与自身免疫性疾病

16．2．2　SOD与自身免疫性疾病

各种类型的自身免疫性疾病的发病机制虽都有各自的特点，但、前列腺素以及由巨噬细胞、白细胞产生出来的水解酶类在病变上起着重要作用，动物实验已证实了SOD和其他一些氧自由基清除剂能抑制自身免疫性疾病的慢性发病过程。自身免疫性疾病在临床上可分为两类：全身性或局部性的自身免疫性疾病，或原发性和继发性的自身免疫性疾病（见表16－8）。

表16－8　一些重要的自身免疫性疾病

16．2．2．1　自身免疫性疾病的形成

机体有阻止自身组分的抗体形成的机制，这些机制的任何失效都会形成自体抗体，这一自体抗体能够与正常的机体组分结合，这样就引起吞噬细胞的攻击，显示出病理状态，称为自身免疫性疾病。在某些自身免疫性疾病中，只有一种组织受到攻击。例如在慢性甲状腺炎（即桥本甲状腺炎，Hashimoto’s thyroiditis）中，由吞噬细胞引起的甲状腺浸润会伴随着组织的变化和纤维化，并有针对某种甲状腺组分（如甲状腺球蛋白）的循环抗体存在。又如在重症肌无力症（myasthenia gravis）中，神经肌肉混乱的特征是随意肌的变弱和易疲劳，并存在针对乙酰胆碱介质的抗体。慢性自身免疫性胃炎有针对胃壁细胞的抗体存在。

比上述疾病更为严重的是损害病变会扩散蔓延并存在着针对许多组织自体抗体的自身免疫性疾病。属于这类自身免疫性疾病的，有全身性红斑狼疮、皮肌炎（dermatomyositis）、自身免疫性脉管炎等。以全身性红斑狼疮为例，患者主要为青年妇女，在患者会产生一系列病变包括皮肤、肾脏、肌肉、关节、心脏和血管等。患者存在着广范围的自体抗体，包括循环性的对DNA和RNA的抗体、抗红细胞的抗体以及对亚细胞器和血浆蛋白的抗体。肾脏病变可能是由于免疫复合体沉积在肾小球的基膜上然后完全被激活之故。又如类风湿性关节炎是关节尤其是手和腿的关节慢性发炎的疾病，具有自身免疫性疾病的许多特点，虽然确切的原因尚未弄清楚。在类风湿性关节炎病人的血清和关节液中常含有一种抗体，称为类风湿因子，它能和免疫球蛋白G相结合。此病的发病通常是缓慢的，但有时候也很快。发病时关节的滑膜会变得肿胀并受损伤，其中铁蛋白、其他含铁蛋白质和血铁黄素（haemosiderin）的沉积增加。此病经常会导致关节软骨的侵蚀，致使关节滑液的产生增加，并且黏度比正常人的低得多。黏度的下降是由于相对分子质量聚合物透明质酸降解成较小的片段所致。关节滑液黏度下降导致关节的摩擦增加，因而软骨被磨损成颗粒，此颗粒能激活中性白细胞，这样就会使情况变得更坏。关节发炎常伴随着其他自身免疫性疾病如全身性红斑狼疮的发生。

自身免疫性疾病一般具有活动期和静息期两个时期，这就使医疗处理特别困难。对任何治疗（例如注射SOD）效果的估价必须经过一个较长时间并精确控制临床条件才可得到。自身免疫性疾病到底是如何引起的目前还不清楚，并且好像还有遗传的倾向，也常被认为有病毒感染的因素在内。此外，某些药物也能引起像全身性红斑狼疮似的症状，其中最显著的如肼苯哒嗪、异烟肼、氯丙嗪和普鲁卡因酰胺。另有少数其他药物能引起像狼疮一样的情况，但不经常有，如青霉胺（penicillamine）、α－甲基多巴和二苯乙内酰脲。通常认为从药物衍生出来的代谢物与正常组织起反应能产生像“外来抗原”一样的产物，这种结合反应包含着自由基反应，至少肼苯哒嗪、α－甲基多巴和异烟肼是这样。自体抗体的出现随年龄增加而增多，也有可能在衰老过程中组织受到的氧化性破坏产生了新的抗原。

16．2．2．2　自身免疫性疾病和吞噬作用

氧自由基、前列腺素、脂氧合酶（lipoxygenase）衍生出来的产物以及由巨噬细胞、单核白细胞和中性白细胞产生出来的水解酶类在引起发炎上都起重要作用。事实上，抗炎的类固醇和环氧合酶的抑制剂经常被应用于控制自身免疫性疾病。在某些动物模式实验系统中也观察到SOD和其他氧自由基的清除剂能抑制发炎。例如，SOD对由于在大鼠皮下植入一块饱吸角叉菜聚糖的海绵而引起的发炎有抑制作用。又如注射黄嘌呤氧化酶至大鼠后腿产生的肿胀，可部分地被SOD、过氧化氢酶或羟自由基清除剂甘露醇所抑制。有一种新西兰黑鼠会自发地发生自身免疫性疾病，有些症状类似于人的全身性红斑狼疮。在饲料中加入抗氧剂如醋酸生育酚或乙氧基奎宁可降低其自身免疫性疾病的出现率，并延长这种鼠的平均寿命。此外，这种鼠的血清中也含有一种可使染色体破坏的裂解因子，此因子的作用可用SOD来降低。值得注意的是，人类红斑狼疮患者也有这种因子。曾有报道，患类风湿性关节炎的儿童，其中性白细胞中所含的SOD活性比正常人的要低，在进行吞噬作用出现的呼吸突发时会释出更多的。因而，氧自由基和一些释放出来的酶如髓过氧化物酶、水解酶类等在自身免疫性疾病中起着重要作用。用氧自由基清除剂处理人类自身免疫性疾病有用，例如SOD和简单的铜螯合剂对治疗红斑狼疮和皮肌炎是有效的。又如包埋于脂质体中的SOD对治疗克罗恩氏疾病有效。也有报告说，直接注射SOD于发炎的关节腔对部分缓解类风湿性关节炎的症状有益。上述最后一种情况曾于临床上做过双盲试验，证实了SOD的真正抗炎效应。此外，大剂量的维生素E对治疗红斑狼疮有帮助。

此外，由于自身免疫性疾病患者机体的DNA受活性氧的攻击而变成了修饰DNA，此修饰过的DNA具有抗原性，因而可产生抗体。这样就更加速了疾病的进程。