多腺体自身免疫综合征

多腺体自身免疫综合征（Polyglandular　autoimmune　syndrome，PAS），又名多腺体衰竭综合征，表现为多个内分泌腺体功能不全。1926年，Schmidt首先报道了2例肾上腺皮质功能不全死亡的病例，其甲状腺病理检查有慢性淋巴细胞浸润、破坏的改变。1929年Thorpe和Handley首先认识到黏膜、皮肤念珠菌病与腺体功能减退相关联。1964年，Carpenter报道了肾上腺、甲状腺功能减退合并胰岛素依赖型糖尿病的病例。之后，国内外陆续报道了在同一病人发生2个或2个以上内分泌腺体自身免疫疾病，有的还合并其他自身免疫疾病。1980年，Neufeld等人将PAS分为两个主要类型（PASⅠ型和PASⅡ型），之后又发现了PASⅢ型。

一、多腺体自身免疫综合征Ⅰ型

PASⅠ型又称多内分泌腺病－念珠菌病－外胚层营养不良，以黏膜皮肤念珠菌病、艾迪生病、自身免疫性甲状旁腺功能减退症3种疾病为基本特征。

【流行病学】PASⅠ型是一种非常罕见的疾病，该疾病在芬兰人（发病率为1∶25　000）和伊朗犹太人（发病率为1∶9　000）中发病率较高，我国也有PAS病例报道，但未进行分型。该病通常见于3－5岁的儿童或青春期早期，所有患者均在30岁以前发病，其发病率和病死率的女、男比例为（0．8～1．5）∶1。

【病因与发病机制】PASⅠ型有家族聚集性，是常染色体隐性遗传病，为目前发现的惟一符合孟德尔遗传规律的人类系统性自身免疫性疾病。

PASⅠ型基因定位在21q22．3，有14个外显子，编码545个氨基酸组成的转录因子（自身免疫调节因子，AIRE）。AIRE蛋白中LXXLL基序motif是类固醇受体协同作用因子的主体，介导与类固醇受体的相互作用，在个体生长发育及分化成熟中，调节类固醇激素、甲状腺激素、维生素D等表达。AIRE蛋白的PHD锌指有与大分子核酸或蛋白质结合的特性，AIRE锌指的丢失可能会使其丧失与其他分子相互作用的功能。

PASⅠ基因有第257位精氨酸处终止编码（R256X）突变、1094～1106　13个氨基酸缺失、无义突变和C末端插入60个氨基酸等突变，基因型与临床表型异质性提示PASⅠ型发病过程中可能还有其他遗传和（或）环境因子的参与。

慢性念珠菌病的发生说明该综合征的发病基础可能是T细胞功能缺陷，而患者受累器官中慢性淋巴细胞浸润及血液中器官特异性自身抗体的检出提示该病为一种自身免疫性疾病。

【临床表现】PASⅠ型综合征可呈家族发病，也可散发，在婴幼儿中最多见。发生第一个疾病组成成分的最小年龄为10个月，但从出生后到60岁这一期间都可发病。在三大主要组成成分中以念珠菌感染最早出现，接着出现甲状旁腺功能减退和肾上腺皮质功能减退症（艾迪生病），新的相关疾病可在任何年龄出现。对于同一个病人，一种疾病与另一种疾病的发生可相差数十年。该综合征中可发生的自身免疫疾病有20多种，但每个病人一生中只表现其中的几种，最少的只有其中的一种。

1．黏膜、皮肤念珠菌病　①通常最早发生，一般在5岁之前发病，是PASⅠ型3种表现中最常见的一种；②念珠菌感染有时可自行痊愈，但易复发；③大多数病变局限于皮肤（通常＜5%表皮范围）、指甲、口腔和肛门黏膜，食管受累时常合并狭窄；④念珠菌感染被认为是选择性T淋巴细胞缺乏的表现，但B淋巴细胞对念珠菌抗原有正常的血清抗体反应，故可防止念珠菌感染播散；⑤尽管念珠菌病通常合并T细胞缺陷，但其他机会感染的发生率并未升高。

2．甲状旁腺功能低下　①为病程中首发的内分泌疾病，通常晚于念珠菌病，而先于艾迪生病；②10%～40%的甲状旁腺功能低下患者存在抗甲状旁腺抗体；③其他表现为新生儿低钙血症的疾病（DiGeorge综合征或先天性甲状旁腺缺失或畸形）需与PASⅠ型进行鉴别；④临床表现与其他原因引起的甲状旁腺功能减退症相同，即低钙性手足搐搦、癫、基底节钙化、白内障等。

