药物的发展

三、药物的发展

药物是人类在为了维持生活、延续生命，在劳动生产实践及与伤痛疾病漫长的斗争中逐渐产生和发展起来的。在各个历史时期，人类使用药物差别很大，古代人主要选用动物、植物和矿物质作为药品，依靠经验主义和优胜劣汰的办法，使真正有效的药品被保留下来。19世纪化学治疗药物出现后，大量化学合成药品生产上市，完全采用经验主义筛选办法、自然淘汰办法已行不通了。因而，药物学家开始采用科学实验方法筛选和评价药品。这就是候选药物临床评价的开始。

（一）中国药物史

1．远古时代 药物起源可以追溯到远古时代。古人类在发现火之前，正处于所谓的“穴居野人”、“茹毛饮血”的“原始人”时代，常因生食动物肉和虫、鱼等而患寄生虫病或胃肠道疾病。在采集食用天然植物的过程中，人们发现有的植物具有泻下、止吐或止泻功效，有的植物具有毒性，因而便有意识地应用这些植物——未经炮制或提炼的生药治疗某些疾病。在古代，大部分药物是植物药，所以被称为“本草”，而可供药用的还有动物和矿物等。

2．先秦时期 古籍《山海经》中，记载了许多药物。药用植物多取其枝、叶、根、茎、花卉或果实、种子。我国现存最早的药学专著《神农本草经》（又名《神农本草》，简称《本草经》或《本经》），载药365种，其中植物药252种，动物药67种，矿物药46种，并记述了君、臣、佐、使、七情和合、四气五味等药物学理论，并对每一味药的产地、性质、采集时间、入药部位和主治病症都有详细记载。对各种药物怎样相互配合应用，以及简单制剂都有阐述。更可贵的是早在2 000多年前，我们的祖先通过大量的治疗实践，已经发现了许多特效药物，如麻黄治喘、黄连治痢、海藻治瘿（甲状腺肿）、大黄泻下、当归治妇科、水银与硫黄治皮肤病等。这些都已用现代科学分析的方法得到证实。

3．梁代 陶弘景（公元456-536年）的《本草经集注》在《本经》365种药物的基础上又加入了365种药物，合计730种，大大扩展了药物种类，并首创了一种新的药物分类方法。

（1）按药物自然属性和治疗属性分类：他把700多种药分为草、木、米食、虫兽、玉石、果菜和有名未用七类。这种分类方法后来成了我国古代药物的分类标准，在以后的1 000多年间一直被沿用，并加以发展。

（2）按药物效用分类方法：即“诸病通用药”，如治风通用药有防风、防己、秦艽、芎等，治水肿通用药有大戟、甘遂、泽泻、芫花、猪苓、商陆等，治黄疸通用药有茵陈、栀子、紫草、白鲜皮等。这种分类方法便于治疗参考，对临床选择用药，有很大的帮助。因此，唐本草以后历代诸本草都一直沿用，对我国后期医药的发展起到了极大的促进作用。

4．唐代 《新修本草》是在公元659年由唐代苏敬等20余人编写的当时中央政府颁行的第一部药典。它比欧洲最早的《佛罗伦萨药典》（1498年出版）早839年，比1535年颁发的世界医学史上有名的《纽伦堡药典》早876年，比俄国第一部国家药典（1778年颁行）早1119年。该书较系统地总结了唐以前的药物学成就，不仅增加了药物品种和数量，而且其所载药物的准确性和真实性是当时其他同类书籍无法比拟的，对后世药物学发展有着深刻的影响。

5．宋代 到了宋代，由于药物知识的不断丰富，每隔一定时期，便有新的总结出现。如宋代的《开宝本草》、《嘉祐补注本草》，都是总结性的。到了北宋后期，蜀医唐慎微编成了《经史证类备急本草》（简称《证类本草》）。他将《嘉祐补注本草》与《图经本草》合并，增药500多种，并收集了医家和民间的许多单方验方，补充了经史文献中得来的大量药物资料，使得此书内容更为充实，体例亦较完备，曾由政府派人修订三次，加上了“大观”、“政和”、“绍兴”的年号，作为官书刊行。

6．明代 李时珍的《本草纲目》（1578年）是中国古代药学史上篇幅最大、内容最丰富的药学著作。该书中每种药物分列释名、集解、正误、修治、气味、主治、发明、附方等项。全书收录植物药有881种，附录61种，共942种，再加上具名未用植物153种，共计1 095种，占全部药物总数的58%。李时珍把植物分为草部、谷部、菜部、果部、本部五部，又把草部分为山草、芳草、湿草、毒草、蔓草、水草、石草、薹草、杂草九类，对16世纪以前的中医药学进行了系统的总结。

