肾综合征出血热（附汉坦病毒肺综合征）

第八节　肾综合征出血热（附汉坦病毒肺综合征）

【概述】

流行性出血热（EHF）是由汉坦病毒引起的自然疫源性传染病，1982年世界卫生组织（WHO）定名为肾综合征出血热（HFRS）。其临床表现轻重不一，复杂多变，以发热、低血压、出血、肾脏损害等为特征，主要病理变化是全身小血管和毛细血管广泛性损害。

1.病原　肾综合征出血热病毒属布尼亚病毒科汉坦病毒属（HV），现统称汉坦病毒（HV）。本病毒为有膜RNA病毒，形态有圆形、卵圆形和长形3种，病毒核心为基因组RNA和核壳，外层为脂质双层包膜，表面是糖蛋白，直径70～210nm。汉坦病毒的基因组由L、M和S三个片段组成，S片段编码病毒核蛋白，核蛋白可诱导机体产生非中和抗体，在免疫保护中起一定作用。M片段编码病毒膜糖蛋白，包括G1和G2。G1区有抗原决定簇的主要部位，毒力基因可能也在G1区。糖蛋白可能是产生中和抗体、血凝抑制抗体、细胞融合和细胞免疫等的主要功能部位。不同血清型病毒的糖蛋白有差异。L片段编码L蛋白，L蛋白主要是病毒多聚酶（或转录酶）蛋白，在病毒复制中起主要作用。

本病毒对脂溶剂敏感，乙醚、氯仿、丙酮、苯、氟化碳、去氧胆酸盐等均可灭活。一般消毒剂及戊二醛、pH值5.0以下、温度60℃1h及紫外线照射30min也可使之灭活。

2.发病机制　本病发病机制尚未完全阐明。近年研究提示本病发病可能与病毒作用和机体免疫反应参与有关。HV侵入人体后，随血液散布全身，在各脏器组织细胞，特别在血管内皮细胞中增殖并释放至血液，引起病毒血症，出现发热和中毒症状。当小血管和毛细血管受到损害，引起血管通透性增加，血浆外渗，有效循环血量下降，导致低血压休克。在血管损害基础上，血小板损害、聚集、破坏和功能障碍，加上凝血机制失调、DIC形成等引起全身广泛性出血。肾血管损害，血管通透性增加，引起肾间质水肿。肾小球基底膜损伤，肾小管上皮细胞变性、坏死、脱落和肾小管阻塞等引起蛋白尿、少尿和肾功能衰竭等一系列病理生理变化。引起上述变化的原因可能是病毒作用，近年研究，观察到受HV感染细胞可出现细胞结构和功能变化。病毒在血管内皮细胞内繁殖，可引起细胞肿胀、基底膜裸露、疏松和中断、连续装置分离等变化。还观察到感染HV的内皮细胞可出现细胞回缩、细胞间隙形成和通透性增加。受感染的内皮细胞合成和释放前列环素在疾病早期明显增加，后者可促进血管扩张、血管通透性增加和血浆外渗。但也有人在感染的血管内皮细胞未发现有明显的细胞病变。有人观察到患者受病毒侵犯的骨髓巨核细胞，发现骨髓巨核细胞有成熟障碍。从肝、胃黏膜和肾的活检，肝细胞、胃黏膜上皮细胞均有严重的变性、坏死、出血和超微结构的变化，肾小球、肾小管有不同程度的损害，并在这些活检标本中检出HV。HV可通过血-脑屏障，引起中枢神经病变，并在神经细胞内检出HV。以上变化均提示病毒的作用可参与发病，此外病毒还作为启动因子激发机体产生免疫反应。

HFRS患者早期血清IgE和组胺明显增高，肥大细胞有脱颗粒现象，血液中存在IgE-IC，表明I型变态反应参与发病。研究者观察到患者的小血管和毛细血管壁、肾小球和肾小管基底膜有特异性免疫复合物沉积，血浆和血液有形成分向血管外渗出，补体旁路途径和经典途径相继激活，免疫复合物介导的血管活性物质释放，损害血管内皮细胞，引起低血压休克和肾脏损害。血小板表面沉积特异性免疫复合物，引起血小板大量聚集、破坏，致使血小板急剧下降和功能障碍，是引起广泛出血的主要原因之一，表明Ⅲ型变态反应参与发病。此外，患者血清中白介素、白介素受体、肿瘤坏死因子、前列腺素E₂、内皮素等明显增加，提示细胞因子、炎症介质等大量释放，参与内皮细胞的损害，加重血管损伤。研究者还观察到HFRS患者非特异性细胞免疫呈抑制状态，特异性细胞免疫则明显增强，后者参与病毒的清除作用。患者外周血CD4/CD8比例下降或倒置。自发性抑制T细胞功能低下，杀伤性T细胞和B细胞功能相对增高。后2种细胞参与抗感染免疫，又参与变态反应，表明细胞免疫也参与本病发病。

近年来发现本病毒有抗体依赖性感染增强（ADE）现象。其机制为病毒抗原同体内已存在的特异性抗体结合，通过抗体的Fc段，与靶细胞上Fc受体结合，有利于病毒进入细胞而增殖，病毒增殖可达正常血清对照组50～200倍。用本病毒单克隆抗体被动输入动物体内，再接种汉坦病毒后可促使动物早死，早死动物脑内病毒比对照组高10倍。ADE现象与发病以及病情严重程度的关系，尚待进一步研究证实。

