具有时辰药理学特征的麻醉药

1．氯胺酮

（1）一般药理学：氯胺酮（Ketamine）为一种新的非巴比妥类静脉麻醉药，适用于各种小手术或诊断操作时的麻醉，可单独使用。对于需要肌肉松弛的手术，应加用肌肉松弛药；对于内脏牵引较重的手术，应配合其他药物以减少牵引反应。氯胺酮可作为其他全身麻醉的诱导剂使用。可辅助一些麻醉性能较弱的麻醉药进行麻醉，或与其他全身或局部麻醉药复合使用。

氯胺酮虽然应用广泛、使用方便，但引起的不良反应也不少。主要不良反应是苏醒期产生幻觉、噩梦等精神运动性反应，成人较儿童更易发生。个别患者可出现复视、视物变形，甚至一过性失明。氯胺酮对一般患者引起血压升高、心率增快，但对失代偿的休克患者或心功能不全患者可引起血压剧降，甚至心搏骤停。呼吸抑制、呼吸暂停、恶心、呕吐、误吸等并发症也并不少见。

滥用氯胺酮会给人带来很大危害。短期滥用可使患者说话迷糊，并能引起幻觉、情绪抑郁、镇静、催眠，甚至昏睡；长期滥用可使人记忆力衰退及认知能力障碍，并会导致心功能受损，亦可给使用者带来躯体和心理依赖，并会因出现幻觉而伤及自己或他人。

高血压并有脑出血病史者，青光眼及严重心功能代偿不全者慎用氯胺酮。氯胺酮过量时可产生呼吸抑制，此时应施行辅助（或人工）呼吸，不宜使用呼吸兴奋药。对咽喉或支气管进行手术或操作，不应单独使用氯胺酮，必须加用肌肉松弛药。麻醉恢复期中少数患者出现恶心或呕吐，个别患者可呈现幻梦、错觉甚至幻觉，有时并伴有谵妄、躁动现象；为减少此种不良反应，需避免外界刺激（包括语言等），必要时静脉注射少量短效巴比妥类药物，但要注意巴比妥与氯胺酮不可使用同一注射器。

氯胺酮的使用方法及剂量：①成人常用量，全麻诱导，静脉注射，1～2mg/kg体重，注射应较慢（60s以上）；全麻维持，静脉注射，每次0.5～1mg/kg体重。②小儿常用量，基础麻醉，肌内注射，每次4～8mg/kg；极量，静脉注射，4mg/（kg·min），肌内注射，每次13mg/kg体重。氯胺酮静脉注射要缓慢，以免心率过快等不良反应的发生。

（2）时辰药理学：不同时间点大鼠腹腔注射氯胺酮（按体重40mg/kg）后引起翻正反射消失、共济失调等药理学响应持续时间具有与昼夜节律相关的显著性差异，在明期（休息期）注射给药组的大鼠出现最长的药理学响应，在暗期（活动期）注射给药组的大鼠出现最短的药理学响应。大鼠给予氯胺酮的LD50剂量（148mg/kg体重）后，氯胺酮的急性毒性并没有出现昼夜节律性。在野生型小鼠中氯胺酮的催眠作用表现出确定的日变化，活动期（22:00）的翻正反射消失（loss of the righting reflex，LORR）的时间明显长于休息期（10:00），而在这两个给药时间点，氯胺酮的血药浓度没有出现明显的差异，表明氯胺酮催眠效应的昼夜节律性与血药浓度无关，在活动期增强的氯胺酮的催眠效应很可能是中枢神经系统对氯胺酮的敏感性在一天内随时间改变的结果。在NMDA受体ε1基因敲除小鼠中，氯胺酮的催眠效应弱于野生型小鼠，而且没有给药时间的依赖性。在野生型小鼠和NMDA受体ε1基因敲除小鼠中，没有发现明显的药动学差异。NMDA受体ε1亚单位基因的敲除显著降低氯胺酮的催眠效应，而且排除机体对氯胺酮的时间依赖性的敏感性。

2．利多卡因

（1）一般药理学：利多卡因为酰胺类局部麻醉药，是目前应用最多的局部麻醉药。麻醉作用比普鲁卡因强2倍。利多卡因可用于多种形式的局部麻醉，有全能麻醉药之称，主要用于传导麻醉和硬膜外麻醉。

