肿瘤转移促进基因

◎Devanand Sarker，Paul B. Fisher

准确地判断肿瘤是良性的还是恶性的，对于选择最合适的治疗方式至关重要，并且最终会影响临床治疗结果。以过度增殖为特征的良性肿瘤，如果处于身体中不重要而且可以手术的部位，大部分可以通过外科手术切除，从而得到有效治愈。然而，当肿瘤恶变，获得异型性、去分化和转移性等特征，由于其复杂的遗传学及表观遗传学变化，抵消机体本身的有效防御机制和外源性治疗作用，使得治疗异常困难［1］。而且，向肿瘤转移灶有效运送治疗药物有一定难度，且效果欠佳。本章着重讨论那些已被识别并证明参与肿瘤转移调控的肿瘤相关基因及其产物。

肿瘤转移是一个动态的过程——转化的肿瘤细胞从其原发起始部位转移到新的位点克隆定居［2，3］。在生物学中，肿瘤转移被描述成以下步骤:①肿瘤细胞对于周围基质的黏附性减弱并从原发瘤中脱落;②肿瘤细胞获得运动能力，降解周围细胞外基质并入侵;③肿瘤细胞进入循环系统并存活下来(这些过程是转移的特征性步骤“内渗”);④肿瘤细胞离开循环系统并黏附和进入新的组织(这些过程称为转移中的“外渗”);⑤肿瘤细胞增殖并依赖于新生血管的血液供给(血管生成)，形成新的细胞克隆。完成每一特定步骤，特异性蛋白质(基因产物)都是必不可少的。

一个正常细胞转变成一个肿瘤细胞，首先要发生转化。转化可能由于癌基因活化引起诱发细胞异常生长和(或)抑癌基因失活，从而失去对细胞周期检查点的控制。有些自身不能够促癌或抑癌，但能影响转化状态的表达或抑制，即肿瘤进程促进基因和抑制基因［4，5］。这类基因以“主要调节分子”的方式控制“效应分子”的表达并导致和促进转移的一系列事件发生。

3.1.1 主要调节基因

(1) 受体酪氨酸激酶

图3-1 已发现的肿瘤转移主要调节因子到效应器的信号通路简图

注:生长因子(EGF)与相关的受体酪氨酸激酶结合导致自身磷酸化的活化。Ras、Raf、MEK和ERK连续活化，可激活调节转移不同步骤特异的转录因子。活化的Ras可激活直接影响肿瘤发生的几个重要信号通路(这里没有显示)。

异常的生长因子/生长因子受体信号是肿瘤发生、发展的主要事件之一。表皮生长因子(EGF)几乎是所有细胞生长所必需的。它结合在细胞表面受体——表皮生长因子受体(EGFR)，为受体酪氨酸激酶，激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路并级联放大，最终导致特异性控制细胞增殖的转录因子磷酸化、激活(图3-1)［6，7］。激活子蛋白-1 (activator protein-1，AP-1)是MAPK信号通路，特别是细胞外信号相关激酶(ERK)调控的最关键转录因子之一，它是原癌基因c-fos(及其蛋白质族)和c-juns(以及相关的家族成员)的异源二聚体［8］。AP-1调节大量参与转移过程调控的基因［9］。许多肿瘤存在EGFR的突变，因此即使缺少EGF，该信号仍然会持续活化［7］。EGFR诱导的持续不断增殖信号通路导致细胞的过度增殖。最后，EGFR信号诱导次级基因的表达，这些基因在调节恶性转化与转移中起关键作用。

类似于EGFR，许多肿瘤中也检测到其他生长因子受体激活突变和(或)过度表达，如血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、肝细胞生长因子受体(HGFR/met)，以及其他如ERBB2(Her2/neu)和ERBB3等表皮生长因子受体(EGFR)成员［6］。在20个亚族中，有58个已知的受体酪氨酸激酶(RTK)异常表达，这些异常表达参与肿瘤的发生和进展［10］。最近的研究也证实，同一个肿瘤存在多个不同的受体酪氨酸激酶(RTK) 被活化［11］。