3.流行病学

（1）传染源　鼠类是主要传染源。黑线姬鼠是亚洲地区的主要传染源，欧洲棕背鼠平是欧洲地区的主要传染源。在国内农村的主要传染源是黑线姬鼠和褐家鼠。东北林区的主要传染源是大林姬鼠。城市的主要传染源是褐家鼠，实验动物室的主要传染源是大白鼠。此外，黄胸鼠、小家鼠、巢鼠、普通田鼠等亦可为本病的传染源。近年来已在猫、狗、猪、兔、臭鼩鼱等动物体内检出本病毒或抗原。由于臭鼩鼱、猫等为自然带毒动物，故在疫区不宜提倡养猫。

（2）传播途径　本病的传播途径迄今还未完全阐明。可能有以下2种。

1）虫媒传播　革螨、小盾恙螨可能是本病的重要传播媒介。近年来已从革螨体内分离到本病毒，并证实病毒可在螨体内经卵传代，成为储存宿主之一。革螨通过叮咬吸血可在鼠间传播，也是鼠-人之间传播本病的途径之一。有人提出恙螨是本病的传播媒介，并在小盾恙螨体内分离到本病毒。

2）动物源传播　近年来国外研究证实通过带毒的鼠排泄物可传播本病，已引起重视。①呼吸道传播：黑线姬鼠感染后第10天，其唾液、尿和粪便开始有病毒排出，尿排毒时间可长达1年以上。带毒的排泄物可污染尘埃，人经呼吸道吸入后可引起发病。②消化道传播：摄入被鼠排泄物污染的食物或水引起发病者已有报道，也有进同一食物而引起人大批发病的事例。病毒可通过破损的口腔黏膜进入体内引起发病。③接触传播：由感染鼠的排泄物或病员血标本污染破损皮肤、黏膜而感染引起发病的报道已引起重视，但此种感染机会毕竟较少，不能作为主要传播途径。

此外，还发现在患病孕妇的流产死婴的肝、肾、肺等脏器内，以及疫区黑线姬鼠、褐家鼠等的胎鼠中，也均分离到本病毒。说明本病毒可经胎盘垂直传播，鼠间病毒垂直传播对保持自然疫原地有一定意义，但在人间其流行病学的意义较小。

（3）易感人群　人类对本病毒并非普遍易感，感染后发病与否与感染病毒的型别有关。本病多见于青壮年，儿童发病者极少见。近年研究，观察到野鼠型和家鼠型流行性出血热病毒感染后仅少数人发病，多数人呈隐性感染状态，家鼠型隐性感染率比野鼠型较高。发病后血清抗体在2周可达高峰，持续时间较长，感染后可获终身免疫。

（4）流行特征和疫区分型　本病流行有一定的地区性，但可扩展而产生新疫区。病例多呈散发性，也有局部地区暴发，多发生在集体居住的工棚及野营帐篷中。国内疫区有河湖低洼地、林间湿草地和水网稻田等处，以前者为最多。感染与人群的活动、职业等有一定关系。

我国流行季节有双峰和单峰2种类型。双峰型系指春夏季（5～6月份）有一小峰，秋冬季（10～12月份）有一流行高峰。单峰型只有秋冬一个高峰。野鼠型以秋冬季为多，家鼠型以春季为多。除季节性流行外，一年四季均可散发。野鼠型和家鼠型均有流行周期性，即数年出现一次流行高峰。流行高峰与主要宿主动物带毒率指数增高有关。

疫区分型：国内可分为野鼠型，主要分布于农村；家鼠型主要分布于城市和农村；混合型，指同一疫区兼有野鼠型和家鼠型流行。近年疫情趋势家鼠型逐年增多，疫区逐渐趋向混合型。

【临床表现】

潜伏期4～60d，一般2～3周。10%～20%的患者有前驱症状，表现为上呼吸道卡他症状或胃肠道功能失调。

1.临床分期　临床上可分为发热期、低血压期、少尿期、多尿期、恢复期等5期，但也有交叉重叠。

（1）发热期　起病急骤，有畏寒、发热、头痛、腰痛、眼眶痛、畏光、视力模糊、口渴、恶心、呕吐、腰痛、腹泻等。发病后体温急剧上升，一般在39～40℃之间，热型以弛张型为多，少数呈稽留型或不规则型。颜面及眼眶区有明显充血，似酒醉貌。上胸部潮红，球结膜水肿、充血，有出血点或出血斑，软腭、腋下可见散在针头大小的出血点，有时呈条索状或抓痕样。肋椎角有叩痛。束臂试验阳性。外周血常规白细胞一般约15×10⁹/L，少数病人有类白血病反应；分类中淋巴细胞增多，有异常淋巴细胞；血小板减少。尿中有蛋白质、红细胞、白细胞及管型。本期一般持续5～6d。

（2）低血压期　一般于病程第4～6天出现，也可出现于发热期。轻者血压略有波动，持续时间短。重者血压骤然下降，甚至不能测出。休克时（除晚期者外）患者的皮肤一般潮红、温暖，出汗多，口渴，呕吐加重，尿量减少。可有烦躁不安、谵语、摸空等，重者有狂躁、精神错乱等。脉搏细速，可出现奔马律或心力衰竭。外周血常规白细胞总数及分类中异常淋巴细胞增多，红细胞总数和血红蛋白量上升，血小板明显减少。尿变化显著。血中尿素氮轻度增高。纤维蛋白原、凝血酶原时间、凝血酶时间、白陶土部分凝血活酶时间、鱼精蛋白副凝试验、纤维蛋白（原）降解产物等，可有不同程度的异常。本期一般持续1～3d。

