小细胞肺癌的化学治疗

第二节　小细胞肺癌的化学治疗

一、概述

小细胞肺癌(small-cell lung cancer，SCLC)是一种具有独特临床、病理和生物学特征的肺恶性上皮性肿瘤，占全部肺癌患者的15%～20%。与非小细胞肺癌相比，小细胞肺癌的倍增时间更短，生长比率更高、更早发生全身广泛转移。初治者对化学治疗、放射治疗均敏感，但易获得性耐药，多数患者死于疾病复发，预后差。SCLC疾病发展迅速，如果不采用积极的合理治疗，患者往往短期内死于肿瘤进展，中位生存期为3个月。因此，临床上诊断为SCLC的患者，应该尽可能在1周内完成系统的全身检查，以明确分期、制定合适的治疗计划，并尽早开始治疗。降的继发感染，令人难以接受。

80年代中期:对LD-SCLC联合化疗+辅助性手术+术后放疗优于化疗+放疗。

90年代:(1)多中心研究比较PE和CE对SCLC的疗效;(2)化疗+手术重新被认识，化疗后的手术可提高疗效;(3)外周干细胞移植治疗SCLC。(4)最大的进展是新的化疗药物泰素、泰素帝、健择、伊立替康(CPT-11)、拓扑替康(Topotecan)、长春瑞滨、培美曲塞、氨柔比星、picoplastin等进入临床，极大丰富了药物的选择和复治的SCLC，对提高生存期有重要作用。

三、SCLC分期标准

二、小细胞肺癌(SCLC)的治疗发展

60年代前:外科手术作为所有肺癌标准治疗方案。

70年代:认识到SCLC是全身性疾病，放疗+化疗是当时的标准治疗方案。中位生存期(MST)为5～6个月。

70年代中期:联合化疗，CVA是标准治疗方案，MST提高到12～15个月。

80年代:联合化疗+放疗(全脑、纵隔及肿瘤)可达80%～100%的CR，局限期小细胞肺癌(LD-SCLC)的4年生存率达25%，但24%死于治疗相关性毒副作用，放射性肺炎和白细胞严重下

由于SCLC是一种全身系统性疾病，具有迅速转移的倾向，可以推测所有患者在诊断时已有微转移，因此按照肿瘤大小(T)、有无区域淋巴结转移(N)以及有无远处转移(M)的TNM分期方法，难以全面体现SCLC的生物学特点，更难以合理指导临床治疗。目前临床上通常沿用1957年由美国退伍军人医院肺癌研究组(Veterans Administration Lung Cancer Study Group，VALG)提出的两分期方法，将SCLC分为局限期(1imited disease，LD)和广泛期(extensive disease，ED)。局限期是指病变局限于一侧胸部，包括肺脏、纵隔及锁骨上窝，且可由一个放射野罩及。广泛期则指超出上述局限期范围者。然而此分期仍存在不同意见，放射治疗肿瘤学组(RTOG)和东部合作肿瘤组(ECOG)认为胸腔积液、对侧肺门淋巴结或锁骨上淋巴结转移不宜列入LD，国际肺癌协会(RASLC)认为可包括对侧纵隔及锁骨上淋巴结转移，加拿大国家癌症研究所临床研究组认为可包括对侧锁骨上淋巴结。

四、SCLC的治疗原则

(一)局限期

1.首选化疗和放疗，加或不加颅照射;

2.化疗和放射治疗后，手术切除受侵的肺病叶。

(二)广泛期

1.化疗加局部放疗;

2.骨、颅内病变、脊柱等处首选放疗，以尽快解除压迫或症状。

(三)复发SCLC的处理

1.放疗或化疗，以解除症状;

2.试用新药。

化放疗联合可以使部分局限期患者获得治愈，但是对于广泛期患者而言，化疗仅能缓解症状，延长生存。对SCLC合理的综合治疗需要不断总结经验和不断解决在治疗中出现的一系列难题，目前主张在可能的时候加进手术治疗。手术能够除去那些耐药的残存瘤细胞，并可在混合性肿瘤中切除其他类型的癌细胞，如鳞癌细胞。

