表观遗传与衰老

分化细胞的稳定性是高等生物的基本特征之一，无论是神经元这类特化的分裂后细胞（post-mitotic cell），还是成纤维细胞或成骨细胞这样处于不断分裂的细胞（dividing cell），都具有稳定的特征性表型。然而，在衰老的过程中某些细胞会发生年龄相关的变化，例如染色体端粒的长度变化是衰老的一个细胞学指标。又如，与DNA损伤修复通路相关的基因表达会随着衰老过程发生某种规律性变化。而表观遗传，特别是基因组DNA甲基化谱（methylation profiles）变化的位点和程度与个体的生理年龄密切相关，并与年龄相关的代谢性疾病和癌症相关联。

同卵双生子的基因组是一样的，但随着年龄的增长，他们之间的甲基化标记会出现越来越明显的差异。同卵双生子之间的这种与年龄增长相关的甲基化标记的差异称为表观遗传学漂变（epigenetic drift）。图5-28显示的是应用比较基因组技术分析年龄不同的同卵双生子的l、3、12和17号染色体DNA差异甲基化，图中红色和绿色条带分别代表甲基化水平增高和甲基化水平降低事件，黄色条带则代表红色和绿色相等。图5-28a显示一对3岁同卵双生子之间非常相似的甲基化型，而图5-28b显示一对50岁同卵双生子的中期染色体DNA之间显示较多甲基化程度差异区域。染色体模式图两侧的红、绿色框分别为DNA甲基化型呈现显著差异的染色体区域。实验提示基因组相同的双生子随着年龄增长而产生更多的DNA甲基化差异，也提示衰老过程可能伴随着表观遗传调控异常增加的机会。

某个CpG岛的从头甲基化会关闭一个基因，丧失与这个基因相关的生理功能；同样，甲基化的丢失也会激活正常情况下沉默的基因，造成不恰当的异位表达（ectopic expression）。虽然在一个组织中发生异常甲基化的细胞只占少数或极少数，但却能使组织或器官呈现出表观遗传上的异质性和镶嵌性，这种在衰老过程中获得的表观遗传镶嵌性正是许多年龄相关的局灶性疾病的一个重要病因。

动脉粥样硬化和肿瘤一样也是一种局灶性增生疾病，有遗传学病因，也有表观遗传学病因。失控的平滑肌细胞增殖会使血管变窄，最终导致心脏缺血或脑缺血。在动脉粥样硬化患者的心肌组织、动脉粥样斑块和长期在体外培养的血管平滑肌细胞中，都曾观察到雌激素受体α基因（estoogen receptor alphagene，ERα）的启动子区域出现年龄相关的甲基化。同样的变化会不会影响血管组织中的其他基因还尚待研究。然而，从理论上讲，年龄相关的表观遗传镶嵌性在血管上皮细胞和平滑肌细胞中有可能促进动脉粥样硬化的发展。

随着基因组5-mC检测技术的进步，年龄相关的获得性疾病受到启动子甲基化影响的实验证据越来越多。例如在结肠成纤维细胞中，曾观察到ERα、MLH1（DNA错配修复蛋白1）、MYOD（生肌性转录调节因子）、PAX6（发育相关的成对框基因6）、RARβ2（视黄素受体β2）和IGF2（胰岛素样生长因子2）等编码基因的启动子甲基化和随后的基因功能下降。又如，伴有胰岛素抵抗症状的糖尿病，也是由于胰岛素受体信号转导相关的一系列基因表观遗传异常等原因导致功能下降，造成不同基因启动子甲基化发生于同一组织的不同细胞中，大大增加了局灶性疾病的异质性，也反映了老年化组织的镶嵌性。实际上，类似的分析已经成为发现疾病相关基因的一条新途径。

图5-28　应用比较基因组技术分析年龄不同的同卵双生子的染色体DNA差异甲基化（引自M.F.Fraga等）

表观遗传学漂变告诉我们表观基因组并不是个体基因组的一个固定印迹，而是一个能反映健康状况和生存环境等诸多岁月变化差异的动态结构，它可以部分解释个体的衰老速率。2013年美国加州大学圣地亚哥分校伊德科（T.Ideker）和中国四川大学华西医院张康（K.Zhang）课题组合作研究了人类全基因组甲基化谱与衰老的关系。整个研究对年龄介于19～101岁的656人的全血样本的DNA及其分布于全基因组的45万个以上的CpG标记进行分析，结果显示个体的DNA甲基化（DNA methylation）与衰老速率（aging rate）之间存在一定的数量关联，并在此基础上提出了一个利用个体的甲基化组来测量个体生物学衰老速率的定量模型。研究还发现与衰老速率相关的个体甲基化组是受制于性别和遗传变异的。此外，个体所处的环境和生活方式（吸烟、酗酒、饮食和运动等）也会驱动表观基因组随着衰老进程而发生持续的变化。鉴于基因组甲基化直接关系到基因表达，课题组分析了年龄介于20～75岁的488人的全血样本能显示的基因表达谱，发现有326个基因的表达与衰老相关联。更值得注意的是具有年龄相关表达谱的基因群与年龄相关的甲基化标记之间存在显著的相似性，这提示年龄相关的甲基化组变化也可能是基因表达模式功能性变化的。

认识到表观基因组在发育、生长和衰老过程中存在着一个动态变化的过程，以及体细胞的表观基因组有重新编程的可能性，不仅有助于我们以新的观点来探索老年病的病理机制，发展和建立新的诊断方法和药物干预的新途径，以及更加准确地评估老年病的发病危险性，还为通过环境和生活方式的改变来延缓老年病的发生和减轻老年病的严重程度提供了理论依据。然而，将这些概念付诸实践之前还必须解决三个问题：①确定表观遗传修饰与特定生理或病理指标的相关性；②证实将这些指标作为鉴别诊断的潜在可能性和技术可行性；③通过一定规模的流行病学调查来验证实验室内的表观遗传病理发现在人群中的真实性。