（3）少尿期　多出现于病程第5～7天。此期胃肠道症状、神经系统症状和出血显著。患者有口渴、呃逆、顽固性呕吐、腹痛、谵语、幻觉、抽搐、鼻出血、呕血、便血、咯血、尿血等，皮肤、黏膜出血点增多。血压大多升高，脉压增大。肋椎角叩痛显著。尿量明显减少。24h少于400ml，甚至发生尿闭（24h尿量少于50ml），病情严重者可出现尿毒症、酸中毒、高钾血症等。由于尿少或尿闭，加上血浆等液体的大量回吸收，可出现高血容量综合征，并引起心力衰竭、肺水肿等。尿呈深褐色或红色，有大量蛋白、红细胞和管型，可排出膜样组织。血中尿素氮显著升高，二氧化碳结合力降低，血钾升高，钙和钠降低。纤维蛋白原降低，鱼精蛋白副凝试验阳性，纤维蛋白（原）降解产物增高。本期一般持续1～4d。

（4）多尿期　多出现于病程第10～12天。由于循环血量增加，肾小球滤过功能改善，肾小管上皮细胞逐渐修复，但再吸收功能仍差；加上少尿期在体内潴留的尿素等代谢产物的排泄，构成渗透性利尿的物质基础，故出现多尿和夜尿症。每日可排出3 000～6 000ml低相对密度的尿液，甚至可达10　000ml以上。全身症状明显好转。由于尿液大量排出，可出现失水和电解质紊乱，特别是低钾血症。在多尿初期，代谢紊乱和氮质血症可十分显著。各项化验逐步恢复正常，但尿相对密度仍低，血钾偏低。本期一般持续数天至数周。

（5）恢复期　一般在病程的第4周开始恢复，尿量逐渐恢复正常，夜尿症消失，尿浓缩功能恢复。一般情况好转，除软弱外，无明显自觉症状。实验室检查都恢复正常。整个病程1～2个月。

以上各期并非每一病人都有，轻型或非典型病员可缺少低血压期或少尿期。国内野鼠型临床表现较典型，经过较重，出现休克、出血、肾脏损害较多见，病死率高。家鼠型临床表现多不典型，经过较轻，出现休克、出血、肾脏损害较少，病程经过较短，多数病人发热期后直接进入多尿期或恢复期，病死率低。

2.临床分型　按病情轻重本病可分为4型。

（1）轻型　①体温在38℃左右，中毒症状轻；②血压基本在正常范围；③除皮肤和（或）黏膜有出血点外，其他处无明显出血现象；④肾脏损害轻微，尿蛋白在＋～＋＋，没有明显少尿期。

（2）中型　①体温39～40℃、全身中毒症状较重，有明显的球结膜水肿；②病程中收缩压低于90mmHg（12kPa），或脉压小于26mmHg（3.45kPa）；③皮肤、黏膜及其他部位有明显出血现象；④肾脏损害明显，尿蛋白可达＋＋＋，有明显的少尿期。

（3）重型　①体温≥40℃，全身中毒症状及外渗现象严重，或出现中毒性精神症状者；②病程中收缩压低于70mmHg（9.3kPa），或脉压低于20mmHg（2.6kPa），并呈现临床休克过程者；③出血现象较重，如皮肤淤斑、腔道出血；④肾脏损害严重，少尿持续在5d以内，或尿闭2d以内者。

（4）危重型　在重型基础上，出现以下任何严重症群者：①难治性休克；②出血现象严重，有重要脏器出血；③肾脏损害极为严重，少尿期超过5d，或尿闭2d以上，或尿素氮超过42.84mmol/L；④心力衰竭、肺水肿；⑤中枢神经系统并发症；⑥严重继发感染；⑦其他严重并发症。