由于利多卡因个体间耐受差异大，应先给予小剂量进行试探，无特殊情况再给予常用量或足量。利多卡因的毒性较普鲁卡因大，且易于扩散，故用于局部麻醉的剂量应较后者小1/3～1/2，同时应按规定稀释，严格掌握浓度和用药总量，超量可引起惊厥及心脏停搏。加用肾上腺素时，高血压患者慎用。利多卡因血管外注射时毒性为普鲁卡因的1～1.5倍；静脉注射时毒性约为普鲁卡因的2倍，其体内代谢较普鲁卡因慢，连续滴注时其速度应递减，因有蓄积作用，易引起中毒而发生惊厥。利多卡因用药期间应注意检查血压、血清电解质，同时应监测血药浓度及心电图，并备有抢救设备；心电图P-R间期延长或QRS波增宽，出现其他心律失常或原有心律失常加重者应立即停药。利多卡因不能在家庭使用，因为到目前为止，利多卡因只有注射制剂，而没有口服制剂。尽管肌内注射利多卡因也有效，但由于肌内注射后吸收慢，于15min后血液中才达到有效浓度，故不适用于控制急性室性心律失常，而仅限于某些危重患者，如早期急性心肌梗死转院途中的预防用药。

利多卡因的使用方法及浓度：利多卡因给药一般是注射使用；耳鼻咽喉科表面麻醉用2%～4%；局部麻醉用0.5%～2%；神经阻滞用1%～2%；高位硬膜外麻醉用1.5%～1.6%；低位硬膜外麻醉用1.5%～2%，成人一次用量为200mg，不超过400mg；抢救心律失常用1～2mg∕kg体重。利多卡因的胶浆剂主要作为内镜室或皮肤科用药，麻醉科少见。

（2）时辰药理学：在全天不同时段硬膜外注入相同剂量的利多卡因后，硬膜外阻滞的持续时间白天明显长于夜晚，变化幅度最高达30%。通过比较分析，组间视觉模拟评分、平均动脉压及心率无显著性差异，并排除了昼夜疼痛变化和患者不同血流动力学状态对研究结果的影响，提示硬膜外给予利多卡因后，利多卡因的作用时效受机体生物节律的影响。在人的皮肤和牙齿，利多卡因引起的局部麻醉作用的持续时间在统计学上具有显著的昼夜节律差异，在成年受试者中，最长的持续时间是在15:00左右，且表现出较大的峰、谷浓度差异，超过24h平均值的100%；这样的时辰药理学节律可能与儿茶酚胺分泌的昼夜节律和（或）细胞膜特性的昼夜节律变化有关。

3．阿替卡因

（1）一般药理学：阿替卡因（Articaine）为酰胺类局部麻醉药，为口腔用局部麻醉药，特别适用于涉及切骨术及黏膜切开的外科手术过程；主要用于局部浸润或神经阻滞麻醉。

阿替卡因应先行肌内注射5%～10%的剂量，检测是否存在变态反应。阿替卡因应缓慢注射，严禁注射于血管中，注射前必须做抽回血检查。使用阿替卡因的过程中应维持与患者的语言交流。对已接受抗凝药治疗者，在应用阿替卡因时需严密监视，并监测国际标准化比值。高血压或糖尿病患者慎用阿替卡因。阿替卡因可能引起局部组织坏死。阿替卡因有麻醉咬合（唇、颊、黏膜、舌）危险，建议患者在感觉恢复前不要咀嚼口香糖或食物。避免注射于感染及炎症部位，否则会使麻醉效果降低。阿替卡因的活性成分可引起兴奋剂检查的尿检结果阳性反应，故运动员慎用。因酰胺类局部麻醉药主要由肝代谢，严重肝功能不全患者需降低剂量；缺氧、高钾血症、代谢性酸中毒患者亦需降低阿替卡因的使用剂量。4岁以下儿童、对局部麻醉药高度敏感者、严重肝功能不全、卟啉症、胆碱酯酶缺乏、阵发性心动过速、闭角型青光眼、甲状腺功能亢进者禁用。

阿替卡因一般口腔内黏膜下注射给药，注射前请抽回血以检查是否误入血管，尤其行神经阻滞麻醉时，注射速度不得超过1ml/min。①成人：对于一般性手术，通常给药剂量为1/2～1支。盐酸阿替卡因最大用量不得超过7mg/kg体重。4②岁以上儿童：最大用量不超过5mg/kg体重。盐酸阿替卡因的儿童平均使用剂量以毫克计可按如下公式计算，儿童的体重（kg）×1.33。③老年人：使用成人剂量的一半。