(2) Ras

Ras是生长因子信号与MAPK通路连接的关键分子［12］。它使鸟苷三磷酸(GTP)结合蛋白在其非活化的状态下与鸟苷二磷酸(GDP)结合［13］。当EGF与EGFR结合， EGFR发生二聚化，于是受体彼此发生磷酸化。磷酸化的受体与衔接蛋白如Grb2或Shc结合，衔接蛋白再结合在与鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEFs)相互作用的Ras上，使结合的GDP转化成GTP(图3-1)［14］。Ras-GTP是几个效应蛋白家族相互作用分子的活化形式，可刺激这些效应蛋白家族的催化活性。其中，Raf激酶可启动MAPK信号。Ras本身具有GTP酶活性，能迅速转变成非活性状态Ras-GDP。这个反应也被GTP酶活化蛋白(GAPs)调控，避免Ras的持续活化。在很多肿瘤中，Ras和Raf的活化突变以及GAPs的失活突变，导致Ras的功能不再受到正常调控［12］。

除了Raf之外，Ras也可与其他许多控制细胞生长和增殖的关键分子相互作用，如磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3Ks)、Ral-GDFs和磷脂酶C(phospholipase C)［12］，在不同的肿瘤中均发现这些基因的活化突变。

(3) 非受体酪氨酸激酶——c-Src

c-Src是一种非受体酪氨酸激酶，隶属于Src激酶家族。该家族还包括Fyn、Yes、Blk、Yrk、Fgr、Hck、Lck和Lyn［15］。在这些家族成员中，c-Src是研究得最多，并发现在控制肿瘤细胞侵袭中起着关键作用。在特定细胞如成纤维细胞中， c-Src的过表达可促进细胞增殖;然而在其他细胞类型如结肠癌细胞中，c-Src的过表达对细胞增殖没有影响，但可促进细胞侵袭［16，17］。在消化道肿瘤、乳腺癌、卵巢癌和肺癌中，可观察到c-Src活性增加［15］。c-Src蛋白是由一个包含着负性调控的酪氨酸残基(在人体中为Tyr530)C末端、4个Src同源结构域(SH)以及一个独特的氨基端组成［18］。SH1结构域包含着自身磷酸化作用位点(人体中为Tyr419);SH2结构域与PDGFR及负调节因子Tyr530相互作用;蛋白质处于活化状态时，SH3结构域与激酶结构域结合;而SH4结构域中包含着豆蔻酰化位点，能使c-Src进入细胞膜［15］。

细胞外信号通过 RTK 可激活 c-Src，它与 EGFR、PDGFR、ERBB2 (HER-2/Neu)、FGFR、克隆刺激因子以及HGFR/met相互作用，最终导致c-Src活化(图3-2)［15］，通过c-Src酪氨酸激酶(CSK)和它的同源性激酶CHK介导的负性调控C末端酪氨酸磷酸化作用，可导致c-Scr失活。在肿瘤中，CSK表达下调可导致c-Src活化［19］。在乳腺癌细胞中发现，如PTP1B等酪氨酸磷脂酶降解c-Src的C末端磷酸化，最终导致c-Scr去磷酸化和活化［20］。另外，黏着斑激酶(FAK) 及 CRK 相关性底物(CAS) 可激活 c-Src 活化(图3-2)［21，22］。c-Src促进细胞黏附、运动和侵袭的分子机制将在下一章讨论。

3.1.2 效应器

效应器分子在转移必需的一系列事件中起着特别的作用。在转移细胞中可以观察到这些效应分子的过表达和(或)活化，通过药理学或遗传学方法抑制它们的表达，可以削弱肿瘤细胞的转移潜能，并与转移的不同步骤相关。

(1) 间质黏附的丧失

转移的第一个事件是原发瘤中肿瘤细胞脱离其黏附的间质，获得迁移能力。黏着斑和黏着连接是调节细胞黏附、侵袭和运动特性的两个重要结构［23，24］。黏着斑最初为一个细胞基质附着结构，整合素将肌动蛋白细胞骨架和细胞外基质(ECM)蛋白相连接(图3-2)［23］。因此，黏着斑不仅为细胞黏附提供必须的结构与机械平台，而且还为ECM调控细胞增殖和基因转录传递信号信息。黏着斑由50多种不同的蛋白质组成，例如踝蛋白(talin)、黏着斑蛋白(vinculin)、辅机动蛋白( a-actinin)、c-Src、FAK、CAS 和桩蛋白(paxillin)，形成一个复杂的超分子组装体。细胞骨架蛋白类如肌动蛋白和肌球蛋白，控制了细胞的形状和运动，维持细胞黏附。黏着斑的装配可使细胞附着ECM，而其解装配则可导致细胞黏附力降低。这个过程由整合素、其他细胞表面分子(如钙黏着糖蛋白、选择素、多配体聚糖、G蛋白偶联受体和受体酪氨酸激酶等)和调节小G结合蛋白的Rho家族的机动细胞骨架蛋白相互作用而调控［25］。哺乳动物Rho家族由20个细胞内信号分子组成，包括Rho A、Rho B、Rho C、Rac1/2/3和CDC42，它们调节细胞骨架结构。Rho因子的活化对于黏着斑的装配是必需的［26］。Rho蛋白家族对调控细胞运动所起的作用将在本章之后的内容中探讨。