3.并发症　主要有急性心力衰竭，支气管肺炎，成人呼吸窘迫综合征，肾脏破裂和其他继发感染等。

【诊断与鉴别诊断】

1.诊断（摘自WS 278-2008）

1　诊断依据

1.1　流行学病史

1.1.1　发病前2个月内有疫区旅居史。

1.1.2　发病前2个月与鼠类或其排泄物（粪、尿）、分泌物等有直接或间接接触史或可疑接触史。

1.2　临床表现

1.2.1　发热，可伴有乏力、恶心、呕吐、腹痛及腹泻等消化道症状。

1.2.2　充血、渗出和出血等毛细血管损害表现

如面潮红、颈潮红、和胸部潮红（三红），酒醉貌，头痛、腰痛和眼眶痛（三痛），球结膜充血、水肿，皮肤出血点，重者可有腔道出血。

1.2.3　低血压休克。

1.2.4　肾脏损害：尿蛋白、镜下或肉眼血尿，尿中膜状物，少尿或多尿。

1.2.5　典型病程分为发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期和恢复期（五期经过）。

1.3　实验室检测

1.3.1　血常规

发热期外周血白细胞计数增高和血小板减少，出现异型淋巴细胞；血液浓缩（低血压休克期）或血液稀释（少尿期）。

1.3.2　尿常规

尿蛋白阳性，可出现镜下血尿、管型尿。可有肉眼血尿和尿中膜状物；尿沉渣中可发现巨大的融合细胞。

1.3.3　血生化检查

血肌酐、尿素氮升高。

1.3.4　血清特异性IgM抗体阳性。

1.3.5　恢复期血清特异性IgG抗体滴度比急性期有4倍以上增高。

1.3.6　从患者标本中检出汉坦病毒RNA。

1.3.7　从患者标本中分离到汉坦病毒。

2　诊断原则

根据流行病学史、临床表现和实验室检查等进行诊断。

3　诊断标准

3.1　疑似病例

1.1.1和（或）1.1.2，同时具备1.2.1和（或）1.2.2者，且不支持其他发热性疾病诊断者。

3.2　临床诊断病例

疑似病例，同时具备1.2.3、1.2.4、1.2.5、1.3.1、1.3.2、1.3.3中至少一项者。

3.3　确诊病例

临床诊断病例或疑似病例，同时具备1.3.4、1.3.5、1.3.6、1.3.7中至少一项者。

2.鉴别诊断

（1）以发热为主症者应与上感、流感、流脑、败血症、斑疹伤寒、钩端螺旋体病等鉴别。

（2）以休克为主症者应与休克型肺炎、暴发型流脑、败血症休克等鉴别。

（3）以出血为主症者应与血小板减少性紫癜、伤寒肠出血、溃疡病出血等鉴别。

（4）以肾损害为主症者应与肾小球性肾炎、急性肾盂肾炎及其他原因的肾功能不全相鉴别。

（5）以腹痛为主症者应与外科急腹症，如急性阑尾炎、腹膜炎、肠梗阻及急性胆囊炎相鉴别。

（6）有类白血病样血常规者应与急性粒细胞性白血病鉴别。

【治疗】

1.一般治疗　患者应卧床休息，就地治疗。给予高热量、高维生素半流质饮食。补充足够液体。

2.液体疗法　本病由于血管损害所致血浆外渗、电解质丢失，加上病人高热、食欲减退、呕吐、腹泻等引起的摄入量不足，导致有效循环血量不足、电解质平衡失调、血液渗透压下降，而引起内环境紊乱。应补充足够的液体和电解质。输液应以等渗和盐液为主，常用者有平衡盐液、葡萄糖盐水等，每日1 000～2 000ml静脉滴注。疗程3～4d。

3.肾上腺皮质激素治疗　具有抗炎和保护血管壁的作用，并能稳定溶酶体膜、降低体温中枢对内源性致热原的敏感性等。早期应用对降热、减轻中毒症状、缩短病程均有一定效果。用法：氢化可的松100～200mg加入葡萄糖液作静脉滴注，每日1次。也可用地塞米松等。疗程3～4d。

4.免疫药物治疗　用以调节病人的免疫功能。

（1）环磷酰胺　为免疫抑制剂，主要抑制体液免疫反应。早期应用，可减少抗体产生和免疫复合物形成，从而减轻病情，晚期应用则效果差。用法：环磷酰胺300mg溶于生理盐水30ml，静脉注射，每日1次，疗程3～4d。

（2）植物血凝素（PHA）　为免疫增强剂，能增强T细胞功能，促进淋巴母细胞转化。用法：PHA 20mg溶于葡萄糖液静脉滴注，每日1次，疗程3～4d。其他免疫药物有阿糖胞苷、转移因子、小牛胸腺素、聚肌胞等，均有一定效果。

5.抗病毒药物治疗　利巴韦林为一广谱抗病毒药物，对RNA和DNA病毒均有作用，而对本病毒最为敏感。用法：利巴韦林1 000mg溶于葡萄糖液中静脉滴注，每日1次，疗程3～4d。

6.中医中药治疗　目前较常用的药物如下。

（1）丹参　为活血化淤药物。用法：丹参注射液24g置葡萄糖液中静脉滴注，每日1～2次，疗程3～4d。

（2）黄芪　为补气药物，有增强细胞免疫功能的作用。用法：黄芪注射液24g溶于葡萄糖液中静脉滴注，每日1次，疗程3～4d。

上述除液体疗法作为基本疗法外，其他治疗任选一种。

7.低血压休克期的治疗　一旦休克发生，应积极补充血容量，调整血浆胶体渗透压，纠正酸中毒，调节血管舒缩功能，防止DIC形成，提高心脏搏出量等。

（1）补充血容量　早期补充血容量是治疗低血压休克的关键性措施，常用溶液为10%低分子右旋糖酐，有扩充血容量、提高血浆渗透压、抗血浆外渗、减少红细胞与血小板间的聚集、疏通微循环、改善组织灌注和渗透性利尿等作用。用法：首次可用200～300ml快速滴注，维持收缩压在13.3kPa（100mmHg）左右，然后根据血压、脉压大小，血红蛋白值、末梢循环和组织灌注的动态变化，决定滴注速度和用量。一般以每日输注500～1 000ml为宜。超过此数量时，可配用平衡盐液或5%葡萄糖盐水、葡萄糖液等，每日补液总量一般不超过2 500～3 000ml。

（2）调整血浆胶体渗透压　休克时，血浆胶体渗透压明显降低，血管内液体大量流向组织间隙，造成血管内血容量急剧下降，组织间隙组织液迅速增加。重型休克或血管渗出现象特别显著者，若单纯输晶体液，血浆胶体渗透压将进一步下降，大量液体又迅速渗出血管外，以致造成血压不稳和内脏、浆膜腔进行性水肿的恶性循环，还易诱发肺水肿等。应及时输注新鲜血或血浆300～400ml/次，调整血浆胶体渗透压，稳定血压，减轻组织水肿，有利于休克的逆转。

（3）纠正酸中毒　休克时常伴有代谢性酸中毒。后者可降低心肌收缩力和血管张力，并可影响血管对儿茶酚胺的敏感性，因此纠正酸中毒是治疗休克的一项重要措施。一般首选5%碳酸氢钠，用量不宜过大（24h内用量不超过800ml），以防钠潴留而加重组织水肿和心脏负担。