（2）时辰药理学：成年人牙齿的刺激阈表出现明显的日变化，且在24h期间峰值期是分散的。不同时间点给予阿替卡因加肾上腺素，用于对患有龋齿的患者进行填充治疗时局部麻醉作用，以Tpea、Emax恢复基础阈值时间（time to return to baseline threshold，Tret）及AUC作为评价总的局部麻醉效应的指标，在给予较大剂量（0.8ml）阿替卡因的患者中，AUC和Emax表现出明显的日变化，峰值在14:00，谷值在17:00；在给予较小剂量（0.4ml）时，没有发现不同时间点效应的差异，提示局部麻醉药的剂量-反应关系的昼夜节律具有时相依赖性（circadian phase-dependency）。

4．硫喷妥钠

（1）一般药理学：硫喷妥钠（Sodium Thiopental）为超短时作用的巴比妥类药物，常用于静脉麻醉、诱导麻醉、基础麻醉、抗惊厥及复合麻醉等。此外，还可用于抗惊厥治疗。

（2）硫喷妥钠的不良反应：血管外注射可引起注射局部疼痛及肿胀。动脉注射时立即出现剧烈疼痛，并向末梢放射，一年期皮肤苍白及动脉消失，这是由于血管痉挛，血流减少所致。内膜损害还可导致血栓形成，并可引起肌肉萎缩及手指坏死等严重后果，临床上已有因此而截肢的报道。静脉注射过快或反复多次给药，以至总用量偏大，可导致血压下降和呼吸抑制。临床常规剂量注射后，血浆组胺浓度明显上升，高达正常的350%，但在10min内很快恢复正常，真正的变态反应很少发生。哮喘患者可致支气管痉挛。血容量不足或脑外伤时，容易出现低血压和呼吸抑制，甚至心脏停搏。心血管病、低血压休克、重症肌无力及呼吸困难、气道堵塞或支气管哮喘等患者，尤其是衰弱者，给药后呼吸抑制、呼吸暂停、血压骤降、心排血量降低的发生率升高，常显示病情危急。有少数病例可出现异常的反应，如神志持久不清醒、兴奋乱动、幻觉、颜面、口唇或眼睑肿胀、皮肤红晕、瘙痒或皮疹、腹痛、全身或局部肌肉震颤、呼吸不规则或困难，甚至出现心律失常，临床文献已有因此而致死的报道，是否为药物过敏所致，尚有争论，此时应立即给予有效的对症治疗。全身麻醉诱导过程中，麻醉偏浅而外来刺激过强，包括使用喉镜、气管内插管等会引起顽固的喉痉挛，现在由于氯琥珀胆碱等肌肉松弛药的应用，这一危险已明显减少。即使已进入中等深度的全身麻醉，遇到痛刺激，仍可能出现不能自制的乱动、呛咳或呃逆。苏醒中常见寒战，均可自行消失。

硫喷妥钠潮解或配成溶液后易变质而增加毒性，故如果安瓿已破裂，或其中粉末不易溶解而有沉淀，或溶液带有颜色，即表示已变质，不宜再使用。硫喷妥钠容易引起呼吸抑制及喉肌痉挛，故注射宜缓慢；如果出现呼吸微弱，乃至呼吸停止，应立即停止注射。使用时必须备以气管插管、人工呼吸机及氧气。硫喷妥钠用后无呕吐、头痛等不良反应，但常引起喉肌痉挛、支气管收缩，故麻醉前最好给予阿托品以作预防；如果心排血量减少，血压降低，应立即注射肾上腺素或麻黄碱进行治疗。硫喷妥钠给药时药液不可漏出血管外或皮下。休克未纠正前及心力衰竭患者禁用。肝功能不全、低血压、支气管哮喘患者、新生儿、肾上腺皮质及甲状腺功能不全者慎用。对巴比妥类过敏者禁用。硫喷妥钠过量时的解救药物为戊四氮。

（3）硫喷妥钠不同的麻醉方法有不同的用法与用量：①静脉麻醉，一般多用5%或2.5%溶液，缓慢注射。成人，每次4～8mg/kg体重，经30s左右即进入麻醉状态，神志完全消失，但肌肉松弛不完全，也不能随意调节麻醉深度，故多用于小手术。如果患者有呼吸快、发声、移动等现象，即为苏醒的表现，可再次注射少量硫喷妥钠以持续麻醉，剂量为每次1g，即5%溶液20ml。②基础麻醉，用于小儿、甲状腺功能亢进症及精神紧张患者。灌肠，每次30mg/kg体重（多用于小儿）；或肌内注射，成人每次0.5g，小儿15～20mg/kg体重以2.5%溶液做深部肌内注射。③诱导麻醉，一般用2.5%溶液缓慢静脉注射，每次0.3g（每次不超过0.5g），继之以乙醚吸入麻醉。④抗惊厥，静脉注射，每次0.05～0.1g。