另外也需要不断解决全身控制、宿主免疫能力提高的难题及耐药问题。目前可使80%以上的患者达到完全缓解，也就是达到临床没有可见的肿瘤。如果能像其他疾病一样，充分调动宿主抗病能力，实际即可达到治愈;如果复发或转移病灶能继续敏感，也有充分治愈的机会。但现实这些还都是难以逾越的难关，常常导致治疗的失败。因此，任何一个小的进步都有可能带来临床上大的进步。

五、SCLC的一线化疗

目前化疗的标准方案包括顺铂+VP-16(EP)、卡铂+VP-16(EC)、环磷酰胺+阿霉素+VP-16(CAE)和EC或EP与环磷酰胺+阿霉素+长春新碱(CAV)交替，均为4～6周期。应用含有铂类衍生物的方案结果似乎优于其他方案，尤其是LD期与胸腔放疗合用。有些新的化疗药物对SCLC也很有效，包括紫杉醇、拓扑替康、伊立替康、长春瑞滨、吉西他滨、培美曲塞等。近年来三代新药含铂方案研究颇多，多数为二药含铂方案一线治疗。在适当的情况应当注意应用能够透过血—脑脊液屏障的药物，以减少颅内转移的机会。另一重要的策略是尽早进行放射治疗或手术，以减少复发转移的机会。不可忽视的是患者免疫功能的恢复，这方面刚刚引起注意，目前尚无大组成功的报告。

SCLC常用的联合化疗方案:

一线方案:

(1)EP方案

顺铂　75 mg/m2，静脉注射，第1天(或分3天)

依托泊苷　60 mg/m²，静脉注射，第1～5天

每3周一周期，共6周期

(2)EC方案

卡铂　500 mg/m²，静脉注射，第1天

依托泊苷　100 mg/次，静脉注射，第1～5天

每3周一周期，共6周期

(3)CAP方案

环磷酰胺＞500 mg/m²，静脉注射，第1、8天

阿霉素　40 mg/m²，静脉注射，第1天

顺铂　80 mg/m²，静脉注射，第1～3天(正规水化利尿止吐)

每3～4周为一周期，共4～6周期

(4)CAO方案

环磷酰胺　500 mg/m²，静脉注射，第1、8天

阿霉素　40 mg/m²，静脉注射，第1天

长春新碱1～2 mg/次，静脉注射，第1、8天

每3周一周期，共6周期

(5)CAE方案

环磷酰胺　500 mg/m²，静脉注射，第1天

阿霉素　45 mg/m²，静脉注射，第1天

依托泊苷　50 mg/m²，静脉注射，第1～5天

每3周一周期，共4～6周期

SECSG(Southesten Cancer Study Group)的研究EP、CAV、CAV/EP交替三种方案治疗ED-SCLC患者，有效率分别为51%、61%和59%，MST分别为8.3、8.6和8.1个月。4个周期的EP等于6个周期CAV;在LD-SCLC的患者CAV/EP交替方案有改善患者生存期的趋势，MST 11.8个月;而CAV和EP分别为9.9个月(P=0.056，差异无显著性);在ED-SCLC的患者，生存期亦分别为8～9个月亦无差异。尽管EP方案有恶心、呕吐等消化道反应，但骨髓抑制作用、神经毒性和心脏毒性反应比CAV少见。EP方案由于效果稳定，毒性可以接受，较为经济，更被多学科治疗方案中所推荐。20世纪90年代成为SCLC的标准方案，且常被用作新药含铂方案的随机比较的标准方案。由于毒副作用方面的考虑，卡铂常常用来代替顺铂，在一个小型随机临床研究中比较了EC和EP的差别。用EP治疗的30名广泛期患者总有效率为50%，其中完全缓解率为10%，而31名用EC治疗的患者有效率为64%，完全缓解率为16%;中位生存期EP比EC为12.5个月比11.8个月，2组间无区别;Ⅲ、Ⅳ度中性粒细胞下降分别为17%比50%，EC组好些。因此，EC方案也常常用来治疗广泛期的SCLC。其他的一些随机研究也显示卡铂和顺铂方案在SCLC治疗中有相似的结果。所以EC方案也是常用于治疗SCLC标准方案，尤其适用于老年人。