3．艾迪生病　①病程中第2个常发生的内分泌病，发病年龄从出生后6个月到41岁，13岁左右为高峰发病年龄；②通常盐皮质激素和糖皮质激素同时缺乏，但其发作时间可相差数年；③抗17－羟化酶（CYP17）抗体和抗侧链裂解酶（CYP11A1）与PASⅠ型中的艾迪生病相关；④早期症状包括乏力、疲劳和直立性低血压，通常出现厌食、恶心、呕吐、腹泻和寒冷耐受不良，色素沉着增加是与继发性肾上腺皮质功能低下的鉴别要点；⑤晚期症状包括体重下降、脱水、低血压和心脏缩小。

4．自身免疫性内分泌病　①男、女均可发生性腺功能衰竭，卵巢和睾丸呈萎缩性病变，为高促性腺激素性性腺功能减退。临床上女性表现为月经停潮和性欲减退，如在青春期前发病，则第二性征不发育或发育不全；男性则表现为性欲减退和少精。②PASⅠ型病人的儿童期胰岛素依赖型糖尿病的发病率不到4%，但到成年期其发病率约增加到12%。③自身免疫性甲状腺病包括萎缩性自身免疫性甲状腺炎和慢性淋巴性甲状腺炎，但不包括Graves病。

5．自身免疫性非内分泌病　①慢性萎缩性胃炎临床表现与单纯慢性萎缩性胃炎相同，但血清中有抗胃壁细胞和抗内因子的自身抗体，常同时有恶性贫血。②吸收不良综合征临床表现为反复发作的顽固性腹泻、脂肪下痢，同时可引起低钙血症。引起吸收不良的原因包括腹腔病、囊性纤维化胰腺功能不全、感染和肠道淋巴管扩张等。③慢性活动性肝炎症状可轻可重，甚至引起死亡。组织病理学为慢性活动性肝炎表现，但无病毒感染的证据。血清中有抗肝－肾微粒体、平滑肌或线粒体抗体。④自身免疫性皮肤病包括脱发和白癜风两种。头发显斑块性脱落为斑秃，亦可头发全部脱落为全秃。严重者除头发外，眉毛、睫毛、阴毛、腋毛和体毛均可脱落。白癜风指皮肤色素脱失，范围以局部多见，也可遍及全身。⑤外胚层营养不良包括前面的指（趾）甲和牙釉质增生低下，后者表现为牙釉质形成有缺陷，受累牙上出现横嵴。⑥也可发生角膜结合膜病、干燥综合征、鼓膜和血管钙化、血管炎等。

【辅助检查】

1．内分腺功能和器官功能检查　①因受累的内分泌腺主要是甲状旁腺和肾上腺，应检查血清钙、磷，尿钙及环磷腺苷、甲状旁腺激素、血皮质醇、醛固酮、肾素活性等，并行促皮质素兴奋试验等。②疑有性腺、甲状腺及胰腺受累时，应行相应激素测定及功能试验。③腹泻者应观察大便性状，吸收不良者为非炎症性腹泻，镜检可见大量脂肪球或脂肪结晶，无红细胞和白细胞。另外还应做大便培养以排除细菌、真菌和病毒感染。④皮肤真菌刮片，可有念珠菌阳性。⑤血常规检查可发现淋巴细胞增多症、中性粒细胞减少症和贫血等，恶性贫血时维生素B12降低，平均细胞体积（MCV）升高。

2．自身抗体测定　①内分泌自身抗体包括抗CYP21、CYP17、甲状腺过氧化物酶、甲状腺刺激免疫球蛋白、谷氨酸脱羧酶和胰岛细胞抗体等，相应器官特异性自身抗体检测对本综合征的诊断具有决定性意义；②有的内分泌疾病在出现临床症状之前，血中即已存在该内分泌腺的自身抗体，甚至长期存在也不发生该内分泌腺功能减退；③血中存在某种自身抗体而无相应疾病临床表现时，应长期随访，观察该相应疾病的发生；④一种内分泌腺疾病可有几种自身抗体；⑤并非所有患者都有抗体阳性，抗体阴性也不能除外该病；⑥根据临床表现，检测抗肝、肾和脾等自身抗体。