7．清代 乾隆年间赵学敏编成《本草纲目拾遗》一书，对《本草纲目》作了一些正误和补充，增药716种。清代道光年间，吴其濬的两部专论植物的著作：《植物名实图考》和《植物名实图专长编》问世，前者记载植物1714种，后者描述了植物838种。对于每种植物的形色性味、用途和产地叙述颇详，并附有精确插图，尤其着重植物的药用价值与同名异物的考证，所以虽非药物专著，亦有重要的参考价值。

8．近、现代 民国时期，由于国民党政府采取废止中医的政策，阻碍了中医药的发展。尽管困难重重，本草学或中药学仍然有所发展。据不完全统计，现存民国时期的中药专著有260多种，其间综合性中药著作和讲义较多，内容多数偏于临床实用。以蒋玉柏《中国药物学集成》较有代表性。该书概述了中药有关基本理论知识；并按功效分类，分别记述了400余种药物的别名、气味、性状、功用、制法、有毒无毒、用量、禁忌、处方等。在中药辞书中影响较大的是1935年陈存仁编著的《中国药学大辞典》。全书270万字，收药目4300条，每药分别介绍命名、古籍别名、基本、产地、形态、性质、成分、效能、主治、历代记述考证、辨伪、近人学说、配合应用、用量、施用宜忌、参考资料等21项。资料丰富、全面，汇集了古今有关论述，并有附图。它是中药发展史上第一部大型辞典。

新中国成立后，随着中药事业和学术的发展，新的中药著作大量涌现，范围广、门类齐全。其中一批中药著作反映了当代水平。

（1）中国医学科学院药物研究所等编写的《中药志》，70年代编写的《全国中草药汇编》，由卫生部药品生物制品检定所、云南省药品检验所等编纂的《中国民族药志》等。此外，徐国钧的《生药学》、谢宗万的《中药材品种论述》、刘寿山的《中药研究文献摘要》等均从不同角度反映了中药研究成果，在国内外有较大影响。

（2）中药的基本理论得到了系统、全面整理，对药性、归经、十八反等作了大量研究，十八反的实验研究取得较大成果。但这方面的研究难度较大，有不少问题有待解决。

（3）生药学和中药鉴定学，在中药鉴定方面除一般来源、性状鉴定外，还普遍采用显微、理化等手段。而且鉴定技术已向用少量检品达到迅速、准确的方向发展。

（4）通过中药炮制技术与原理的现代研究，中药炮制学得到了较大的发展。与此相应，对许多中药的炮制作了改进和规范，并采用了许多先进的设备与技术，提高了饮片质量。

（5）建立了中药化学，对中药的化学成分进行了广泛的研究。多数常用中药明确了主要有效成分，部分弄清了化学结构。

（6）建立了中药药理学，在阐明中药功效方面发挥了重要作用。如对多数常用中药的药理进行了系统研究；在抗菌、抗病毒、抗肿瘤、解热、利尿、降压等方面进行了大量药物筛选。过去不被注意的多糖类、鞣质、氨基酸、多肽等，现已研究发现具有多种生物活性。

（7）随着中药制剂的发展，新剂型的增多，以及质量检测控制手段的提高，中成药生产已走向现代化。为了统一制定药品标准，卫生部及早成立了药典编纂委员会，后改为中国药典委员会，先后出版发行了九版《中华人民共和国药典》。

（二）西方药物史

西方国家药物应用也具有悠久的历史。

1．公元前药学专著 阿丽亚娜《Sushruta本集》是西方最早记载药物使用的专著，于公元前6世纪由阿丽亚娜（ARIANA）编制。《Sushruta本集》（Sushruta Samhita）中一篇有关印度阿育吠陀论文（Ayurvedic treatise）。公元前2-6世纪，许多苏美尔（Sumerian）人的楔形泥土板上记载了药用处方。公元前1550年古埃及的《伊伯氏纸草本》（Ebers Papyrus）等。

2．格林对药学的贡献 克拉夫济·格林（公元130—200年）是罗马最为著名的医师和药物学家。他对医学发展起了很大的影响，他创立的格林学说在中世纪（直至15—16世纪）的医学中占据统治地位。他曾经写了许多药物学著作，对许多药物做了植物学分类，创制出阿片酊和其他许多药物制剂。格林对西方药物学的发展影响极大，至今许多简单的植物浸膏仍被称为格林制剂（Galenicals）。16世纪《埃德温史密斯纸草本》（Edwin Smith Papyrus）也记载了药物学知识。

3．中世纪后期 在中世纪后期（15-17世纪），由于重大地理发现对其后的经济、政治、文化发展产生了重大的影响，极大地促进了医用药物的发展，如由南亚和东亚（印度、中国）随矫味香料一同传入欧洲的有鸦片、樟脑、松香等；而发现美洲新大陆，使欧洲有了金鸡纳（含治疗疟疾的奎宁）、愈创木、药喇叭根、古柯果和可可等。许多古老的药物和疗法历经几个世纪，一代代地流传下来。到了17、18世纪，随着化学和制药工业的迅速发展，现代药物学取得了突飞猛进的发展。