c-Src主要通过FAK磷酸化调控肿瘤细胞的黏附、侵袭和运动(图3-2)。FAK是c-Src的底物，调节生长因子和整合素介导的细胞运动、黏附、侵袭和细胞增殖、生存［27］。在许多肿瘤中都可以观察到c-Src和FAK同时活化，从而导致细胞侵袭和转移性增加［28］。c-Src和整合素的协同作用可抑制Rho A介导的下游p190Rho GAP信号活化，导致黏着斑破坏［29］。c-Src激酶非活性状态的过表达可导致大量黏着斑的形成［30］。

图3-2 肿瘤转移过程中细胞运动和侵袭性增加的可能机制示意图

注:结合的生长因子受体活化c-Src，磷酸化黏着斑激酶(FAK)，导致黏着斑黏附破坏。活化的c-Src诱导E-钙黏蛋白的内吞作用和泛素化，因而破坏了黏附连接，这导致了黏附能力下降、运动侵袭能力增加。其他一些机制也可以导致E-钙黏蛋白下调(文中已描述，但这里没有显示)。c-Src活化可导致JNK激活引起的MMP2/9增加和STAT3激活引起的VEGF增加，由此增加肿瘤侵袭和血管生成。

E-钙黏蛋白是一种介导同型细胞间黏附的连接蛋白［31］，位于细胞质中高度保守的末端，由一系列连环蛋白(catenins)亚单位及其他连接蛋白组成，与肌动蛋白相连。不过E-钙黏蛋白-连环蛋白复合物的装配与维持受到严格控制。失活突变、表观遗传沉默、蛋白酶切和蛋白酶体降解可以诱导E-钙黏蛋白的丢失，可增加体内、体外肿瘤细胞侵袭［32］。最近的研究表明，k-ras激活与E-钙黏蛋白相互作用的多唾液酸神经细胞黏附因子(NCAM)可抑制E-钙黏蛋白介导的细胞黏附，增加细胞迁移，因此建立了“主要调节分子”与“效应分子”的相互对话机制［33］。在肿瘤细胞中，特异性转录因子如Snail、Twist和Slug的活化可产生上皮细胞间充质转化(EMT)，抑制E-钙黏蛋白的作用［34］。

EMT是指上皮细胞转换成间质细胞表型的过程，间质表型可使细胞适合在细胞外微环境转移并在新的位置定居生长［35］。在乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌等不同肿瘤中均发现转录因子Snail/Slug/Twist家族上调，同时它们可抑制E-钙黏蛋白的表达，诱导EMT发生［34，35］。肝细胞生长因子受体(Met)活化也可以诱发EMT，导致细胞播散［36］。在肝、肾、甲状腺及其他器官肿瘤中均观察到Met上调［37］。E-钙黏蛋白下调通常引起β-连环蛋白核转位，β-连环蛋白一般在细胞膜上与E-钙黏蛋白结合成复合物［38］。β-连环蛋白和LEF/TCF转录因子形成异二聚体，调控肿瘤发生和转移过程中基因的表达。在肝、结肠及人体其他器官的肿瘤中均观察到β-连环蛋白的活化。

c-Src通过E-钙黏蛋白膜定位来破坏黏附连接并诱导E-钙黏蛋白复合物酪氨酸磷酸化和泛素化，导致E-钙黏蛋白的内吞作用(图3-2)［39］。因此，c-Src把黏附在ECM和相互黏附的细胞释放出来，这些效应也使得细胞获得运动性和侵袭性。另外，c-Src/FAK活化可导致细胞侵袭所必需的一系列信号启动，增加MMP-2和MMP-9的表达［40］。

