抗消化性溃疡药的时辰药理学

不论是正常健康人，还是胃溃疡及胃炎患者，胃酸的分泌都有显著的昼夜规律。

对人24h持续静脉输注雷尼替丁（Ranitidine）的时辰药效学研究发现，一日24h持续输注雷尼替丁并不能产生恒定的血药浓度和治疗效果。夜间输注雷尼替丁所致胃液pH升高不如白天明显，研究者认为这不仅表明雷尼替丁的血药浓度及时间-疗效存在昼夜节律依赖性，而且提示夜间可能有某种因素抵抗H2受体拮抗药（H2 receptor antagonist）的抗分泌作用。

参与胃酸分泌调节的下丘脑肽类物质如胆囊收缩素（cholecystokinin，CCK）、胃肠肽（gastrointestinal peptide）、胃泌素等均呈现高峰时相在动物活动期的昼夜周期节律。在对胃黏膜具有保护性作用的几个因素中，胃黏膜血流量、碳酸氢盐、黏液分泌也已证实存在昼夜周期节律，其中后两者的高峰时相比胃酸分泌的高峰时相晚大约9h。这些发现提示，在24h的不同时间可以采用不同的抗胃酸措施。因此治疗消化性溃疡药物较其他疾病用药更讲究时间性及联合应用的规律性。白天进食刺激胃酸分泌增加7～8倍，由于食物的缓冲作用，胃内pH短暂升高，在食物消化期间，胃内pH会逐渐降低至正常水平。在夜间，由于处于非进食状态，胃内pH低，此时是胃黏膜最易受损的时间，但对抗酸药的治疗效果也最好。

雷尼替丁30mg每晚1次和150mg每日2次者疗效相似，西咪替丁也有类似现象。推荐给药方法是每晚睡前1次给药，对十二指肠溃疡的治愈率高达95%。随着时辰生物学对消化性溃疡认识的深入，临床治疗目的已从原来的抑制24h胃酸分泌改为夜间抑酸。

由于饮食对胃酸分泌的影响，不同抗溃疡药物在进餐前后的服用均应遵循时辰用药的原则。如胃肠解痉药阿托品（Atropine）、溴丙胺太林（Propantheline Bromide）等空腹服用可使药物充分作用于胃黏膜，这类药需在酸性条件下才能与胃黏膜表面的黏蛋白络合形成一层保护膜，与抗酸药合用时，应间隔1h服用。质子泵抑制药（proton pump inhibitor，PPI）如奥美拉唑（Omeprazole）可抑制胃酸分泌，服药后2～5h达到峰值，常在早晨空腹服药，如需2次给药，则在20:00加服1次；抗酸药物如西咪替丁（Cimetidine）、雷尼替丁、法莫替丁（Famotidine）等宜在饭前1～2h服用，以便中和胃酸，如在20:00加服1次效果更佳。胃黏膜保护药如硫糖铝（Sucralfate）、枸橼酸铋钾（Bismuth Potassium Citrate）、磷酸铝凝胶（Aluminium Phosphate Gel）应在饭前0.5～1h服下，因此时胃内容物已排空，这些药物服下后，能很快在炎症及溃疡面上与坏死组织产生的蛋白质和氨基酸混合形成一层保护膜，从而在进食后阻止食物及胃酸分泌对溃疡面的刺激，有利于损伤部位的愈合。在服药前1h至服药后0.5h不应进食，否则，药物可与食物中的蛋白质混合而失去治疗作用。与抗酸药合用时，应间隔1h服用。抗酸药物如复方氢氧化铝（Compound Aluminium Hydroxide）、复方碱式硝酸铋（Compound Bismuth Subnitrate）、复方铝酸铋（Compound Bismuth Aluminate）等碱性药物，可起到中和胃酸的作用，最佳服药时间是饭后1～3h及睡前。因为饭后胃酸分泌量最大，胃排空后和睡前加服可进一步保证溃疡面免受刺激，加快修复。近年来，国内外学者多主张采用全天量睡前一次服的疗法，因为胃酸的分泌有昼少夜多的规律，临床对比治疗显示，本类药物睡前一次服与每日分次服用疗效相同或优，不仅方便患者用药，且还可减少不良反应或有可能降低溃疡的复发率。

此外，消化道性溃疡出血有明显的节律特征，6—10月份为出血低发季节（谷值在8月份），12—3月份为出血的高发季节（峰值在2月份）；出血的月节律特点为盈月前后的出血发生率最高（峰值在14日），而月初及月末出血发生率最低（谷值在29日），预防性治疗可择日给药，即在每月盈月前后时间给H2受体拮抗药，每日1次，连续10d，遇高发月可适当增加用药天数。