非小细胞肺癌免疫治疗

时间：2022-03-13 理论教育版权反馈

【摘要】：肿瘤可影响免疫系统的昼夜节律。因此在肿瘤治疗过程中，应注意参考免疫系统昼夜节律，择时化疗或放疗，并注意保护肿瘤患者的免疫功能免受损伤。若节律已消失，可择时应用免疫调节药使免疫系统恢复昼夜节律，有助于肿瘤患者的康复，有望发挥最大疗效而尽量减少不良反应，从而寻找并发现肿瘤治疗的新途径。随着用药时间延长，此不良反应发生率降低。患有严重心脏疾病或有心脏病病史者禁用。

免疫调节药的主要作用机制：①激活免疫细胞，增强机体的特异性和非特异性免疫功能；②免疫佐剂作用，增强合用抗原的免疫原性，加速诱导免疫应答反应；③免疫替代作用。

免疫调节药根据来源不同可分为四类：①微生物来源的药物，如卡介苗（Bacillus Calmette-guerin Vaccine，BCG）、短棒状杆菌制剂（corynebacterium parvum preparation）、A群链球菌制剂（group A streptococcus preparation）等；②人或动物免疫系统的物质，如胸腺素（Thymosin）、转移因子（transfer factor）、白细胞介素类、干扰素类、静脉注射人免疫球蛋白（human immunoglobulin for intravenous injection）等，其中一些产品如干扰素（Interferon）等以实现基因工程制备；③化学合成药，如左旋咪唑（Levamisole）和异丙肌苷（Inosine Pranobex）等；④中药和天然药物及其有效组分，如灵芝、人参、黄芪、枸杞、香菇多糖（lentinan）、云芝多糖（polysaccharide of coriolus versicolor）、猪苓多糖（polysaccharide of polyporus umbellatus）等。

适应证：①原发性或继发性免疫缺陷性疾病，如艾滋病、先天性无胸腺症、重症联合免疫缺陷病、毛细血管扩张性运动失调症、先天性无丙球血症等。②与抗感染药合用，用于难治性感染。③抗肿瘤的辅助用药。

肿瘤可影响免疫系统的昼夜节律。有研究报道，肝癌大鼠的外周血白细胞峰谷相位时相与正常大鼠相同，但振幅减弱，峰相位时段白细胞总数下调；中性粒细胞百分比峰值时相位提前，午夜后至清晨细胞所占比率增加，在白天则比率减少，昼夜节律趋势亦与正常组不同；淋巴细胞百分比峰值相位亦提前，午后比率增加，夜间比率下降；IL-2的昼夜节律呈现与正常组相反，且变化不明显。IL-6无明显的昼夜节律性变动。因此在肿瘤治疗过程中，应注意参考免疫系统昼夜节律，择时化疗或放疗，并注意保护肿瘤患者的免疫功能免受损伤。若节律已消失，可择时应用免疫调节药使免疫系统恢复昼夜节律，有助于肿瘤患者的康复，有望发挥最大疗效而尽量减少不良反应，从而寻找并发现肿瘤治疗的新途径。

1．重组人干扰素α2a　重组人干扰素α2a（Recombinant Human Interferon α2a）具有广谱抗病毒、抗肿瘤及免疫调节功能。

（1）一般药理学特点：重组人干扰素α2a可用于病毒性疾病：伴有HBV-DNA、DNA多聚酶阳性或HBeAg阳性等病毒复制标志的成年慢性活动性乙型肝炎患者、伴有丙型肝炎病毒抗体阳性和丙氨酸氨基转移酶升高但不伴有肝功能代偿性失调（Child分类A）的成年急慢性丙型肝炎、小儿病毒性肺炎和上呼吸道感染、尖锐湿疣、带状疱疹、慢性宫颈炎、丁型肝炎等。用于某些恶性肿瘤：毛细胞白血病、慢性白血病、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、卡波西肉瘤、肾癌、黑色素瘤、喉乳头状瘤、蕈样肉芽肿、膀胱癌、基底细胞癌等。

重组人干扰素α2a的不良反应及注意事项：①90%以上的患者用药后出现流感样症状，表现为发热、疲乏及寒战，皮下给药较肌内给药的发生率相对低，并呈剂量依赖性。随着用药时间延长，此不良反应发生率降低。②胃肠道反应，恶心、呕吐发生率约40%，亦存在剂量相关性；腹痛、腹泻也较常见。③神经系统反应，主要表现为嗜睡和精神错乱，年龄＞60岁的患者发生率为40%。此不良反应随给药时间延长而降低，且存在可逆性，通常停药1～2周完全恢复。癫 pagenumber_ebook=317,pagenumber_book=317 及中枢神经系统功能损伤者禁用。④血液学毒性，主要表现为白细胞和粒细胞减少，亦可发生血小板减少。停药后很快恢复。对血小板减少症患者或有出血危险的患者应采用皮下注射。治疗已有严重骨髓抑制患者时应极为谨慎，即将接受同种异体骨髓移植的HLA抗体识别相关的慢性髓性白血病患者禁用。⑤轻度脱发较常见。少数人用药后出现低血压、心律失常或心悸等症状。患有心脏病的老年患者及老年癌症晚期患者在治疗前及治疗期间应检查心电图。心血管疾病患者应慎用，患有严重心脏疾病或有心脏病病史者禁用。极少数用药者出现一过性肝功能损害，表现为丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶升高，一般不需停药。严重的肝、肾或骨髓功能不正常者与伴有晚期失代偿性肝病或肝硬化的肝炎患者禁用，正在接受或近期内接受免疫抑制药治疗的慢性肝炎患者禁用。偶见皮肤干燥及皮疹，对重组人干扰素α2a或该制剂的任何成分有过敏史者禁用。⑥阴道局部用药可有烧灼感，一般无需处理。