比较更近代方案与标准方案的疗效研究中，最值得注意的是日本的JCOG 9511试验:IP(伊立替康、顺铂)和EP(依托泊苷、顺铂)比较的Ⅲ期随机研究。154例患者4周期的EP组(依托泊苷100 mg/m²第1、2、3天，顺铂80 mg/m²第1天，每3周为1周期)或4周期的IP组(伊立替康60 mg/m²第1、8、15天，顺铂80 mg/m²第1天，每4周为1周期)。与EP比IP方案有明显好的有效率、中位生存期和1年生存率，分别为84.4%∶67.5%(P=0.02)，12.8个月比9.4个月，58.4%∶37.7%(P=0.002)。不良反应方面，IP有较高的Ⅲ、Ⅳ度腹泻(P=0.01)发生率，而EP有较高的骨髓抑制(P=0.000 1)。美国西南肿瘤协作组(SWOG)0124对此方案进行了验证。IP方案改良为伊立替康65 mg/m²、顺铂30 mg/m²，二者均为第1、8天给药，该组入组221例。EP方案为顺铂60 mg/m²第1天，依托泊苷120 mg/m²第1、2、3天给药，该组人组110名患者。2组均为21天周期，若无疾病进展或无不能耐受情况均用够4周期。2005年ASCO会上公布的最后结果，有效率IP为48%，EP为43.6%;TTP IP为4.1个月，EP为4.6个月;中位生存期IP为9.3个月，EP为10.2个月;1年和2年生存率IP和EP分别为35.4%和36.7%，8.0%和7.9%。两组之间均无区别。毒副作用方面IP有明显高的腹泻、呕吐和脱水，而EP有明显高的中性粒细胞下降、贫血和血小板下降。JCOG 9511研究显示伊立替康联合顺铂(IP)方案在疗效上优于EP方案，但是SWOG 0124研究显示IP方案在疗效上与EP方案无差别。Lara等比较了JCOG 9511和SWOG 0124临床试验存在的差异，两个临床试验在男性比例上为86%∶57%(P＜0.001)，体力状况(PS)为0～1的比例为12%∶57%(P＜0.001);EP方案的患者中，两组的有效率为68%∶57%(P=0.01)，两组的中位生存期和中位PFS时间无差异，3级及以上的感染及血液学毒性SWOG 0124试验均明显高于JCOG 9511;在IP方案的患者中，两组的有效率为87%∶60%(P＜0.001)，两组的中位生存期为12.8个月∶9.9个月(P＜0.001)，中位PFS无差异，3级及以上的感染及白细胞下降两组无差异，3级及以上的中性粒细胞下降及贫血SWOG 0124试验均明显高于JCOG 9511试验。Lara等认为，两个临床试验在入组患者的特征上有差别，药物基因组学在不同人种上可能存在差异。

在2008年ASCO会议上报道了一项关于培美曲塞联合卡铂方案与EC方案对照治疗广泛期SCLC的Ⅲ期临床试验，中期分析发现培美曲塞联合卡铂方案在中位生存期和PFS上均低于EC方案，其药物基因组学的研究显示在胸苷酸合成酶(Thymidylate Synthase，TS)低表达的患者中EC方案较培美曲塞联合卡铂方案在生存期上有优势(12.9个月和7.5个月，P＜0.001)，培美曲塞联合卡铂组中TS酶低表达与高表达患者在生存期上无统计学差异。该研究提示对于广泛期SCLC一线治疗不推荐应用培美曲塞联合卡铂，特别是对于TS酶低表达的患者。上述的临床研究显示IP或IC方案对于广泛期SCLC一线治疗的疗效是肯定的，TS酶低表达患者中EC方案较培美曲塞联合卡铂方案在生存期上有优势，培美曲塞联合卡铂组中TS酶低表达患者与高表达患者比较生存期无统计学差异。综合以上研究结果，迄今为止EP方案仍然是SCLC治疗的标准方案，IP方案也可作为可选择的一线方案之一。鉴于20年来生存期在SCLC的治疗中一直止步不前，探索新药仍然是广泛期SCLC的治疗中的重要任务。