3．其他辅助检查　①疑有吸收不良和萎缩性胃炎时应行内镜检查，并取活检，有助于确诊；②肾上腺CT扫描有助于除外出血和真菌感染等导致的肾上腺功能不全。

【诊断】诊断包括临床表现、受累内分泌腺和（或）受累器官和组织功能检查、血中自身抗体测定3个部分。

1．凡具有以下3条中至少2条者即可诊断　①肾上腺皮质功能减退或肾上腺自身抗体阳性；②甲状旁腺功能减退；③慢性黏膜皮肤念珠菌感染。

2．家族史　病人只有一个PASⅠ型成分疾病表现时，若家族成员患有两个PASⅠ型综合征主要成分的疾病，应考虑到本综合征的可能。

3．基因检测　近年来随着对该病遗传学认识及基因检测技术的提高，其诊断标准可能会有所改变。

【鉴别诊断】当一个人同时或先后发生PASⅠ型组分中两种自身免疫性疾病时，诊断不困难，但当只发生一种自身免疫性疾病时，诊断则很难确定。

鉴别诊断的方法有：①随访有无第2种自身免疫性疾病的发生；②检测血中的自身抗体。如血清中有多种内分泌腺成分的自身抗体，不管与存在的自身抗体相关的内分泌腺疾病是否都存在，PASⅠ型综合征的诊断也可成立。

【治疗】目前尚无根治方法，应根据相应组成疾病采用适当的措施，并维持终身治疗。

1．内分泌疾病的治疗　①因其内分泌疾病都是功能减退，一般都是采用替代治疗；②肾上腺皮质功能减退者予以补充生理剂量的糖皮质激素，如同时有盐皮质激素缺乏，仅补充糖皮质激素不能完全纠正血清电解质时，应同时补充9α－氟氢可的松；③甲状旁腺功能减退症治疗，跟其他原因引起的甲状旁腺功能减退症一样，主要是补充钙和维生素D，以纠正钙磷代谢紊乱，缓解临床症状；④胰岛素依赖型糖尿病治疗、随访与单一胰岛素依赖型糖尿病相同，但在胰岛素需要量减少时，需警惕是否为艾迪生病或甲状腺激素不足的早期表现；⑤性腺功能减退患儿应进行激素替代治疗。

2．念珠菌感染的治疗　局部感染则局部用药，如感染在口腔黏膜可局部涂以1%的甲紫液或配制的制霉菌液。食管或其他内脏部位感染可选两性霉素、酮康唑、咪康唑、氟康唑等。

3．对症支持治疗　合并恶性贫血、慢性萎缩性胃炎等非内分泌系统自身免疫疾病时应进行相应专科治疗。

【注意事项】

1．血中存在某种自身抗体不一定发生与此自身抗体相关的自身免疫性疾病。

2．艾迪生病合并甲状腺功能减退和（或）胰岛素依赖型糖尿病时，应首先补充糖皮质激素，待肾上腺皮质功能纠正后，再补充甲状腺素和用胰岛素治疗糖尿病，以免引发肾上腺皮质功能减退危象或诱发低血糖。

3．结核、潜伏阿米巴病、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、骨质疏松症、消化性溃疡、肝硬化、非特异性溃疡性结肠炎、糖尿病、重症肌无力、肾功能不全、高血压和近期肠吻合术后用激素要谨慎。

4．低钙血症也可因胰腺功能不全、贾第鞭毛虫病及淋巴管扩张引起，需进行特异性治疗，合并营养吸收障碍，导致手足搐搦的情况下，则需静脉注射葡萄糖酸钙和镁。

5．若同时存在萎缩性胃炎，酮康唑吸收可能有害，酮康唑还可能抑制肾上腺和性腺的合成功能，加重艾迪生病，导致肝炎，应首选氟康唑。

（杨丽丽　吕文山）

二、多腺体自身免疫综合征Ⅱ型

PASⅡ型是PAS中最常见的一种类型，通常被定义为原发性肾上腺功能不全（艾迪生病）合并自身免疫性甲状腺疾病（AITD）和胰岛素依赖型糖尿病（T1DM）。原发性性腺功能低下、重症肌无力和乳糜泻也较常见。该病通常于成年期开始发病，与人类白细胞抗原HLA－DR3和（或）HLA－DR4相关，为常染色体遗传疾病。

【流行病学】在美国，大约每100万人口中有14～20人发病，以20－30岁女性多见，在内分泌疾病中发病率为1%，男、女之比为1∶（3～4），可发生于家族中的多代个体，在患者的一级亲属中PAS发病率高达31%。