（2）时辰药理学特点：重组人干扰素α2a治疗宫颈糜烂时，在非月经期睡前用手指将1枚栓剂放入阴道贴近子宫颈处，隔日1次，9次为1个疗程。如糜烂面尚未完全消失，可再用1个疗程。

2．重组人白细胞介素-2　重组人白细胞介素-2（Recombinant Human Interl eukin-2，IL-2）通过作用于IL-2受体而促进T细胞的增殖与分化；诱导及增强自然杀伤细胞、淋巴因子激活的杀伤细胞、杀伤性T细胞、单核细胞和巨噬细胞的活力；促进B细胞的增殖及抗体分泌；诱导产生干扰素。通过以上各种机制提高患者的细胞免疫功能和抗感染能力。

重组人白细胞介素-2适用于肾细胞癌、黑色素瘤及其他晚期肿瘤；先天或后天免疫缺陷症如艾滋病等；对某些细菌性、病毒性疾病和胞内寄生菌感染性疾病如乙型肝炎、肺结核、麻风病、白假丝酵母菌感染等有一定作用。

重组人白细胞介素-2的不良反应和注意事项：①常见不良反应有寒战、发热、乏力、厌食、恶心、呕吐、腹泻和皮疹。为预防患者发热，可于给药前给予对乙酰氨基酚或吲哚美辛栓。对白细胞介素过敏者禁用。②大剂量可致低血压、肺水肿、肾损伤、嗜睡、谵妄、骨髓抑制等严重不良反应，应立即停药并对症处理。孕妇、乳母、小儿、有严重心脑肾等并发症的老年人需慎用。患有严重心脏疾病或有心脏病病史者禁用。IL-2不良反应与剂量、输注速度和疗程长短有关，低剂量、长疗程使用可降低毒性，并且可维持抗肿瘤活性。应从小剂量开始给药，逐渐加大剂量，严格掌握安全剂量。

3．卡介苗　卡介苗可加速诱导免疫应答反应，增强巨噬细胞的吞噬功能，促进白细胞介素-1生成。亦可促进T细胞增殖和增强T细胞功能。也能增强体液免疫反应和自然杀伤细胞活性。还具有免疫佐剂作用，可增强抗原的免疫原性。

卡介苗临床用于恶性黑色素瘤，或膀胱癌、肺癌、急性白血病、恶性淋巴瘤根治性手术或化疗后的辅助治疗。死卡介苗还用于小儿感冒的预防、小儿哮喘性支气管炎的治疗，以及成人慢性气管炎的防治。

卡介苗的不良反应与注意事项：①结核菌素反应强阳性者慎用。②皮内接种易致局部红肿，甚至溃疡。皮内注射时避免注射到皮下。③瘤内注射、胸腔内注射、膀胱内注射及皮肤划痕均可引起变态反应。④严重免疫功能低下者可见卡介苗播散性感染。活动性结核病的患者忌用。⑤活菌苗用时禁日光曝晒。注射器要专用。

4．卡介菌多糖、核酸制剂　卡介菌多糖、核酸制剂（bacillus calmette-guerin vaccine polysacccharide and nucleic acid preparation）具有免疫佐剂作用，可增强抗原的免疫原性，加速诱导免疫应答反应，增强巨噬细胞的吞噬功能，促进白细胞介素-1（IL-1）生成。亦可促进T细胞增殖和增强T细胞功能。

主要用于预防和治疗慢性支气管炎、感冒和哮喘。

卡介菌多糖、核酸制剂应用时应注意：急性传染病（如麻疹、百日咳、肺炎等）、急性眼结膜炎、急性中耳炎及对本品过敏者禁用。安瓿有裂纹或有溶液中出现异物者不可使用。

5．A群链球菌制剂　A群链球菌可直接杀伤肿瘤细胞并激活宿主细胞的免疫功能，并可提高T细胞和自然杀伤细胞活性；与化疗药物合用可提高疗效并能减轻化疗药物的骨髓抑制作用，可调节T细胞亚群，增加T3、T4数量及T4与T8比值。