(2) 肿瘤细胞获得运动能力，降解周围细胞外基质并侵入其中

细胞运动过程包括在细胞前缘形成板状伪足(lamellipodia)和丝状伪足(filopodia)的细胞前突，使得细胞在靠近细胞前缘形成稳定连接并得以定向迁移［41］。然后是细胞粘连的释放，特别是整合素与ECM黏附作用的解除以及后部的收缩。随着细胞迁移，在细胞前缘形成富含肌动蛋白的囊泡，从现存的纤丝端形成新的肌动蛋白丝。丝状伪足是从板状伪足延伸而来的扁平前突，它包含肌动蛋白丝的平行束和敏感信号，并建立定向迁移。细胞迁移主要由Rho家族蛋白CDC42、Rac和Rho A控制［42］。类似于Ras，Rho家族蛋白通过脂质调节，可以进入细胞膜。这些蛋白由GTP-GDP开关状态来回调节［26］。鸟嘌呤核苷酸交换因子(Rho-GEFs)可促进GTP与Rho的结合，Rho-GTPase活化蛋白(Rho-GAPs)可促进GTP的水解。另外，在细胞质中Rho-GDP分解抑制剂(Rho-GDIs)将与GTP结合的Rho蛋白从GTP-GDP循环中分离出来。生长因子受体与整合素信号促进了Rho蛋白上的GDP与GTP的相互交换，结合GTP的Rho蛋白与一系列激酶等效应蛋白相互作用，可调节细胞生理功能，尤其是细胞运动能力。

两个具有十分典型特征的效应激酶分别是p21-活化激酶(PAKs)，它与活化的CDC42、RAC1结合在一起，还有一个是Rho关联的含交织螺旋的蛋白激酶(ROCKs)则与活化的Rho A结合在一起［42］。这两个激酶磷酸化下游分子可促进细胞迁移，如CDC42可通过促进肌动蛋白的聚集延伸伪足，CDC42和Rac均可调节板状伪足的产生。Rho A参与收缩，在细胞前缘后面移动细胞的全身与尾部。

在人体不同器官或组织的肿瘤中均观察到Rho、Rac和CDC42家族蛋白的过表达［42］。Rhoc与黑色素瘤细胞系肺转移相关［43］。如HGF通过受体Met介导的生长因子信号调控许多由Rho蛋白家族调控的细胞活动［44］。最近的研究发现Nedd9是FAK的一种衔接蛋白，在黑色素瘤细胞中调控细胞的迁移和侵袭，以及乳腺癌细胞的肺转移［45］。另一个衔接蛋白——黑色素瘤分化相关基因-9(mda-9)/syntenin，与c-Scr相互作用，可活化FAK，促进黑色素瘤细胞的侵袭和转移［46］。

侵袭是转移的重要步骤，肿瘤细胞需破坏细胞外基质，以便它们能穿行其中而获得侵袭性。两个主要调控蛋白水解的信号通路参与其中:基质金属蛋白酶(MMP)通路和尿激酶型纤溶酶原激活剂(u PA)信号通路［47，48］。MMPs是依赖于锌指的内肽酶类［47］，其家族的两个成员，即MMP-2和MMP-9，具有最高的IV型胶原酶活性，而IV型胶原是基膜的主要成分。MMP以无活性酶原形式分泌出来(pro-MMP)，通过细胞外蛋白酶解活化。在细胞表面，含MMP-2的复合物、MT1-MMP、TIMP2 和整合素 αvβ3 可以活化MMP-2［49］。最初，MMP-2的羧基端结合TIMP2，反过来与MT1-MMP连接，从而裂解MMP-2的氨基端，形成一种与整合素αvβ3结合的中间形式［50］。这种相互作用可激活MMP-2，在细胞侵袭过程中发挥蛋白水解活性。抑制MMP-2和整合素αvβ3的相互作用，可以抑制黑色素瘤和神经胶质瘤的生长和动物模型中的血管生成［51］。