【发病机制】目前尚未阐明，有人提出其发病过程如下：个体必须存在某种程度的遗传易感性；个体必须暴露于某些自身免疫触媒（环境或内在因素）或机体出现抑制性T淋巴细胞活性减退等免疫缺陷，机体正常免疫耐受性遭到破坏。之后个体进入产生器官特异性自身抗体的亚临床期。继之在相应的器官发生自身免疫反应，出现进行性腺体破坏。此时患者仍无症状。上述自身免疫反应造成广泛器官损害时，出现显性临床疾病。

【临床表现】100%有自身免疫性艾迪生病的血清学证据，并AITD称为Schmidt综合征；若合并AITD和胰岛素依赖型糖尿病称之为Carpenter综合征。

1．艾迪生病　①约50%以艾迪生病为首发内分泌表现；②皮肤黏膜色素沉着是最先可观察到的症状，可有厌食、恶心、体重降低、乏力、直立性低血压等表现；③肾上腺皮质抗体呈阳性者无明显艾迪生病临床表现时，即可出现血浆肾素活性升高和醛固酮浓度正常或下降的早期改变；④少数患者因临床症状、体征不典型，出现肾上腺危象时才被认识。

2．胰岛素依赖型糖尿病　①约50%并发胰岛素依赖型糖尿病；②临床表现与其他原因引起的胰岛素依赖型糖尿病相同，即多饮、多食、多尿、体重降低等；③未系统治疗或在感染、应激等情况下可出现酮症酸中毒等急性并发症；④1．4%的胰岛素依赖型糖尿病患者可有抗肾上腺皮质自身抗体阳性；⑤有10%的胰岛素依赖型糖尿病的儿童患者抗甲状腺过氧化物酶自身抗体阳性，且此比例随年龄的增长而增加；⑥2%～3%的胰岛素依赖型糖尿病患者可合并乳糜泻。

3．自身免疫性甲状腺疾病　①约70%并发自身免疫性甲状腺疾病，包括Graves病、慢性淋巴细胞性甲状腺炎（或称桥本甲状腺炎，HT）和萎缩性甲状腺炎；②HT最为常见，通常无特异性症状，包括畏寒、乏力、嗜睡、记忆力减退、便秘、月经紊乱、肌痛、声音嘶哑等；③Graves病是PASⅡ中惟一表现为功能亢进的自身免疫性内分泌腺疾病，可有焦虑、畏热、体重减轻、乏力、心悸、月经紊乱、腱反射活跃、震颤、突眼、上眼睑挛缩、甲状腺肿大、心房颤动等；④甲状腺自身抗体可很早就出现，但不一定发展为临床甲状腺疾病。

4．甲状旁腺功能减退症　在PASⅡ中罕见，患者出现低钙血症，也可能为乳糜泻所致。

5．淋巴性垂体炎　①垂体有淋巴细胞浸润，血中可检出抗垂体细胞抗体；②主要表现为腺垂体激素缺乏致继发性靶腺功能减退，常为促肾上腺皮质激素减少致继发性肾上腺皮质功能减退和促性腺激素减少致继发性性腺功能减退；③可引起中枢性尿崩症。

6．乳糜泻　又称为腹腔病、麦胶性肠病或麦胶不耐受症。表现为体重降低、脂肪泻、胀气和营养不良。可通过测定抗肌内膜抗体等筛查，抗肌内膜抗体阳性时，需行内镜及小肠黏膜活检确诊。

7．重症肌无力　常表现为眼部肌肉受累，重者可累及全身肌肉，甚至危及生命。一般不伴胸腺瘤，血清中可检出抗乙酰胆碱受体的自身抗体。症状轻重可能与血清中抗乙酰胆碱酶受体抗体滴度相关；家族中可有其他自身免疫性疾病患者，如胰岛素依赖型糖尿病。

8．浆膜炎　胸膜、腹膜和心包膜均可受累，可单个或多个浆膜同时或先后受累，且可复发。轻者可无症状，较重者有低热、呼吸困难和胸痛或腹痛。初期可有摩擦感和（或）摩擦音，胸腔或心包积液增加后前述体征消失，严重心包炎者可发生心脏压塞。渗出液为炎性渗出液，但无细菌、真菌和结核杆菌生长。

9．肺出血－肾小球肾炎综合征　由抗肺泡和（或）肾小球基底膜自身抗体引起，血中可检出抗基底膜自身抗体。典型表现为弥漫性肺泡出血和迅速进展的肾小球肾炎，不典型者可只有肺泡出血。咯血或咳带血泡沫痰，但无肺部炎症性或肿瘤等病变；小便中有蛋白尿、红细胞和红细胞管型，血压升高。