（4）时辰药理学：1d内不同时间点腹腔注射给予硫喷妥钠对小鼠的麻醉持续时间具有节律性。08:00—09:00给予硫喷妥钠的麻醉持续时间最短；10:00—11:00麻醉持续时间达到最高峰；12:00—13:00开始下降，至14:00—15:00为低谷；自16:00—17:00起开始回升，至19:00—20:00为高峰。此外，硫喷妥钠麻醉持续时间的长短与麻醉率具有一定程度相关性。10:00—11:00及19:00—20:00两个时间段的麻醉持续时间最长，麻醉率为100%，而08:00—09： 00的麻醉持续时间最短，其麻醉率仅达37%。

（刘耀武）

参 考 文 献

［1］　杜军.偏头痛与生物节律.日本医学介绍，2000，21（2）：58

［2］　刘晓平，宋建国.疼痛反应的生物节律与镇痛药的时间药理学.皖南医学院学报，2002，21（3）：222

［3］　魏伟，丁长海.外周血单核细胞中β-内啡肽的昼夜节律与褪黑激素的关系.中国药理学通报，1994，10（6）：476

［4］　刘晓平，宋建国.曲马多在小鼠体内的时间药理学.药学学报，2001，36（8）：561

［5］　刘良田，赵瑞英，罗葆蓉.生物节律对硬膜外利多卡因作用时效的影响.内蒙古医学院学报，2005，27（4）：281

［6］　邓修玲.硫喷妥钠在小鼠体内作用的时间节律.西南民族学院学报·自然科学版，1993，19（1）：45

［7］　Labrecque G and Vanier MC.Biological rhythms in pain and in the effects of opioid analgesics.Pharmacol Ther.1995，68（1）：129-147

［8］　Davis GC，Buchsbaum MS，Bunney WE, Jr.Naloxone decreases diurnal variation in pain sensitivity and somatosensory evoked potentials.Life Sci，1978，23：1449-1460

［9］　Gobel H and Cordes P.Circadian variation of pain sensitivity in pericranial musculature.Headache，1990，30：418-422

［10］　Bourdalle-Badie C，Andre M，Pourquier P，et al.Circadian rhythm of pain in man： study by measure of nociceptive flexion reflex.Annu. Rev. Chronopharmacol，1990，7：249-252

［11］　Hummel T，Hepper M，Kaiser R，et al.Investigation of circadian effects on the plasma levels of dihydrocodeine and tramadol after peroral administration.In： Proceedings of the 5th International Conference on Biological Rhythms and Medications （1992），Amelia Island, FL, xiii-4，Smolensky MH，Labrecque G，Reinberg A and Haus E （eds.） Houston

［12］　Kobal G，Hummel T，Kraetsch HG，et al.Circadian analgesic effects of dihydrocodeine and tramadol.In： Proceedings of the 5th International Conference on Biological Rhythms and Medications（1992），Amelia Island，FL, xiii-5.Smolensky MH，Labrecque G，Reinberg A，Lemmer B and Haus E （eds.） Houston

［13］　Pollmann L.（1984）Duality of pain demonstrated by the circadian variation in tooth sensitivity.In： Chronobiology 1982-1983，225-228，Haus E and Kabat H（eds.） Karger Basle

［14］　Kerdelhue B，Karteszi M，Pasqualini C，et al.Circadian variations in beta-endorphin concentrations in pituitary and in some brain nuclei in the adult male rat.Brain Res，1982，261：243-248

［15］　Puglisi-Allegra S，Castellano C，Oliverio A.Circadian variations in stress-induced analgesia.Brain Res，1982，252（2）：373-376

［16］　Hindmarsh KW，Tan L，Sankaran K，et al.Diurnal rhythms of cortisol, ACTH and beta-endorphin levels in neonates and adults.West J Med，1989，151（2）：153-156

［17］　Wesche DL，Frederickson RC.The role of the pituitary in the diurnal variation in tolerance to painful stimuli and brain enkephalin levels.Life Sci，1981，29（21）：2199-2205

［18］　Wang YJ，Wang SK.Effect of electroacupuncture on brain enkephalins content at different times in rats.J Tradit Chin Med，1989，9（1）：53-56