六、SCLC的二线化疗

目前关于SCLC的二线化疗尚缺乏标准方案，美国NCCN指南推荐6个月后复发患者可以考虑使用原方案。在实际选用二线化疗方案时应充分考虑患者的全身情况，一线化疗的情况以及所选药物的毒副作用。一线化疗有效后复发率高，在Ⅲ、Ⅳ期中更为常见。二线治疗预后指标和一线化疗相同，一般状况(PS)和女性以及一线化疗的有效者疗效较好，有肝转移及以往放疗史可能为负性因素，如一线化疗有效后维持稳定的无治疗间期＞2.6个月，则二线化疗缓解率较高;＞4.5个月则仍用一线方案也同样可有效果。一线化疗有效且无治疗间期≥90天，这种患者称为复发敏感者，二线疗效较好。耐药复发是指在90天以内复发，往往二线效果差。

SCLC常用二线化疗方案

(1)VIP方案

依托泊苷　75　mg/m²，静脉注射，第1～4天

异环磷酰胺　1.2 g/m²，静脉注射，第1～4天

配合Mesna和水化

顺铂　20 mg/m²，静脉注射，第1～4天

每3周1个周期

(2)IME方案

异环磷酰胺　1.2 g/m²，静脉注射，第1～4天

配合Mesna和水化

甲氨蝶呤　10 mg/m²，静脉注射，第1～4天

依托泊苷　75 mg/m²，静脉注射，第1～4天

每3周1个周期

(3)Topotecan+DDP:

托泊替康　1.7 mg/(m²·d)，口服，第1～5天

顺铂　60 mg/m²，静脉滴注，第5天

每3周1个周期

或托泊替康　1.25～1.5 mg/(m²·d)，静脉滴注，第1～5天

顺铂　60 mg/m²，静脉滴注，第5天

每3周1个周期

(4)IP(伊立替康+卡铂):

伊立替康　60 mg/m²，静脉滴注，第1、8、15天

卡铂　AUC=5，静脉滴注，第5天

每4周1个周期

(5)Taxotere+DDP或CBP:

多西紫杉醇　75 mg/m²，静脉滴注，第1天

顺铂　75 mg/m²，静脉滴注，第1天或分2天用

或卡铂　AUC=5，静脉滴注，第1天

每3周1个周期

(6)NIP:

异长春花碱　25 mg/(m²·d)，静脉推注，第1、8天，10分内注完

异环磷酰胺　1.2 g/(m²·d)，静脉滴注，第1～4天

顺铂　70 mg/m²，静脉滴注，第1天或分2天用

每4周1个周期

(7)ICE:

异环磷酰胺　1.2 g/(m²·d)，静脉滴注，第1～5天

顺铂　70 mg/m²，静脉滴注，第1天或分2天用

依托泊苷　60 mg/(m²·d)，静脉滴注，第1～5天

每4周1个周期

(8)Taxol+DDP或CBP:

紫杉醇　135～175 mg/m²，静脉滴注3 h，第1天或70～90 mg/m²第1、8、15天

顺铂　75 mg/m²，静脉滴注，第1天或分2天用或卡铂　AUC=5～6，静脉滴注，第1天

每3周1个周期

氨柔比星是第三代蒽环类药物及潜在的拓扑异构酶Ⅱ抑制剂。Jotte等进行了氨柔比星与拓扑替康对照二线治疗对铂类一线化疗敏感的广泛期SCLC的Ⅱ期临床试验，氨柔比星40 mg/m²第1、2、3天，托泊替康1.5 mg/m²第1、2、3、4、5天，21天为1个周期;氨柔比星组为50例，中位周期数为6个周期，托泊替康组为26例，中位周期数为3个周期;氨柔比星组比托泊替康组有更高的有效率(36%和8%，P＜0.012)，氨柔比星组中位PFS和中位生存期为4.3个月和9.3个月，托泊替康组中位PFS和中位生存期为3.5个月和8.9个月，ECOG评分为2分的患者氨柔比星组有6例，在托泊替康组为2例。在ECOG评分为0～1分的患者中，氨柔比星组有提高生存期的趋势，氨柔比星组为10.5个月，拓扑替康组为9.7个月，3级的中性粒细胞下降为53%和74%，3级的血小板下降为31%和52%，3级的白细胞下降为27%和30%，氨柔比星组有3例(6%)和托泊替康组有1例(4%)死于感染。因此认为对铂类一线化疗敏感的广泛期SCLC，氨柔比星二线治疗相比于托泊替康提高了有效率，毒性可以耐受。Ettinger等进行了氨柔比星二线治疗难治性的且经铂类一线化疗的广泛期SCLC的Ⅱ期临床试验，共有75例患者入组，17%的患者ECOG评分为2分，氨柔比星40 mg/m²第1、2、3天，21 d为1个周期，直到疾病进展或不能耐受毒性，69例患者完成中位4个周期的氨柔比星治疗，6例患者死亡或未行二线治疗，总有效率为21%(其中完全缓解1例)，疾病稳定率为40%，中位生存期为6个月，3级及以上的中性粒细胞下降为65%，3级及以上的血小板下降为39%，3级及以上的白细胞下降为35%，中性粒细胞减少性发热为10%，38%的患者进行了剂量调整。因此，氨柔比星二线治疗难治性的且经铂类一线化疗的广泛期SCLC的有较好的疗效和可接受的安全性。研究认为拓扑异构酶Ⅱ可能是氨柔比星二线治疗SCLC疗效的预测因子，值得更大的病例研究来证实。上述的临床研究显示氨柔比星对于SCLC的二线治疗有较好的疗效，但都不是大型的Ⅲ期临床试验，因此仍然有待进一步研究。

七、SCLC的靶向治疗

目前对SCLC有效的靶向治疗药物很少，且多数药物的研究结果不能令人满意，因此有待进一步研究和开发。

(一)AT-101

是一口服的Bcl-2家族蛋白的抑制剂和潜在的凋亡蛋白。AT-101联合拓泊替康二线治疗复发或难治性且一线已经过含铂方案治疗的SCLC的Ⅰ/Ⅱ期临床研究显示，拓泊替康1.25 mg/m²第1、2、3、4、5天，AT-101 40 mg/m²，第1、2、3、4、5天，21 d为1个周期，共36例患者入组，完全缓解率和疾病稳定率分别为17%和70%，3级及以上的中性粒细胞下降为31%，血小板下降为25%，贫血为14%，哮喘为6%。AT-101联合拓泊替康的方案是安全的，有效率未达到预期要求，但是相比于历史数据有较高的疾病稳定率，值得进一步研究。

(二)间质金属蛋白酶抑制剂(marimastat，MMPS合成抑制剂，MMI)

SCLC中有MMP3、10、14增加者预后较差，准备用间质金属蛋白酶抑制剂，降解细胞外间质和基底膜以期有效。Ⅲ期试验中532例中52%为LD-SCLC经诱导化疗后CR达33%，分别用marimastat和安慰剂，未见令人满意的结果，中位TTP分别为4.3个月和4.4个月，MST也未见差异，为9.3个月和9.7个月，18%毒性反应为骨髓肌肉毒性，33%因此减量，32%用marimastat者因毒性中止用药。另一个随机研究用Bay12-9566临床研究也以失败告终。

(三)ST1571(imatinib，glrrvev)