10．其他疾病　①白癜风、毛发脱落与PASⅠ的自身免疫性皮肤病表现相同；②帕金森病、特发性血小板减少性紫癜、特发性心脏传导阻滞的临床表现与相应单独疾病相同；③还可有僵人综合征、疱疹状皮疹等。

【辅助检查】

1．内分腺和器官功能检查　①ACTH水平和ACTH兴奋试验；②游离甲状腺素、游离三碘甲状腺素和TSH测定；③空腹血糖、葡萄糖耐量试验、胰岛素和C－肽释放试验；④血浆肾素活性、醛固酮水平、血钙、磷、镁、维生素B12等测定；⑤促性腺激素、性激素测定；⑥全血计数等。

2．自身抗体测定　所有组成疾病几乎都是自身免疫性的，故血清中存在相应的自身抗体，包括抗CYP21、CYP17、TPO、甲状腺刺激免疫球蛋白、谷氨酸脱羧酶（GAD）和胰岛细胞抗体、抗组织谷氨酰胺转移酶抗体、壁细胞和抗内因子抗体、抗GAD67抗体、抗麦胶抗体、抗基底膜抗体、抗血小板抗体、抗乙酰胆碱受体抗体等，有助于检测出可能发展为多内分泌病的患者及无症状家族成员的筛查。

3．HLA定型检查　Graves病、胰岛素依赖型糖尿病、艾迪生病、重症肌无力、浆膜炎、乳糜泻均与HLA有联系，其较高危的HLA单倍型有HLA－A1、HLA－B8、HLA－DR3和DQA1＊0501，DQB1＊0201等。胰岛素依赖型糖尿病和艾迪生病与DR4也有联系。尽管一些HLA等位基因增加了患病危险性，另一些则对疾病有保护作用，两者出现连锁不平衡则易发病。HLA型为PASⅡ的遗传标志，HLA定型检查有助于PASⅡ的诊断及高危家族成员的筛选。

4．其他辅助检查　①疑有浆膜炎可做胸腔穿刺检查胸腔积液，同时做胸胸腔积液细菌培养以排除感染；②恶性贫血者应查血常规，观察红细胞有无增大、中央发白区缩小或消失，骨髓检查对确诊有决定性意义；③特发性血小板减少性紫癜者应做血小板计数和骨髓检查；④肺出血－肾小球综合征患者做尿常规检查等；⑤根据临床线索进行X线、垂体磁共振、B超、心电图、皮肤与小肠黏膜活检和神经肌电图等检查。

【诊断】诊断包括临床表现、受累内分泌腺和器官功能检查、实验室检查和其他检查。

1．同时或先后出现以下2种或2种以上疾病　一般认为，同一个体同时或先后出现以下2种或2种以上疾病即为PAS　II：①艾迪生病；②胰岛素依赖型糖尿病；③自身免疫性甲状腺疾病；④性腺功能减退；⑤重症肌无力；⑥乳糜泻。

2．Graves病是惟一的功能亢进　除Graves病功能亢进外，其余内分泌腺病均为功能减退，确定受累内分泌腺功能是重要的一个方面，应对怀疑受累腺体进行功能检查。

3．家族不同代人患病　家族不同代人中有2人患有PASⅡ组成的某种疾病，应考虑到本综合征的可能，需进一步进行有关自身抗体检测，HLA定型有助于该综合征的诊断及家族中高危成员的筛查。

4．相关检查　影像学检查、血常规、尿常规、组织活检等有助于有关组成疾病诊断。

【鉴别诊断】

1．与其他病因引起者鉴别　组成PASⅡ的疾病都可由其他病因引起，其中有些也是自身免疫性疾病，当患者只有单个自身免疫性疾病时，鉴别诊断很困难。

2．排除非自身免疫性病因　诊断PASⅡ之前，应排除每个组成疾病的非自身免疫性病因。

3．鉴别方法　①随访有无第2种自身免疫性疾病的发生；②测定血清中除有已出现自身免疫性疾病的自身抗体外，是否还有其他器官特异性自身抗体。

【治疗】目前尚无根治方法，应根据组成疾病采用适当的措施。治疗方法包括激素替代治疗、干预治疗、对症治疗和其他治疗。

1．内分泌疾病的治疗　①除Graves病外，其余内分泌疾病都是功能减退，一般都采用替代治疗；②替代治疗就是给予生理剂量的激素，使其血浓度达生理水平，激素剂量应个体化；③Graves病应按甲状腺功能亢进症治疗，Graves病合并胰岛素依赖型糖尿病时，随着甲状腺功能亢进症的控制，糖尿病也随之缓解，应及时减少胰岛素的剂量。