4．近代 19世纪末，化学工业的兴起，为20世纪初化学药物的合成和进展奠定了基础。例如，早期的含锑、砷有机药物用于治疗锥虫病、阿米巴病和梅毒等。20世纪30年代中期发现百浪多息和磺胺后，合成了一系列磺胺类药物。1940年青霉素疗效得到肯定，β内酰胺类抗生素得到飞速发展。随着1940年Wood和Field抗代谢学说的建立，不仅阐明抗菌药物的作用机制，也为开发新药开拓了新的途径。例如，根据抗代谢学说发现抗肿瘤药、利尿药和抗疟药等。药物结构与生物活性关系的研究，为创制新药、发现先导物质提供了重要依据。

（三）共进时代

中华民国建立后，中国科技发展缓慢而不平衡，远远落后于欧美、日本等国，失去了16世纪以前中国在世界科技上普遍领先地位。在西方科技文化大量涌入的情况下，出现了中西药并存的局面。与此相应，社会和医药界对传统的中国医药逐渐有了“中医”、“中药”之称，对现代西方医药也因此逐渐称为“西医”、“西药”。

1．药物作用机制和代谢变化研究 进入20世纪50年代后，药物在机体内的作用机制和代谢变化逐步得到阐明，促使科学家们联系生理、生化效应，并针对病因寻找新药，改进了单纯从药物的显效基团或基本结构寻找新药的方法。例如，利用潜效（latentiation）和前药（prodrug）概念，设计能降低毒副反应、提高选择性的新化合药物。1952年发现治疗精神分裂症的氯丙嗪后，使精神神经疾病的治疗取得了突破性进展。非甾体抗炎药是20世纪60年代中期以后研究的活跃领域，一系列抗感染新药先后上市。

2．定量构效关系研究 20世纪60年代以后，构效关系研究发展很快，已由定性研究转向定量研究。所谓定量构效关系（QSAR）就是将化合物的结构信息、理化参数与生物活性进行分析、计算，建立合理地数学模型，研究构-效之间的量变规律，为药物设计、指导先导化合物结构改造提供理论依据。QSAR常用方法有Hansch线性多元回归模型、Free-Wilson加和模型和Kier分子连接性等。所用的参数大多是由化合物二维结构测得，称为二维定量构效关系（2D-QSAR）。因此，50-60年代是药物化学发展的重要时期。

3．作用靶点研究 20世纪70年代迄今，对药物潜在作用靶点进行了深入研究，对其结构、功能逐步了解。对受体的深入研究，尤其对许多受体亚型的发现，促进了受体激动药和拮抗药的发展。如β和α肾上腺素受体及其亚型阻断药是治疗心血管疾病的常用药物；组胺H2受体阻断药能治疗胃及十二指肠溃疡。随着对酶的三维结构、活性部位的深入研究，以酶为靶点进行的酶抑制药研究取得很大进展。例如，通过干扰肾素-血管紧张素-醛固酮（aldosterone）系统调节而达到降压效用的血管紧张素转化酶（ACE）抑制药，如卡托普利、依那普利、赖诺普利等已是治疗高血压、心力衰竭的重要药物。3-羟基-3-甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制药，对防治动脉粥样硬化、降血脂有较好的疗效。噻氯匹定可抑制血栓素合成酶，用于防治血栓形成。离子通道类似于活化酶存在于机体的各种组织，参与调节多种生理功能。70年代末发现的一系列钙离子通道拮抗药（calcium antagonists）是重要的心脑血管药，其中二氢吡啶类研究较为深入，品种也较多，各具药理特点。近年发现的钾通道调控剂为寻找抗高血压、抗心绞痛和Ⅰ类抗心律失常药开辟了新的途径。80年代初诺氟沙星用于临床后，迅速掀起喹诺酮类抗菌药的研究热潮，相继合成了一系列抗菌药物，这类抗菌药和一些新抗生素的问世，认为是合成抗菌药发展史上的重要里程碑。

4．活性多肽和细胞因子研究 近年来，发现许多活性多肽和细胞因子，如心钠素是80年代初从鼠心肌匀浆分离出的心房肽，具有很强的利尿、降压和调节心律的作用；内皮舒张因子NO是同时期证实由内皮细胞分泌具有舒张血管作用的物质，其化学本质后证实是一氧化氮（NO）。它是调节心血管系统、神经系统和免疫系统功能的细胞信使分子，参与机体的多种生理作用，90年代后，有关NO的研究已成为国际的热点。NO供体和NO合酶抑制药的研究正方兴未艾，将为心血管药和抗炎药的开发开拓新的领域。

5．生物技术（生物工程）研究 是近20年来发展的高新技术，医药生物技术已成为新兴产业和经济增长点。20世纪90年代初以来上市的新药中，生物技术产品占有较大的比例，并有迅速上升的趋势。通过生物技术改造传统制药产业可提高经济效益，利用转基因动物、生物反应器研制、生产药品，将是21世纪生物技术领域研究的热点之一。