A群链球菌制剂临床用于抗肿瘤生物反应调节剂，可激活细胞免疫功能；配合手术、放疗或化疗用于恶性肿瘤的辅助治疗；恶性肿瘤及癌性胸腔积液的免疫治疗。

A群链球菌制剂不良反应与注意事项：①皮下注射部位可出现不同程度的疼痛和红肿硬结。反复注射应更换注射部位，疼痛剧烈时可用0.2%利多卡因稀释后注射。②发热、变态反应。必要时对症处理，发生变态反应及时停药。有青霉素过敏史者禁用。本人或其直系亲属有容易产生哮喘、皮疹、荨麻疹等情况者禁用。③食欲缺乏、恶心、呕吐、腹泻等症状。④轻度、暂时性的红细胞或血红蛋白减少，也可能有轻度、暂时性的白细胞增多。⑤本品大剂量长期应用可能会引起心功能和肾功能损害。患有心脏病、肾病，特别是有风湿性心脏病者禁用。

6．人免疫球蛋白静脉注射液　IgG分子通过Fc段与造血细胞表面的Fcy受体结合，从而拮抗巨噬细胞表面的Fcy受体；也可抑制抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用；减少免疫复合物的炎症反应活性而发挥抗炎作用；调节细胞因子和细胞因子拮抗物的合成和释放。

人免疫球蛋白静脉注射液适用于原发性免疫球蛋白缺乏症如X连锁低免疫球蛋白血症，常见变异性免疫缺陷病、IgG亚型缺陷病等；继发性免疫球蛋白缺陷病如重症感染、新生儿败血症和艾滋病等；自身免疫性疾病如原发性血小板减少性紫癜、川崎病；其他如重症系统性红斑狼疮、原发和继发性抗磷脂综合征等。

人免疫球蛋白静脉注射液的不良反应与注意事项：①少数患者在输注过程中出现中度头痛，或寒战、肌痛及胸部不适、恶心、乏力、发热、关节痛和血压升高。减慢输液速度或停止输液可缓解。必要时加用异丙嗪或糖皮质激素。②输注时可使大多数患者的血黏滞性增加。伴有心血管或肾脏疾病的老年患者输注时应特别注意减慢速度以防发生卒中、肺栓塞或心肌梗死。③极少数患者输注后48～72h可发生无菌性脑膜炎伴脑脊液细胞数增多。症状可自行缓解也可应用强效镇痛药。

7．转移因子　转移因子将细胞免疫活性转移给受体以提高其细胞免疫功能。能特异或非特异地调节机体免疫状态，增强细胞免疫和骨髓造血功能，纠正机体的免疫紊乱。

转移因子适用于某些抗生素难以控制的病毒感染和胞内真菌感染（如带状疱疹、流行性乙型脑炎、白色念珠菌感染等），可作为恶性肿瘤的辅助治疗药，对自身免疫性疾病与细胞免疫功能低下或缺陷有关的疾病也有一定的治疗作用。

转移因子的不良反应与注意事项：注射部位往往有酸、涨、痛感；个别患者使用后出现皮疹、皮肤瘙痒等反应；少数患者可出现短暂发热；个别慢性活动性肝炎患者用药后，偶见一过性肝功能损害加重，但会逐渐自行恢复。肝病患者慎用。

8．胸腺素　胸腺素的主要作用是促进T细胞的分化和成熟，还能增强成熟T细胞对抗原或其他刺激的反应，促进致敏红细胞（sensitization red blood cell，SRBC）、破伤风类毒素脑膜炎球菌等抗原刺激的抗体生成，亦可促进IL-2生成，增强免疫排斥和移植物抗宿主反应。

对胸腺发育不全的患儿可长期应用胸腺素作替代性治疗。此外，胸腺素对全身性红斑狼疮、类风湿关节炎等自身免疫性疾病有一定疗效。

胸腺素常见的不良反应为发热，少数患者注射后有荨麻疹、皮疹，个别患者出现头晕。注射前或停药后再次注射时需做皮试。

9．香菇多糖　香菇多糖（Lentinan）能增强正常人和肿瘤患者的淋巴细胞增殖反应，促进IL-1、IL-2的生成，诱导干扰素的产生，可使被抑制的Th和Tc细胞恢复正常功能。还能增强单核巨噬细胞和自然杀伤细胞的功能。

香菇多糖适用于急慢性白血病、胃癌、肺癌、乳腺癌的辅助治疗，可提高患者的免疫功能，减少放疗和化疗的不良反应。亦用于乙型肝炎。

使用香菇多糖偶见胸闷、休克、皮疹、恶心、呕吐等不良反应。停药后即可消失。应用时，应选最适剂量范围，剂量过大疗效反而降低。

（谷淑玲　彭　冰）

参考文献

［1］　国家药典委员会.中华人民共和国药典临床用药须知——化学药和生物制品卷（2005年）.北京：人民卫生出版社，2005：734-747，801-813