（4）血管活性药物的应用　如休克得不到纠正，应及时加用血管活性药物，以调整血管舒缩功能，使血流重新畅通，从而中断休克的恶性循环。血管活性药物有血管收缩药和血管扩张药两类，可根据休克类型来选用。

1）血管收缩药物　适用于血管张力降低的患者。出血热休克以小血管扩张为主的温暖型休克为多见，一般采用血管收缩药如去甲基肾上腺素、间羟胺、麻黄碱等。

去甲基肾上腺素：兴奋血管的α-受体，使血管（主要是小动脉和小静脉）收缩，以皮肤黏膜血管收缩最为明显，其次是肾、脑、肝、肠系膜甚至骨骼肌的血管。冠状血管则舒张。本药尚有兴奋心脏β^-受体的作用，增强心肌收缩力，增加心搏出量。常用剂量为0.5～1mg置于100ml液体中静脉滴注。

间羟胺（阿拉明）：主要作用于α受体，与去甲基肾上腺素相似，本药可被肾上腺素能神经末梢摄取，进入突触前膜附近囊泡，通过置换作用，促使囊泡中储存的去甲基肾上腺素释放，连续使用可使囊泡内去甲基肾上腺素耗尽，而使效应减弱或消失。常用量为10mg置于100ml液体中静脉滴注。

麻黄碱：作用与肾上腺素相似，能兴奋α、β两种受体，直接发挥拟肾上腺素作用，也能促进肾上腺素能神经末梢释放递质，间接地发挥拟肾上腺素作用。麻黄碱升高收缩压的作用较明显，而舒张压变化较小，其作用可持续3～6h。短期内反复应用，作用可逐渐减弱，较快出现耐受性，停药数小时后可恢复。应用量为10～20mg置于100ml液体中静脉滴注。

2）血管扩张药物　适用于冷休克病例，应在补足血容量的基础上给予。常用者有：

β受体兴奋剂：常用者有多巴胺等。多巴胺对外周血管有轻度收缩作用，但对内脏如肝、胃肠道、肠系膜、肾脏等的小动脉及冠状动脉则有扩张作用。用后可使心肌收缩加强，心搏出量增多，肾血流量和尿量增加，动脉压轻度增高，并有抗心律失常作用。常用量为10～20mg置于100ml液体中静脉滴注，滴速为每分钟2～5μg/kg。

α受体阻滞剂：苄胺唑啉能解除内源性去甲肾上腺素所致的微血管痉挛和微循环阻滞，亦可解除高浓度去甲肾上腺素等所致的肺微循环阻滞，使肺循环血液流向体循环，故可防止由去甲肾上腺素引起的肺水肿和肾脏并发症。常用量为0.1～0.2mg/kg置于100ml液体中静脉滴注。

3）血管活性药物的联合应用　一种血管活性药物的效果不明显时，可考虑联合应用，缩血管药物和扩血管药物合用，如去甲肾上腺素＋苄胺唑啉、间羟胺＋多巴胺、去甲肾上腺素＋多巴胺等，有利于疏通微循环，并增强升压效果。

（5）强心药物的应用　适用于心功能不全而休克持续者。强心药物可增强心肌收缩力、增加心搏出量、改善微循环、促进利尿等。常用者为去乙酰毛花苷（毛花强心丙）0.2～0.4mg加于葡萄糖液40ml稀释后静脉缓慢推注。

8.少尿期的治疗　患者出现少尿现象时，必须严格区别是肾前性抑或肾性少尿，确定肾性少尿后，可按急性肾功能衰竭处理。

（1）一般治疗　少尿期病人血液中血浆胶体渗透压仍处于较低水平，病人常伴有高血容量综合征和细胞脱水现象。出现中枢神经系统症状的病人，应作血液渗透压监测，以区别高渗性脑病抑或低渗性脑水肿。有高血容量综合征伴有低胶体渗透压的病人，若输液不当易诱发肺水肿。通常给高热量、高维生素半流质饮食，限制入液量，可根据病人排出量决定摄入量：即前一日尿量、大便与呕吐量加400ml。当发生少尿或无尿时，液体要严格控制，24h进液量不宜超过1 000ml，并以口服为主。

（2）功能性肾损害阶段的治疗

1）利尿剂的应用　①解除肾血管痉挛的利尿药物：利尿合剂（咖啡因0.25～0.5g，氨茶碱0.25g，维生素C 1～2g，普鲁卡因0.25～0.5g，氢化可的松25mg置于25%葡萄糖液300ml中）静脉滴注，每日1次。②作用于肾小管的利尿药物：呋塞米（速尿）和依他尼酸（利尿酸）作用于肾小管抑制钠和水的再吸收，而发挥较强的利尿作用。速尿不良反应小，可较大剂量应用。用法为一次20～200mg静脉注射。依他尼酸剂量为一次25mg，肌内注射或静脉注射。

2）抗凝治疗　丹参可减轻肾血管内凝血，有疏通肾脏血液循环的作用。其用法与剂量见发热期中医中药治疗。

（3）器质性肾损害阶段的治疗

1）导泻疗法　本法可使体内液体、电解质和尿素氮等通过肠道排出体外，对缓解尿毒症、高血容量综合征等有较好的效果，且使用方法简便，不良反应小，是目前治疗少尿的常用方法之一。①20%甘露醇250～350ml一次口服。效果不显时，可加用50%硫酸镁40ml同服。②大黄30g，芒硝15g。将前者泡水后冲服后者，也可与甘露醇合用。

