作用结果的因素很多，除时间因素外，还包括剂型、剂量、给药方法及机体功能状态等因素，在分析药物作用的时间节律时需予以考虑。

（1）时间因素：生物节律的时间不等同于钟表时间，是指与支配这一节律的同步因子相对应的时间，即“生物学时间”。

（2）环境条件：药物对机体作用的节律性往往是由多种原因造成的，在进行分析时应力求阐明该节律是机体内因性机制造成的或是外界环境的同步因子所造成的。

（3）观察指标及部位：在多数情况下要应用2个以上指标来分析并确认某一药物的作用节律性，各指标体现各自的节律，这些节律的相位可能相同或相近，也可以完全不同。即使是同一指标，但如选择的观察部位不同，其节律的相位也有可能不同。中枢兴奋药印防己毒素（Picrotoxin）对大鼠脑内5-羟色胺水平的影响的节律与脑的部位有密切关系。对尾状核5-羟色胺作用的峰值时是06:00，对小脑5-羟色胺作用峰值时是12:00，而对大脑皮质及中脑5-羟色胺作用的峰值时是03:00。该药对脑内去甲肾上腺素水平的影响也有类似现象。

（4）药物因素：不同药物在作用的时间节律上存在较大差异，但其峰值与谷值之间的比值一般在1.5～3.0倍。但有的药物差别较大，比如苯丙胺对大鼠的毒性峰值或谷值相差11倍之多。一般情况下，不同时刻用药往往只影响药物效应的程度，而不影响药物反应的性质。但也发现个别药物用药时刻不同，其反应的性质也发生改变。以苯巴比妥对大鼠脑内去甲肾上腺素水平的影响为例，暗期大鼠脑内去甲肾上腺素水平较高，此时给药可使去甲肾上腺素水平降低；相反，明期脑内去甲肾上腺素水平较低，此时给药反使去甲肾上腺素水平升高。同样现象也见于乙醇对小鼠活动的影响及印防己毒素对大鼠脑5-羟色胺水平的影响。这些药物都会因用药时间不同产生相反的效应。