表观遗传学与疾病

第6节　表观遗传学与疾病

随着DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑（remodeling）等在基因表达调节中作用的逐渐阐明，表观遗传学对遗传学发展产生了一定的影响。目前一些学者认为，基因的成分应包括DNA和组蛋白及其修饰，这样基因乃至整个基因组通过DNA序列的精确复制，保证了遗传信息的稳定性和连续性，使蛋白质结构和功能维持相对稳定；同时，通过DNA和组蛋白修饰和染色质重塑等表观遗传学改变，使基因组能根据机体自身的遗传学和表观遗传学信息及内外环境，在适当的时间和空间以适宜的方式表达，最终形成遗传性状。表观遗传学使人们认识到：对基因组而言，不仅仅是序列包含遗传信息，而且其修饰也可以记载遗传信息。在基因组中除了DNA序列以外，还有许多调控基因的信息，它们虽然本身不改变基因的序列，但是可以通过基因修饰，蛋白质与蛋白质、DNA和其他分子的相互作用，而影响和调节基因的功能和特性，并且通过细胞分裂和增殖周期影响遗传。

遗传学和表观遗传学信息的编码和遗传方式不同：遗传学信息储存于DNA的序列中，而表观遗传学信息是DNA甲基化型式和组蛋白密码等；相对于以研究质变为主的传统遗传学，表观遗传学是研究以基因表达水平为主的量变遗传学，而且在自然界通常不是蛋白质序列，而是基因表达水平决定变异的表型。表观突变（epimutation）能被遗传，并具有重要的表型效应，它的许多特点不同于基因突变：①表观突变及其回复突变的频率高于基因突变及其回复突变；②表观突变常是可逆的，这为疾病的表观遗传学治疗提供了理论基础，这类药物的开发亦取得了进展；③表观遗传学改变多发生在启动子区，而遗传突变多发生在编码区等。

遗传学和表观遗传学有共同的理论基础，即主张遗传连续性和体质的不连续性；在生命过程中遗传学信息提供了合成包括表观遗传学修饰蛋白在内的各种蛋白质的蓝图，而表观遗传学信息调控着适当的一组表达基因及其表达的程度。因此，只有两者彼此协同，生命过程才能按序正常地进行，否则就会出现异常，例如编码表观遗传学修饰蛋白的基因发生突变，就会因表观遗传学修饰异常而患相关疾病；由于DNA高甲基化，与DNA修复相关基因被灭活，则可引起基因突变频率显著增加等。由此可见，遗传学和表观遗传学既有区别，又彼此影响、相辅相成，共同确保细胞的正常功能。

癌症是由控制细胞生长增殖机制的失常而引起的疾病。癌症的发生不仅跟多个基因突变的累积有关，也和表观遗传学有密切关系。首先，人们发现基因被激活或失活，并不一定要通过DNA序列改变，表观遗传调控失常也可和基因突变一样造成致癌后果。例如，很多患者没有VHL基因编码区的突变，但该基因启动子呈现高度甲基化，同样可以完全抑制VHL基因的表达而致癌。其次，迅速发展起来的测序技术使得人们有可能测定同一种癌症的多个样本的全外显子序列甚至全基因组序列，从而更全面、彻底地发现致癌原因。通过测序人们发现了多个表观遗传调控因子在血液系统恶性肿瘤（包括各种白血病）、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、结直肠癌、胃癌、卵巢癌、淋巴瘤等多种癌症中以很高的比率出现。例如，组蛋白甲基化酶MLL2的突变在高达89%的滤泡性淋巴瘤和近30%的弥散性大B细胞淋巴瘤患者样本中被检测到。

表观遗传在癌症发生发展中的作用可体现在下面几方面：①表观遗传通过影响基因表达，激活癌基因或抑制抑癌基因，例如表观遗传对VHL、P16和Myc等基因的调控；②表观遗传调控异常会导致染色质结构不稳定，从而引发染色体数目异常、大片段缺失或扩增以及DNA修复机制紊乱；③表观遗传可能影响细胞增殖或凋亡，例如Brgl／Brm缺失后，RB不再诱导细胞凋亡；④表观遗传可能影响重要信号传导通路，如WNT、Hedgehog、TGFβ、细胞表面受体及许多激素受体等，这些信号通路在个体发育中具有关键作用，在癌变过程中也扮演重要角色；⑤表观遗传也能影响癌症侵袭和转移，例如LSD1可以显著影响乳腺癌的侵袭和转移能力，SWI／SNF也被证明与肿瘤转移有关。如今，肿瘤表观遗传学已成为一个新兴的热门研究领域，相比DNA序列变化，表观遗传具有高度的可逆性和易于调控性，为癌症预防、诊断、预后分析及治疗提供了全新的思路和广阔前景。

2009年，Mencia等在两个不相关的西班牙显性渐进性耳聋家系中分别发现编码miR－96的基因——MIR96的突变会导致人和小鼠渐进性听力损失。该基因定位于7q32，此位点已被命名为DFNA50。他们发现的MIR96基因的2个点突变（＋13G＞A和＋14c＞A）改变了成熟miR－96种子区的第5和第6个核苷酸，显著影响了成熟miR－96的生物功能，并加速了miRNA的降解。这是国际上首次在人类孟德尔遗传病中发现miRNA突变，临床遗传学杂志对此专门发表了评论文章。

（付四清）