非自身免疫性大疱病

一、家族性良性慢性天疱疮

家族性良性慢性天疱疮（familial benign chronic pemphigus）又名Hailey-Hailey病，为不规则常染色体显性遗传，皮肤皱褶部位反复发生水疱、糜烂和结痂，70%患者有家族史。本病可能是天疱疮的一种变型。

【病因与发病机制】

本病主要是细胞黏合异常。该病是由染色体3q21-24上编码钙泵的基因ATP2C1的多个突变引起。从而导致角朊细胞之间的黏附障碍；由于这种缺陷，表皮常在摩擦或感染后发生棘层松解（有时自发性产生）。研究表明，在培养的角质形成细胞中，钙的调节是受损的。钙的维持细胞间的黏合上起重要作用（图24-11）。以金黄色葡萄球菌造成进一步的棘层松；念珠菌的继发定植也有类似作用。

【临床表现】

图24-11　家族性良性天疱疮发病机制

1．一般特征 常始于20-30岁，皱褶部位的皮肤机械性脆性增加，在红斑或正常皮肤上发生成群的水疱，水疱松弛易破，露出颗粒状增殖的糜烂面或结痂，损害有向周边扩展倾向，成匐行状或环状边缘，中心愈合，留色素沉着，尼氏征多为阳性，有瘙痒或灼痛。好发于颈、夏季加重，冬季减轻或缓解，愈合不留瘢痕，复发多在原部位，黏膜损害罕见。周期性复发和完全缓解是本病的特征，缓解时间可达数月至数年；夏季和受累部位的继发性感染常使病情加重。病程可长达40年以上。

2．非间擦部位损害 皮损好发于曝光部位，如颈项、背部发生群集的小水疱。通常呈环形或匐行性排列，小疱很快破裂，形成鳞屑和痂，边缘向外扩展，中央色素减退，皮损边缘新发群集水疱，但很快破裂，在很少的情况下，可见到皮疹泛发全身或沿着Blaschko线排列，有黏膜（口腔、咽喉、食管）受累的散在报道。甲盖无自觉症状垂直白色条带是该病的另一个表现。

3．间擦部位损害 皮损好发于摩擦和浸润部位，是又一特征，如腹股沟和腋窝（彩图24-9），分别占75%、65%，其他有女性乳房下皱褶处，炎热可加重皮损。表现为小水疱、大片潮湿、红色皲裂性损害，或增殖性疣状丘疹和斑块，皮损不超过腹股沟或腋窝边缘。而边缘呈红色伴有白色浸渍起皱的表面。

【组织病理】

棘层松解性裂隙、水疱，棘细胞属不完全松解，故彼此仍连在一起，如倒塌的砖墙，可见绒毛和角化不良细胞。电镜示张力细丝与桥粒分离，免疫荧光检查免疫球蛋白和补体阴性，可与免疫性大疱病区别（彩图24-10）。

【诊断与鉴别诊断】

本病应与寻常型天疱疮、疱疹样皮炎、毛囊角化病相鉴别。依据病史、皮损及组织病理、免疫病理易于诊断。

【治疗】

1．一般治疗 避免诱发因素，保护皮肤，局部干燥，避免搔抓，防日晒、防外伤、防感染。

2．系统治疗

（1）抗生素：一般首选四环素，青霉素、红霉素和米诺环素亦有效。四环素0．5g，4／d，损害愈合后应用维持量（0．5g／d）。

（2）氨苯砜：100～200mg／d，分次口服，维持量为50mg／d，部分病例有效。

（3）泼尼松：30mg／d，分次口服或顿服，仅用于严重的病例。

（4）甲氨蝶呤：7．5～15mg／周，顽固性病例可试用。

（5）环孢素／口服维A酸：阿维A口服25mg／d， 6个月，用于严重病例。

（6）Alefacept（阿法赛特）：每周15mg，肌内注射，共12周。

3．局部治疗

（1）抗生素或抗真菌制剂：外用克林霉素和抗真菌药或莫匹罗星软膏有一定的疗效。合并HPV5感染的患者，外用咪喹莫特（imiquimod）软膏。

（2）糖皮质激素：外用疗效不佳，可选用他克莫司。

（3）脉冲染料激光、紫外线或其他激光治疗。局部外用甲基氨基酮戊酸（methyl aminolevulinic acid）3h后照37J／CM2红光7．5分钟。

（4）境界线局部照射：10kV，300R，每周3次。

（5）分层皮片移植：移植部位偶可出现复发。

4．系统治疗 抗生素（四环素、青霉素、红霉素和米诺环素）、红霉素口服加外用他克莫司在2周内清除皮损。氨苯砜（100～200mg／d）、皮质激素（泼尼松30mg／d）、阿维A 25mg／d，6个月，环孢素、甲氨蝶呤均可选用。试用软X线照射，病灶切除分层皮层植皮有良效。但偶见移植部位复发。皮肤磨削和二氧化碳激光可使皮肤瘢痕愈合，阻止复发，疾病随年龄增长可以逐渐好转。