2．干预治疗　大多数组成疾病有较长的前驱期，在发展为显性疾病之前有器官特异性自身抗体表达，为预防显性疾病可予以干预治疗。干预治疗包括免疫抑制、免疫刺激和免疫耐受。免疫抑制即用免疫抑制药抑制T细胞、巨噬细胞和白细胞的功能，如环孢素可使胰岛B细胞的残余功能得以保持；免疫刺激可用能保护动物不发生自身免疫反应的病毒，如淋巴脉络膜脑膜炎病毒，可使非肥胖性小鼠不发生自身免疫反应，同时不发生胰岛素依赖型糖尿病；免疫耐受可通过给予靶器官的激素通过对腺体反馈抑制、自身免疫抑制的旁观者或诱导相关激素免疫耐受等机制调节自身免疫，如用胰岛素口服或皮下注射可以干预胰岛素依赖型糖尿病，口服左甲状腺素100μg可防止Graves病复发等。

3．对症治疗　针对症状进行治疗，使症状得到缓解，合并肺出血－肾小球肾炎综合征、恶性贫血、特发性血小板减少性紫癜、浆膜炎、帕金森病等应进行相应专科治疗。

4．其他治疗　①饮食治疗，如乳糜泻多有麦胶不耐受，应给患者无麦胶饮食，改变饮食结构即可使症状得到改善；②甲状旁腺功能减退症补充钙剂和维生素D制剂等。

【注意事项】

1．内分泌器官功能评价对于自身抗体阳性的患者的确诊是必要的，甚至在抗体阴性时，如果临床高度怀疑为PASⅡ型，也应进行内分泌器官功能评价。

2．有些患者血清中有某种自身抗体，临床上并无相应的疾病。

3．有些疾病血液循环中存在几种自身抗体，而在一个患者中，并非这几种抗体都存在。

4．PASⅡ可发生于家族中的多代个体，两个器官特异性自身免疫性疾病发生间隔可不同，一般为数年，有的长达20年。因此要对患者及其亲属长期随诊，经常进行内分泌功能试验，并定期检测血糖、TSH、维生素B12水平等。

5．艾迪生病与甲状腺功能减退症并存，应先补充糖皮质激素，因补充糖皮质激素后，甲状腺功能可得到部分恢复，再根据情况补充甲状腺激素。

6．胰岛素依赖型糖尿病与艾迪生病并存时，胰岛素宜从最小剂量开始，并应密切监测糖皮质激素和胰岛素治疗过程中糖和血皮质醇变化，及时调节两种激素的剂量。

7．胰岛素依赖型糖尿病出现不明原因的低血糖或胰岛素用量减少，应警惕是否为艾迪生病或甲状腺激素不足的早期表现。

三、多腺体自身免疫综合征Ⅲ型

与PASⅠ型和PASⅡ型不同，PASⅢ型不累及肾上腺皮质，表现为自身免疫性甲状腺病合并另一种器官特异性自身免疫性疾病。AITD包括慢性淋巴细胞性甲状腺炎（或称桥本甲状腺炎，HT）、Graves病（GD）、无症状自身免疫性甲状腺炎、特发性黏液水肿和甲状腺相关眼病（TAO）。

【分型】PASⅢ型可分为4个亚型。

1．PASⅢA　AITD合并其他内分泌腺自身免疫性病以胰岛素依赖型糖尿病多见，还可合并性腺功能减退、淋巴细胞性垂体炎和胰岛素自身免疫综合征（Hirata病）。

2．PASⅢB　AITD合并自身免疫和免疫介导的消化系统疾病，如恶性贫血、慢性萎缩性胃炎、乳糜泻、炎性肠病、自身免疫性肝炎和原发性胆汁淤积性肝硬化。

3．PASⅢC　AITD并自身免疫性皮肤、神经肌肉疾病，如秃头症、白癜风、重症肌无力、僵人综合征和多发性硬化。

4．PASⅢD　AITD合并系统性自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮或盘状红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征、混合型结缔组织病、全身性硬皮病、特发性血小板减少性紫癜、抗磷脂综合征和血管炎。