［19］　Bayón A，Antón B.Diurnal rhythm of the in vivo release of enkephalin from the globus pallidus of the rat.Regul Pept，1986，15（1）：63-70

［20］　Rasmussen NA，Farr LA.Effects of morphine and time of day on pain and beta-endorphin.Biol Res Nurs，2003，5（2）：105-116

［21］　Mitchell V，Prévot V，Beauvillain JC.Distribution and diurnal variations of the mu opioid receptor expression in the arcuate nucleus of the male rat.Neuroendocrinology，1998，67（2）：94-100

［22］　Yoshida M，Koyanagi S，Matsuo A，et al.Glucocorticoid hormone regulates the circadian coordination of mu-opioid receptor expression in mouse brainstem.J Pharmacol Exp Ther，2005，315（3）：1119-1124

［23］　Golombek DA，Escolar E，Burin LJ，et al.Time-dependent melatonin analgesia in mice：inhibition by opiate or benzodiazepine antagonism.Eur J Pharmacol，1991，194（1）：25-30

［24］　Ebadi M，Govitrapong P，Phansuwan-Pujito P，et al.Pineal opioid receptors and analgesic action of melatonin.J Pineal Res，1998，24（4）：193-200

［25］　Terzieva DD，Mateva ND，Vladimirova-Kitova LG.Melatonin reference limits at 3:00 AM and 8:00 AM in healthy adults.Clin Lab，2009，55（9-10）：359-361

［26］　Miguel Asai MA，Lilian Mayagoitia LM，David García DG，et al.Rat brain opioid peptides-circadian rhythm is under control of melatonin.Neuropeptides，2007，41（6）：389-397

［27］　Cui Y，Sugimoto K，Araki N，et al.Chronopharmacology of morphine in mice.Chronobiol Int，2005，22（3）：515-522

［28］　Yoshida M，Ohdo S，Takane H，et al.Chronopharmacology of analgesic effect and its tolerance induced by morphine in mice.J Pharmacol Exp Ther，2003，305：1200-1205

［29］　Graves DA，Batenhorst RL，Bennett RL，et al.Morphine requirements using patient-controlled analgesia： influence of diurnal variation and morbid obesity.Clin Pharm，1983，2（1）：49-53

［30］　Citron ML，Kalra JM，Seltzer VL，et al.Patient-controlled analgesia for cancer pain：a long-term study of inpatient and outpatient use.Cancer Invest，1992，10（5）：335-341

［31］　Gourlay GK，Plummer JL，Cherry DA.Chronopharmacokinetic variability in plasma morphine concentrations following oral doses of morphine solution.Pain，1995，61（3）：375-381

［32］　Hodoğluğil U, Güney HZ, Savran B, et al. Temporal variation in the interaction between calcium channel blockers and morphine-induced analgesia. Chronobiol Int. 1996, 13（3）： 227-234

［33］　Ritschel WA，Bykadi G，Ford DJ，et al.Pilot study on disposition and pain relief after i.m. administration of meperidine during the day or night.Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol，1983，21（5）：218-223

［34］　Debon R，Boselli E，Guyot R，et al.Chronopharmacology of intrathecal sufentanil for labor analgesia： daily variations in duration of action.Anesthesiology，2004，101（4）：978-982

［35］　Lenox RH，Frazier TW.Methadone induced mortality as a function of the circadian cycle.Nature，1973，244（5411）：101-102

［36］　Ritschel WA，Bykadi G，Norman EJ，et al.Chronopharmacokinetics of pentazocine in the beagle dog.Arzneimittelforschung，1980，30（9）：1535-1538

［37］　Gallerani M，Manfredini R，Dal Monte D，et al.Circadian differences in the individual sensitivity to opiate overdose.Crit Care Med，2001，29（1）：96-101

［38］　Rebuelto M，Ambros L，Montoya L，et al.Treatment-time-dependent difference of ketamine pharmacological response and toxicity in rats.Chronobiol Int，2002，19（5）：937-945

［39］　Sato Y，Kobayashi E，Hakamata Y，et al.Chronopharmacological studies of ketamine in normal and NMDA ε1 receptor knockout mice.Br J Anaesth，2004，92（6）：859-864

［40］　Reinberg A，Reinberg MA.Circadian changes of the duration of action of local anaesthetic agents.Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol，1977，297（2）：149-152

［41］　Lemmer B，Wiemers R.Circadian changes in stimulus threshold and in the effect of a local anaesthetic drug in human teeth： studies with an electronic pulptester.Chronobiol Int，1989，6（2）：157-162