【循证治疗选择】

抗感染及抗生素治疗C，局部应用糖皮质激素C，系统应用糖皮质激素E，卡泊三醇D，环孢素外用D，他克莫司外用D，氨苯砜E，环孢素E，外科切除E，皮肤磨削术E，CO2激光治疗E，跨界射线——位于X线与紫外线之间E，甲氨蝶呤E。

【预后】

本病可周期性复发和完全缓解，患者50岁以后病情减轻。

二、获得性大疱性表皮松解症

获得性大疱性表皮松解症（epidermolysis bullosa acquisita，EBA）是一种自身免疫性表皮下大疱病，Ⅶ型胶原自身抗体的存在为其特征，临床表现类似于遗传性营养不良性大疱性表皮松解症。

【病因与发病机制】

EBA已确定是一种自身免疫性皮肤病，靶抗原是Ⅶ型胶原（290kDa）。从Ⅶ型胶原裂解出来的145kDa抗原有时也是其靶抗原。

本病患者的血清内有针对Ⅶ型胶原的自身抗体，Ⅶ型胶原是锚原纤维的一种主要成分，而锚原纤维在基底膜与真皮乳头的附着上起着重要作用。

EBA患者的HIA-DR2发生率增加；虽然本病无家族聚集倾向，但有l对同卵双生子发生本病。

【临床表现】

发病年龄一般为40—50岁，儿童亦可发病。

1．经典型 ①皮肤脆性增加，手背（彩图24-11）、指节、肘、膝、骶部和趾等易受创伤部位出现水疱、大疱、糜烂。②损害愈合后遗留瘢痕，瘢痕内常有粟丘疹。③可有瘢痕性秃发和甲营养不良。

2．大疱性类天疱疮样型 躯干、皮肤皱褶和屈侧部位发生紧张性大疱，周围有红斑或荨麻疹样损害，或大片红斑无水疱，瘙痒。

3．瘢痕性类天疱疮样型 口腔、食管上段、肛门、阴道黏膜和眼结膜均可出现糜烂及瘢痕。

【实验室检查】

1．组织病理 表皮下水疱，损害周围皮肤DIF显示IgG和C3线状沉积在表皮真皮交界（BMZ）处，有时伴有IgM或IgA沉积。IIF，50%～70%的患者可查到IgG循环抗体。盐裂IIF：可见IgG沉积在真皮侧，其靶抗原为290kDa（Ⅶ前胶原的球形终末区）。

2．伴发疾病 EBA可为一种孤立性疾病，但常伴发其他系统性疾病，如糖尿病、炎性肠病（特别是克罗恩病）、系统性红斑狼疮、自身免疫性甲状腺炎、类风湿关节炎、淀粉样变、冷球蛋白血症、特发性肺纤维化、多发性骨髓瘤、肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、膀胱炎和晚期移植物抗宿主病。

【诊断】

Yaoia等于1981年提出本病的诊断标准如下。

1．具有上述临床表现的大疱性疾病。

2．无大疱性疾病家族史。

3．组织学检查显示表皮下水疱。

4．IgG沉积在表皮真皮交界处，即损害周围皮肤的直接免疫荧光检查阳性。

5．直接免疫电镜检查显示IgG沉积局限于基底膜的致密板下部和（或）致密板下方区域。

6．间接或直接NaCl分离皮肤免疫荧光检查和（或）Western印迹法。5．或6．任选一条。

【鉴别诊断】

迟发性皮肤卟啉病、大疱性SLE、寻常型天疱疮和大疱性类天疱疮等。

【治疗】

本病没有一致的治疗方案，对治疗反应差。避免外伤和日光曝晒，局部皮肤感染应对症处理。支持疗法十分重要。

1．全身治疗

（1）泼尼松：1～2mg／（kg·d）或更大剂量，对播散性炎性损害有较好疗效，而对经典型者应联用氨苯砜或环孢素。

（2）免疫抑制药：硫唑嘌呤［2～3mg／（kg· d）］、环磷酰胺［1～2mg／（kg·d）］或环孢素［＞6mg／（kg·d）］。

（3）其他：氨苯砜50～100mg／d，单用或联用泼尼松，对中性粒细胞浸润为主的损害有较好疗效；秋水仙碱抑制自身免疫起动，抑制抗体产生，0．5mg，2／d；IVIg对其他无效者可应用血浆置换法，部分病例有效，体外光除去法。

2．局部治疗 抗生素软膏，如莫匹罗星软膏、氧氟沙星软膏等，口腔损害可用强效糖皮质激素制剂，皮损试用他克莫司、吡美莫司。

【循证治疗选择】

系统应用糖皮质激素D，硫唑嘌呤D，氨苯砜D，秋水仙碱D，静脉用IVIgD，达克珠单抗D，环孢素D，体外光提除法D。

【预后】

大多数EBA为慢性病程，常间歇性发作。在部分患者，可导致严重的进行性的伤残和毁形。少数EBA患者可缓慢自然缓解。