2）透析疗法　有助于排除血中尿素氮和过多水分，纠正电解质和酸碱平衡失调，缓解尿毒症，为肾脏修复和再生争取时间。应用指征：①无尿1d，经静脉注射呋塞米或用甘露醇静脉快速滴注无利尿反应者；②高钾血症；③高血容量综合征；④严重出血倾向者。

腹膜透析：操作时应严格执行消毒隔离制度，防止继发感染，并保持管道通畅。透析期间蛋白质丢失较多，应适当补充白蛋白、血浆等，以防止发生低蛋白血症。

血液透析：比腹膜透析作用快，效果好，短期内可透出尿素氮等，迅速改善尿毒症。缺点是肝素化时易引起出血。透析时应注意透析液的渗透压，如低于血液渗透压，可使透析液流向血液，易引起肺水肿和心力衰竭；透析脱水过快或休克刚过、血容量不足的病人，易引起休克，应及时停止脱水，并给予输液或输血。

（4）出血的治疗　本病出血的原因比较复杂，但与血小板数显著减少及其功能损害、凝血因子的大量耗损以及血管壁损伤等有一定关系。有明显出血者应输新鲜血，以提供大量正常功能的血小板和凝血因子。血小板数明显减少者，应输血小板。有鼻出血者可针刺合谷、迎香穴，强刺激，留针30min。消化道出血者的治疗同溃疡病出血，如反复大量出血内科疗法无效时，可考虑手术治疗。

（5）抽搐的治疗　引起抽搐的常见原因为尿毒症和中枢神经系统并发症等。除针对病因治疗外，立即静脉缓慢推注安定10mg，肌内注射5%苯妥英钠5ml。抽搐反复出现者，加用氯丙嗪（冬眠灵）、异丙嗪（非那根）、派替啶（度冷丁）各25mg置于葡萄糖液中静脉滴注。

（6）继发感染的治疗　继发感染以肺炎、肾盂肾炎为多见。应用抗菌药物可根据病情和致病菌种类及其药敏而定。有急性肾功能衰竭的病人应选用对肾脏无毒性或低毒性的抗菌药物，剂量应适当调整。

9.多尿期的治疗　多尿主要引起失水和电解质紊乱，如低钾血症等。应补充足量的液体和钾盐，以口服为主，静脉为辅，过多静脉补液易使多尿期延长。病人恢复后，需继续休息1～3个月，病情重者，休息时间宜更长。体力活动需逐步增加。

【预防】

1.灭鼠和防鼠　灭鼠是防止本病流行的关键。在流行地区要大力组织群众，在规定的时间内同时进行灭鼠。灭鼠时机应选择在本病流行高峰（5～6月份和10～12月份）前进行。春季应着重灭家鼠，初冬应着重灭野鼠。目前常用的有机械法和毒饵法等，机械法可用鼠夹、鼠笼等捕杀鼠类。毒饵法主要用鼠类爱吃的食物作诱饵，按一定比例掺入灭鼠药制成毒饵，投放在鼠洞或鼠经常出没的地方。毒饵法灭鼠收效高，但缺点是使用不慎可引起人、畜中毒，故在田野投放毒饵的3d内应派人看守，3d后应将多余的毒饵收回销毁。家庭中在晚上入睡前安放毒饵、白天收回。因鼠类的繁殖能力极强，所以灭鼠工作应持之以恒，略有放松，即前功尽弃。在灭鼠为主的前提下，同时作好防鼠工作。床铺不靠墙，睡高铺，屋外挖防鼠沟，防止鼠进入屋内和院内。新建和改建住宅时，要安装防鼠设施。

2.灭螨、防螨　要保持屋内清洁、通风和干燥，经常用敌敌畏等有机磷杀虫剂喷洒灭螨。清除室内外草堆。

3.加强食品卫生　做好食品卫生、食具消毒、食物保藏等工作，要防止鼠类排泄物污染食品和食具。剩饭菜必须加热或蒸煮后方可食用。

4.做好消毒工作　对发热病人的血、尿和宿主动物尸体及其排泄物等，均应进行消毒处理，防止污染环境。

5.注意个人防护　在疫区不直接用手接触鼠类及其排泄物，不坐卧草堆，劳动时防止皮肤破伤，破伤后要消毒包扎。在野外工作时，要穿袜子，扎紧裤腿、袖口，以防螨类叮咬。

附：汉坦病毒肺综合征

【概述】

汉坦病毒肺综合征（HPS）是由辛诺柏病毒（SNV）及相关的汉坦病毒引起的、以急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和心血管受累为特征的综合征。基本病理改变与HFRS相似，均为小血管和毛细血管渗漏，少数HFRS可以表现为呼吸功能衰竭为主，而少数南美国家的HPS病例可伴有明显的肾功能衰竭。

1.病原　本病病原是一种新的汉坦病毒。根据最早发现该病毒的地区而将病毒命名为四角病毒，后来又重新命名为辛诺柏病毒（SNV），亦有称为无名病毒。SNV电镜检查是一种粗糙的圆球形，平均直径112nm，有致密的包膜及细的表面突起，7nm长的丝状核壳存在于病毒颗粒内，病毒包涵体存在于感染细胞质中。对SNV的进一步研究发现基因重排在SNV中亦常见，因此SNV存在着不同的亚型。根据病毒核苷酸序列的测定，目前认为引起汉坦病毒肺综合征的病原至少有6型汉坦病毒属相关病毒，除SNV外，还包括纽约病毒（NYV）、纽约1型病毒（NYV-1）、长沼病毒（BAYV）、黑港渠病毒（BCCV）以及安第斯病毒等。以上6种汉坦病毒肺综合征相关病毒的免疫原性，与引起肾综合征出血热的普马拉病毒和希望山病毒有弱的中和反应，但与汉坦病毒（HTNV）和汉城病毒（SEOV）却很少有交叉中和反应。目前已证实鹿鼠是辛诺柏病毒的宿主动物，白足鼠主要携带纽约病毒和纽约1型病毒，稻田大鼠携带长沼病毒，棉鼠携带黑港渠病毒。