【发病机制】自身免疫、环境因素和遗传因素是PASⅢ型发病机制的3个主要因素。

1．自身免疫　器官特异性自身抗体可引起PASⅢ型患者的器官功能障碍，如甲状腺刺激性免疫球蛋白见于GD，谷氨酸脱羧酶抗体（GAD）见于胰岛素依赖型糖尿病，过氧化物酶抗体（TPO）和甲状腺球蛋白抗体（TG）见于甲状腺功能减退症等。细胞免疫对PASⅢ型的发病机制也非常重要，组织学检查发现受累腺体（如甲状腺、胰腺、胃黏膜）都有相似表现，即以淋巴细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞和浆细胞为主的单核细胞浸润。其显著特征是毗邻的非靶组织不受累。当疾病进展时，病变以萎缩和纤维环为主。

2．环境因素　环境因素在PASⅢ型自身免疫中也起作用，通常靶器官受自身免疫性攻击是在遗传易感性个体经历不明突发事件后开始。

3．遗传因素　PASⅢ型也与HLAⅡ型基因的显性等位基因有关，其发生发展与多种遗传因素相关。PASⅢ型患者通常具有家族史，提示其遗传性可能是具有不完全外显率的常染色体显性遗传。

【临床表现】PASⅢ型的特点是无肾上腺皮质功能不全，患者一旦出现肾上腺皮质功能不全，就应重新归类为PASⅡ型。多腺体损害可能会在疾病初期就出现，但更多是相继出现，各腺体损害的发生没有一定的顺序。

1．自身免疫性甲状腺疾病　①甲状腺疾病起病较隐袭；②功能亢进远低于功能减退者，甲状腺功能亢进的多饮、多食、易饥症状常被胰岛素依赖型糖尿病的代谢紊乱症候群所掩盖；③HT表现为甲状腺功能低下导致的甲状腺肿，但早期时可因甲状腺破坏使甲状腺激素释放增加导致一过性甲状腺功能亢进症状（桥本甲状腺毒症）；④多数患者的甲状腺功能低下可间歇自行缓解，停止治疗后在一定时期内亦能维持正常生理功能，与单独患HT者相同；⑤除不同程度的甲状腺肿大外，可伴有与患者甲状腺功能状态相关的全身症状和体征；⑥可有其他自身免疫疾病的病史。

2．胰岛素依赖型糖尿病　是AITD最常合并的自身免疫性内分泌病，可出现多饮、多尿、多食、体重下降等典型表现。病程中出现急性或慢性并发症时，出现相应的症状和体征。

3．恶性贫血　通常起病隐袭，表现为疲乏、虚弱、头晕、耳鸣、心悸等。可有厌食、腹泻等非特异性胃肠道症状；神经精神症状可能与贫血的表现不平衡，表现为敏感、记忆力减退、抑郁、幻觉、兴奋、自杀倾向及括约肌功能紊乱等。查体可见皮肤黏膜苍白、心动过速、期前收缩、舌面光滑（牛肉样舌）、黄疸（髓内溶血）、震动觉减退、关节位置觉减退、感觉和认知缺陷等。

4．白癜风　与多种自身免疫内分泌疾病有关，首要症状为皮肤色素脱失，口、眼、鼻、乳头、脐或肛周更为明显，皮肤外伤可导致进一步的色素脱失（Koebner现象）。体征表现为对称部位完全色素脱失，特别是口周和突出部位；白斑区域内的毛发通常仍有色素沉着，但在较陈旧区域，毛发也会变白。

5．脱发症　可有以下不同严重程度：①圆形小脱发症（斑秃），可自行再生长；②持续的广泛斑秃；③整个头皮脱发（全秃）或全身毛发脱落。

6．其他自身免疫性疾病　合并性腺功能减退、淋巴细胞性垂体炎、Hirata病、慢性萎缩性胃炎、乳糜泻、炎性肠病、自身免疫性肝炎、原发性胆汁淤积性肝硬化、重症肌无力、僵人综合征、多发性硬化及系统性红斑狼疮或盘状红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征、混合型结缔组织病、全身性硬皮病、特发性血小板减少性紫癜、抗磷脂综合征和血管炎等系统性自身免疫性疾病等疾病时会可能会出现相应的症状和体征。

【辅助检查】

1．内分泌腺和器官功能检查　①游离甲状腺素、游离三碘甲状腺素和TSH测定；②空腹血糖、葡萄糖耐量试验、胰岛素和C－肽释放试验；③全血计数、骨髓检查、外周血涂片、平均血细胞比容、维生素B12水平测定及维生素B12吸收试验；④血胆固醇、三酰甘油水平测定；⑤皮肤受累部位活检等。