丝氨酸蛋白酶u PA与细胞表面受体(u PAR)结合，可有效地破坏细胞表面结合的纤维蛋白溶酶原，并活化广谱丝氨酸蛋白纤溶酶［52］。纤溶酶通过降解ECM分子和活化或释放潜在的生长因子促进组织降解和局部细胞外环境重塑。纤溶酶也可有效地活化pro-MMP-2和pro-MMP-9。在很多肿瘤中，u PA的表达是独立的预后分子标记［53］。有趣的是，在许多肿瘤中也观察到u PA的抑制因子之一——纤维蛋白酶原激活抑制因子-1(PAI-1，也被称为SER-PINE-1)的上调，PAI-1和u PA一同认为是许多肿瘤不良预后的分子标记［53］。这个结果显然是自相矛盾的，但也表明了该信号通路与不依赖u PA的PAI-1功能调控的复杂性。另一方面，肿瘤相关PAI-2(SER-PINB-2)的表达增加了乳腺癌患者生存时间，表明PAI2的功能可能更多地集中在u PA上［54］。

核因子 NF-κB 均可激活 MMP 和 u PA 信号通路。NF-κB主要被炎症信号活化，而慢性炎症在肿瘤形成中发挥主要作用［55］。NF-κB直接调节细胞生存、迁移、侵袭和转移相关基因。在不同肿瘤中均可以观察到NF-κB活化，在药理上抑制NF-κB被认为是多种肿瘤的潜在治疗策略。

(3) 肿瘤细胞进入循环系统和存活(内渗，intravasation)

为了成功地转移，肿瘤细胞必须克服养分供应不足、缺氧、细胞外黏附力的改变、侵袭过程中细胞形态的改变以及处于新的间质微环境等造成持续死亡威胁而存活下来。抗凋亡蛋白如Bcl-2、Bcl-XL、XIAP和生存蛋白(survivin)的过表达，有利于癌细胞逃离死亡刺激并提高转移效率［56］。类似的，caspase-8(一种启动凋亡的caspase)的缺失，使肿瘤细胞对失去细胞黏附而产生细胞凋亡相关的信号具有抗性，更容易侵袭和转移［57］。例如，在儿童神经母细胞瘤中caspase-8缺失患者的预后较差［58］。

(4) 肿瘤细胞从循环系统进入人体新组织(外渗， extravasation)

有些特定的基因可以提高靶器官血管通透性，在调节细胞外渗方面起着非常重要的作用。血管内皮生长因子(VEGF)是一个有效的血管渗透因子［59］。VEGF可活化内皮细胞中的c-Src家族激酶，破坏内皮细胞连接，有利于转移外渗。不同的肿瘤外渗的时间也各有不同。有些肿瘤在黏附着内皮细胞的血管内腔生长，直至突破周围的脉管系统。在转移性骨肉瘤细胞中，作为支架的锚定蛋白ezrin可促进这一过程;抑制ezrin则可以诱导肿瘤细胞在转移肺实质之前大量死亡［60］。

(5) 种植的肿瘤细胞增殖并发展为新的克隆

转移的显著特征是肿瘤细胞必须在新的器官增殖并形成克隆。转移需要新生血管形成(血管生成)来维持肿瘤细胞在新的环境中生长。肿瘤细胞还需要和靶器官间质相互作用。乳腺癌细胞产生的趋化因子CXCL12，有利于招募含有CXCR4的循环内皮起始细胞，即CXCL12的受体，从而有利于血管生成［61］。

有趣的是，包括中性粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞浸润在内的自身免疫系统对肿瘤细胞发生发展的应答反应也对播散肿瘤细胞的克隆生长发挥作用［62］。介导慢性炎症的细胞和细胞因子有利于肿瘤的发生和转移。细胞因子介导的NF-κB活化能够调节很多影响肿瘤细胞的侵袭、转移和生存的基因，从而影响转移过程的许多事件［55］。炎症细胞表达的环氧化酶2(COX-2)产生的前列腺素类(PGs)有利于转移过程［63］。肿瘤相关的巨噬细胞，聚集到缺氧和坏死区域，通过分泌VEGF、IL-8和PGE2等血管活性因子，以及增强其生物活性的MMP和u PA等诱导血管生成［64］。这些巨噬细胞也会产生EGF、PDGF和HGF等有利于肿瘤细胞增殖和存活的生长因子［64］。巨噬细胞CSF-1突变的缺陷小鼠谱系乳腺癌很少转移到肺。