2.发病机制　汉坦病毒肺综合征的发病机制尚未做深入研究，目前认为肺脏是本病的原发靶器官，而肺毛细血管内皮细胞是HPS相关病毒感染的主要靶细胞。这些内皮细胞被严重感染，虽不引起细胞坏死，但在感染后引起的各种细胞因子的作用下导致肺毛细血管通透性增加，引起大量血浆外渗，进入肺间质和肺泡内，引起非心源性肺水肿，临床上出现呼吸窘迫综合征。组化检查发现病毒抗原广泛分布于肺毛细血管内皮细胞及心、肾、胰、肾上腺和骨骼肌等细胞内。因此，一般认为其发病机制是病毒对细胞的直接损害作用或病毒介导的免疫反应导致细胞受损。此外，多种细胞因子及化学因子在HPS发生中亦起重要作用。

3.流行病学

（1）传染源　鼠类、家兔、猫、犬与家禽等多种脊椎动物。它们既是宿主，又是传染源。病人作为传染源并不重要，临床上尚未证实病人间水平传播。

（2）传播途径　直接接触或经皮入血途径；带毒虫媒叮咬或带毒鼠咬伤，疫鼠的唾液、尿液等排泄物或病毒株直接侵入破损皮肤或黏膜等。也有经过呼吸道、消化道、胎盘传播者。

（3）易感人群　普遍易感。根据1995年美国122例汉坦病毒肺综合征病例报道，发病年龄11～69岁，平均35岁，男女比为55∶45，大部分患者居住在农村。此外动物学家和现场生物工作者亦易感染本病。感染后均可获得持久免疫。

（4）流行特征　本病1993年5月在美国发现，现已成为全美洲的动物疫源性疾病，欧洲一些国家亦有病例报道。关于发病季节，美国报道为春夏季，4～7月份为主，秋季亦有病例报道。

【临床表现】

1.临床表现　本病病程分为3期，即前驱期、呼吸衰竭期和恢复期。

患者发病多急骤，发病之初有前驱症状，如畏冷、发热、肌痛、头痛、乏力等中毒症状。亦可伴有恶心、呕吐、腹泻、腹痛等胃肠症状。发热一般为38～40℃。以上症状持续短者12h，长者数日。多数2～3d后迅速出现咳嗽、气促和呼吸窘迫而进入呼吸衰竭期，此期为非心源性肺水肿。体检可见呼吸增快，常达每分钟20～28次以上，心率增快，达每分钟120次，肺部可闻及粗大或细小湿啰音，少数患者出现胸腔积液或心包积液。重症患者可出现低血压、休克、心力衰竭以及窦性心动过缓或窦性心动过速等心律失常。仅少数患者发现睑结膜充血、球结膜水肿、皮肤黏膜出血点或出血斑。由辛诺柏病毒、纽约病毒和纽约1型病毒所引起者一般没有肾损害，而由长沼病毒和黑港渠病毒所引起者则伴有肾损害，因而可以出现少尿。一般呼吸衰竭持续1周左右，能渡过呼吸衰竭期的患者逐渐进入恢复期，此时呼吸平稳，缺氧纠正，唯少数患者仍可见持续低热，体力尚需一段时间恢复。但亦有部分患者无肺综合征表现。

2.并发症　重症患者可出现低血压休克、心力衰竭以及窦性心动过缓或窦性心动过速等心律失常。

3.实验室检查

（1）一般检查　白细胞计数升高，核左移，并可见异型淋巴细胞。血红蛋白和红细胞升高，血细胞比容增大。血气分析动脉氧分压降低，X射线胸片示间质性肺水肿。

（2）特异性诊断　目前常应用HPS相关病毒感染Vero-E6细胞的病毒抗原来检测患者特异性IgM和IgG，了解各种抗体出现的情况。新近Bostik对22例急性期HPS患者的血清标本进行SNV抗体检测，发现SNV特异性IgM阳性率为100%，而特异性IgA阳性率为67%，恢复期特异性IgG出现最高的是IgG₃（97%），继之为IgG₁（70%），IgG₂为30%而IgG₄为3%。Pudula等发现，HPS的早期患者均有很强的特异性IgM、IgG和IgA反应，IgM最早出现在发生症状后第1天，IgG在第7天，IgA在第1天。IgM抗体在所有病人的第一次标本中均阳性。IgM和IgG的特异性和敏感性均为100%，特异性IgA抗体也在急性HPS病人的唾液中检出。病毒RNA检查：RT-PCR法能检出急性期患者血清、血浆和单个核细胞中的病毒RNA，恢复期患者一般血液中RNA不能再检出，但亦有报道病程23d仍在患者血液中检出病毒RNA者。