也是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂来对抗Kit酪氨酸，该酶可结合干细胞因子到Kit受体，是SCLC的自分泌生长环。Kit(CD117)在SCLC株中表达率为50%～70%，剂量为600 mg/d，共10例初治和9例敏感复发的ED-SCLC，初治中位疾病进展期为23 d，后者为43 d，但其中仅4例Kit阳性，提示今后应该选用于C-Kit阳性SCLC可能获较好疗效。

(四)依维莫司(Everolimus，RAD001)

是哺乳类动物的雷帕霉素靶蛋白的口服抑制剂，依维莫司治疗复治的SCLC的临床研究显示，所有患者均经过两个及以上化疗方案治疗，PS评分为0～2，依维莫司每天1次10 mg口服，40例患者入组，可评价病例35例，部分缓解1例，疾病稳定8例，中位PFS为1.4个月，中位生存期为5.5个月，没有4级的毒性发生，3级的毒性包括:血小板下降2例、中性粒细胞下降2例、感染1例、肺炎1例、疲劳1例、转氨酶升高1例、高血糖1例、腹泻1例以及因腹泻和低摄入引起的脱水而导致的急性肾功能衰竭1例。因此依维莫司被认为对于未经选择的SCLC的二线治疗有好的耐受性和有限的单药抗肿瘤活性。此外，贝伐单抗15 mg/kg，每3周1次，双靶点药物ZD6474(zactima)等被认为有抗血管生成作用，也可列为SCLC临床研究药物。

八、SCLC的化疗联合放疗

局限期SCLC以化疗+放疗为主，常用剂量45～50 Gy，化疗方案以EP为主，同步化放疗优于序贯化放疗，MST27.2个月:19.5个月。放疗以2次/日的局控率为优，分别为64%和48%，5年生存率分别为26%和16%。由于EP方案联合加速超分割放疗治疗局限期SCLC有较高的局部复发率和较高的食管炎发生率，Komaki等进行了EP方案联合加速高剂量放疗治疗局限期SCLC的研究，共72例患者入组，可评价71例，中位随访19个月，结果显示2年的生存率是37%，2年的局控率是80%，食管炎的发生率是18%。这一研究显示了较好的疗效和相对较低的毒副作用，值得进一步研究。

化疗开始后30天内早期胸部放疗可获较长生存率。预防性脑放疗对SCLC获益，脑转移为SCLC常见治疗失败部位，尸体解剖中＞80%有脑转移，存活期愈长脑转移机会愈多。NCIC(美国肿瘤研究所)随机研究结果，早期控制原发灶后即行放疗，可降低脑转移率，为18%∶28%。但对生存率无益，15%∶18%。化疗达CR后用预防性脑放疗和不用者相比5年生存率以前者较高，分别21%和15%，限制预防性脑放疗的原因为后期出现的脑白质炎。

九、老年SCLC的治疗

30%的肺癌为＞70岁的老年患者，SCLC发病虽年龄偏轻，但老年患者也不在少数，SCLC对化疗敏感，可手术者很少，晚期偏多，这就决定了化疗在SCLC中的可取性，以求延长生命，改善生活质量，但必须更加注意给予支持治疗，完整的老年病评价(CGA)对决定治疗方案及预后极为重要。内容包括伴同病病、社会经济情况、功能依赖、情绪、认知情况和估计预期生命及认识其虚弱性。9篇老年和年轻SCLC化放疗的生存率比较，2篇见有差异(P=0.004和0.003)，老年患者毒性反应较高，且随年龄增高而影响生存率。对老年局限期SCLC，化疗联合放疗对生存率只有轻度益处，而毒性较高，因此认为化放疗只适用于健康状况良好的老年SCLC，氨柔比星联合卡铂一线治疗老年SCLC的疗效尚可，但中性粒细胞减少发生率太高，不主张常规应用。迄今对老年SCLC尚无认识统一的合适化疗与治疗，应强调生活质量的重要性。

(郭其森　管　燕)

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