来自不同原发部位的肿瘤细胞具有定居并转移到特定器官的倾向。例如，乳腺癌细胞主要转移到肺和肝脏，前列腺癌细胞转移到骨骼，眼葡萄膜黑色素瘤转移到肝脏，肉瘤转移到肺［65］。一种假说是，肿瘤细胞表达特定的蛋白和靶器官包含有相应受体(如CXCL12或CXCR4)有利于肿瘤细胞“定居”于特定器官。AEG-1(astrocyte elevated gene-1或是metadherin)在乳腺癌细胞表面表达［66，67］，它包含着一个细胞外的肺归巢的功能域，这有利于乳腺癌细胞转移到肺中。有趣的是，AEG-1在多种晚期肿瘤中均过度表达，而且它定位在细胞质和细胞核中，因此，它可能通过多种机制调节细胞进程和转移［68］。KISS-1(一种分泌性蛋白)下调，是肿瘤细胞分裂和定居新器官所必需的。黑色素瘤细胞中KISS-1过表达是完成体内转移过程每一步所必需的，除了异地生长和克隆形成［69］。

3.1.3 骨桥蛋白——控制转移每一步的关键分子

骨桥蛋白(OPN)是分泌性磷酸化蛋白，属于SIBLINGs (small integrin-binding ligand N-linked glycoproteins)家族，在多种肿瘤中高表达，在调节转移过程的每一步起着关键作用［70］。OPN上调作为头颈部肿瘤、肾癌、胃癌、肝癌、肺癌、胰腺癌和黑色素瘤等疾病发展的敏感和特异性的分子标记。OPN通过整合素 ανβ3 和 CD44 糖蛋白类特别是CD44v6发挥作用［71］。OPN和CD44结合导致促进细胞生存的PI3K/Akt信号通路活化，防止肿瘤细胞凋亡，有利于原发灶细胞生长。乳腺癌骨转移中能持续检测到整合素ανβ3的表达。OPN和整合素的结合可刺激EGFR反式激活和ERK磷酸化，导致AP-1活化［70］。OPN也可激活NF-κB信号通路，导致MMP和u PA通路的活化所引起的细胞侵袭能力增加。

OPN通过下调肿瘤细胞浸润的巨噬细胞中一氧化氮(NO)的产生来保护肿瘤细胞。另外，OPN和其他SIBLINGs能够活化补体因子H(complement factor H)，补体因子H使肿瘤细胞膜攻击复合物无法形成，造成细胞无法溶解死亡，有利于逃离宿主的免疫防御［70］。OPN作为血管生成因子，它通过整合素介导的内皮细胞迁移、抑制内皮细胞凋亡和血管内腔的形成促进肿瘤血管的形成。另一方面，很多原癌基因活化和转录因子如AP-1和c-Myc等能调节OPN自身的表达，由此建立起促进转移的级联效应［71］。

3.1.4 总结和前景

转移是一个极度复杂的过程，涉及多种肿瘤细胞中遗传学和表观遗传学变化的调控(表3-1)，显然还有许多潜在促转移基因有待发现。因为遗传因素常常被隐藏在“假阴性”的数据之中，而这些数据都是建立在转移过程中特定的一个(或几个)步骤，实验系统的不完善导致很难发现这些遗传因素。

通过精确地定义介导转移和与转移相关的基因变化的本质，将有可能够找到可用于开发药理学和遗传学防治肿瘤发展某些致命阶段(转移)的新靶点，尤其是抑制转移过程的关键步骤，如外渗、在血管中存活、内渗和(或)新的部位定居生长(包括本章重点提到的基因和基因家族的变化)。比较肿瘤基因组研究通过比较原发灶与转移灶基因表达的差异，不断发现一些特异性基因表达标签。这些分子标签能够发现一些转移过程中尚未发现的基因与通路，从而有利于探讨这个复杂多步骤的过程。将来应用药理学(包括小分子药物)和遗传学方法(包括shRNA、siRNA和micro RNA)改变特定的促转移基因的表达或者下游的信号通路，或许为抑制癌转移提供有效的手段。

表3-1 可能介导转移不同步骤的效应分子

注: 这里仅列举了部分效应因子，其他多数基因也参与调节这个复杂过程的每一步。FAK: 黏着斑激酶;ECM: 细胞外基质;MMP:基质金属蛋白酶;u PA:尿激酶型纤溶酶原激活剂;VEGF: 血管内皮生长因子;IL-8:白细胞介素-8。

(董琼珠译，钦伦秀审校)

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