【诊断与鉴别诊断】

1.诊断　应结合流行病学史、典型临床经过、心肺受累症状体征及实验室检查进行综合诊断。确诊依靠病原学及血清学检查。

（1）临床诊断

1）临床表现主要有发热、肌痛、头痛、乏力等中毒症状和迅速出现咳嗽、气促、呼吸频率和心率明显增快、缺氧等呼吸窘迫症，亦可存在血压偏低或休克。

2）血常规检查：血小板减少，外周血出现未成熟细胞［免疫母细胞、晚幼粒细胞和（或）髓细胞］，异型淋巴细胞也常见，血液浓缩和红细胞比容增大。

3）血液生化检查：碳酸盐降低、乳酸脱氢酶高为其主要特点。

（2）确诊需依靠病原学检查或免疫学检查

检出HPS相关病毒的抗体或RNA即可确诊。常用HPS相关病毒感染Vero-E6细胞的病毒抗原检测患者的特异性IgM和IgG，亦有应用SNN重组核蛋白、重组G1蛋白用免疫印迹法或免疫斑点法检测IgG。RT-PCR法可检出血清、血浆或单核细胞中的病毒RNA。

2.鉴别诊断　疾病早期需与流感、败血症、钩端螺旋体病等相鉴别。出现呼吸窘迫症时，需与心源性肺水肿、原发性急性呼吸窘迫综合征、细菌和病毒性肺炎、SARS及钩端螺旋体出血性肺炎等相鉴别。

Moolenaart等对24例HPS患者和33例流感患者进行对比，发现咽痛和咳嗽是流感患者最常见的症状，非常显著地高于HPS，而HPS则白细胞计数升高，核左移可以鉴别于流感。败血症和钩端螺旋体病均可以出现发热、头痛、肌痛和白细胞计数升高，但常规检查HPS常出现血液浓缩，血细胞比容增大和血小板减少可以区别。本病与心源性肺水肿的区别在于前者是血管渗透性增高所致的肺水肿，因此肺动脉楔状压是低的，早期X射线胸片检查是肺间质渗出为主。后者是肺静脉充血所致，因此肺动脉楔状压增高，胸片上可见肺上部肺野血管纹理增加和肺门阴影扩大。本病实验室检查出现血液浓缩、血小板减少、白细胞增高、核左移，出现晚幼粒细胞和异型淋巴细胞，其中特别是血小板减少是心源性肺水肿和原发性呼吸窘迫综合征所没有的。与细菌性或病毒性肺炎的鉴别在于后者为小叶渗出，因此X射线检查是肺叶段病变，而本病为肺部弥漫性病变。

【治疗】

鉴于本病起病后病情进展迅速，病死率极高，因此对临床拟诊病例应仔细监护，认真观察呼吸、心率和血压等情况。由于本病在阿根廷暴发流行时，流行病学研究曾提示存在着人与人之间传播，因此患者应严密隔离。发病后应早期卧床休息，适当补充水分，可静脉滴注平衡盐注射液和葡萄糖盐水，高热患者以物理降温为主，亦可给予糖皮质激素静脉滴注。

鉴于汉坦病毒HTNV和SEOV型感染的肾综合征出血热，早期应用利巴韦林抗感染治疗有效，因此，美国CDC批准本病早期亦可以试用利巴韦林。新近美国利巴韦林研究组总结了1993年6月～1994年9月利巴韦林治疗HPS效果，30例确诊HPS患者病死率为47%（14/30），与同期未进入研究的34例HPS患者相对比不能提示利巴韦林有明显效果。因而认为需要一种随机安慰剂作对照的试验来评价利巴韦林治疗HPS的效果。

对症治疗：临床上出现呼吸困难或低血氧时，应及时给氧，可用鼻管或面罩吸氧。患者烦躁时给予镇静药。若病情加重或吸氧无效，动脉血氧持续低于60mmHg（8.0kPa），应及时改用机械通气，应用人工呼吸机进行呼气末正压呼吸，直到临床症状好转。此外主张应用大剂量糖皮质激素，以降低肺毛细血管通透性，缓解支气管痉挛，刺激Ⅱ型肺泡细胞合成和分泌肺表面活性物质，减轻肺泡萎缩。可应用地塞米松30～60mg/d，静脉滴注。出现低血压休克时应及时补充血容量，可应用平衡盐注射液、右旋糖酐40、甘露醇或人血白蛋白。扩容期间应密切观察血压变化，调整输液速度，若经补充血容量后血压仍不能维持者，应注意纠正酸中毒，必要时应用血管活性药如多巴胺等静脉滴注。血压正常后仍需维持输液24h以上。新近Crowleg等报告，对3例伴有严重心肺功能衰竭的患者，进行体外模式人工氧合法（ECMO）治疗。此3例患者至少符合很难存活标准中的两项，同时是应用最佳常规治疗失败的患者。第1例是在心跳停止时应用ECMO治疗，结果死亡。另2例接受ECMO治疗后存活没有并发症发生，认为ECMO是对汉坦病毒肺综合征极期患者的一种有效治疗手段，有条件的单位可以试用。出现少尿和肾功能衰竭者应限制入水量，每天进水量为前1d的出量（尿量＋呕吐量）＋700ml。除应用5%碳酸氢钠注射液纠正酸中毒外，主要输注高渗葡萄糖注射液以补充能量，降低体内分解代谢，控制氮质血症。此外可应用呋塞米静脉注射以促进利尿，若少尿持续4d或无尿24h以上，且尿素氮＞28.56mmol/L者可以考虑进行血液透析治疗。

【预防】

我国肾综合征出血热发病率约占全球的90%，现今人员、物资交往频繁，欧美已存在汉坦病毒肺综合征，必须提防在我国发生的可能。