2．自身抗体测定　①所有组成疾病几乎都是自身免疫性的，故血清中存在相应的自身抗体；②自身抗体测定可验证疾病自身免疫性质，有助于从单一腺体自身免疫疾病患者鉴别出可能发展为多腺体自身免疫病者；③可用于无症状家族成员的筛查；④抗TPO、甲状腺刺激免疫球蛋白、谷氨酸脱羧酶（GAD）和胰岛细胞抗体、抗组织谷氨酰胺转移酶抗体、壁细胞和抗内因子抗体、抗血小板抗体等内分泌器官特异性自身免疫抗体测定；⑤抗磷脂抗体、抗中心粒细胞胞质抗体、抗黑色素细胞抗体等非内分泌器官自身免疫抗体测定。

3．遗传学检查　对PASⅢ型患者及其家族成员进行HLAD基因突变进行分析，HLA定型检查有助于PASⅢ的诊断及高危家族成员的筛选。

4．其他辅助检查　①甲状腺针吸活检有助于明确甲状腺病变性质；②特发性血小板减少性紫癜应做血小板计数和骨髓检查；③据临床线索进行甲状腺B超、垂体磁共振、皮肤与小肠黏膜活检和神经肌电图等检查。

【诊断】　和PASⅠ型、PASⅡ型一样，PASⅢ的诊断根据受累内分泌腺和器官临床表现及其功能检查、自身抗体测定、HLA定型、组织活检等诊断。

1．具备一种AITD　PASⅡ型必须具备一种AITD。

2．不同亚型　根据合并的自身免疫疾病分为A、B、C、D4个亚型。

3．两个腺体疾病发生发展的关系　两个腺体疾病发生相距时间可长可短，对AITD或胰岛素依赖型糖尿病患者定期检查其他腺体功能，有助于早期发现第二腺体疾病，早期诊断PAS。

【鉴别诊断】

1．由其他病因引起者　组成PASⅢ的疾病都可由其他病因引起，诊断本病前需排除非自身免疫反应导致的多腺体功能障碍，这些疾病均无相应内分泌腺细胞的自身抗体。

2．定期检查其他腺体功能　定期检查其他腺体功能并行相应自身抗体测定，最初诊为PASⅢ型的患者发生自身免疫性肾上腺功能减退症，应改为PASⅢ型。

【治疗】主要是监测腺体功能，根据腺体功能进行替代治疗。

1．一般治疗　①根据患者代谢状态予以低脂饮食、糖尿病饮食、高热量高蛋白高维生素等饮食；②进行糖尿病教育等提高治疗依从性；③对色素脱失及脱发患者做好心理治疗。

2．内分泌疾病的治疗　①除Graves病外，其余内分泌疾病都是功能减退，一般都采用替代治疗；②Graves病应按甲状腺功能亢进症治疗，Graves病合并胰岛素依赖型糖尿病时，随着甲状腺功能亢进症状的控制，糖尿病也随之缓解，应及时减少胰岛素剂量。

3．对症支持治疗　①恶性贫血时予以终身胃肠外维生素B12替代治疗；②合并慢性萎缩性胃炎、自身免疫性肝炎、原发性胆汁淤积性肝硬化、秃头症、白癜风、重症肌无力、僵人综合征、多发性硬化、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征、混合型结缔组织病、全身性硬皮病、特发性血小板减少性紫癜、抗磷脂综合征、血管炎等非内分泌系统自身免疫疾病时应进行相应专科治疗。

【注意事项】

1．甲状腺功能亢进的多饮、多食、易饥症状常被胰岛素依赖型糖尿病的代谢紊乱症候群所掩盖，易误诊为无糖尿病代谢控制不良，应注意检查胰岛素依赖型糖尿病患者甲状腺功能，及早发现该病。

2．HT可因甲状腺破坏使甲状腺激素释放增加，导致一过性甲状腺功能亢进症状，可通过自身抗体测定以及治疗的反应等与GD相区别。

3．某些非内分泌自身免疫病可出现于内分泌病之前，如白癜风、恶性贫血等，对这些患者应密切观察内分泌腺的功能状态。

4．初诊为PASⅢ型的患者发生艾迪生病，应改为PASⅢ型。

5．2000年后不少作者认为PASⅢ型是PASⅡ型的扩展，而根据组成疾病差异进行进一步分型在预测患病个体或家属的疾病发展规律方面意义不大，主张将PAS分为PASⅠ型和PASⅡ型。

（杨丽丽　吕文山）