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表观遗传学与肿瘤

时间:2022-03-19 理论教育 版权反馈
【摘要】:由于DNA甲基化与人类发育和肿瘤疾病的密切关系,特别是CpG岛甲基化所致抑癌基因转录失活问题,DNA甲基化已经成为表观遗传学和表观基因组学的重要研究内容。在妇科肿瘤中由于DNA甲基化导致抑癌基因的失活是妇科肿瘤发生的重要原因,如子宫颈癌中p16基因有40%左右发生甲基化导致p16基因的失活;60%以上子宫内膜癌细胞中PRB基因由于甲基化而不表达;乳腺癌和卵巢癌中BRCA1基因启动子发生过度甲基化而失活。

表观遗传是指研究转录前基因在染色质水平的结构修饰对基因功能的影响,这种修饰可通过细胞分裂和增值周期进行传递。这种改变是细胞内除了遗传信息以外的其他可遗传物质发生的改变,即基因型未发生变化而表型却发生了改变,并且这种改变在发育和细胞增殖过程中能稳定传递。环境变化可以促成基因表观修饰,表观修饰也可能引起基因突变,这种变化可以发生在生殖细胞中,并传递给下一代。通过表观遗传学能很好地解释环境因素对于遗传的影响过程。表观遗传改变从以下3个层面上调控基因的表达:DNA修饰;蛋白修饰;非编码RNA的调控。

1.DNA甲基化 DNA甲基化是DNA修饰的主要类型,指在DNA甲基化转移酶的作用下,在基因组CpG二核苷酸的胞嘧啶5′碳位共价键结合一个甲基基团(图7-1-2)。DNA甲基化是继基因内突变和染色体物质丢失之后导致肿瘤抑制基因失活的第3种机制。肿瘤组织中存在着基因组普遍的低甲基化和启动子区域的过甲基化现象。抑癌基因和DNA修复基因的高甲基化、重复序列DNA的低甲基化与多种肿瘤的发生有关。由于DNA甲基化与人类发育和肿瘤疾病的密切关系,特别是CpG岛甲基化所致抑癌基因转录失活问题,DNA甲基化已经成为表观遗传学和表观基因组学的重要研究内容。目前研究发现,基因组中DNA甲基化的水平不仅受DNA甲基化转移酶的影响,还与组蛋白甲基化、饮食与环境、RNA干扰等多种因素有关。DNA甲基化在基因转录过程中扮有重要角色,并与组蛋白修饰、染色质构型重塑共同参与转录调控。

在妇科肿瘤中由于DNA甲基化导致抑癌基因的失活是妇科肿瘤发生的重要原因,如子宫颈癌中p16基因有40%左右发生甲基化导致p16基因的失活;60%以上子宫内膜癌细胞中PRB基因由于甲基化而不表达;乳腺癌和卵巢癌中BRCA1基因启动子发生过度甲基化而失活。

图7-1-1 p16、p21、p27细胞周期调控与肿瘤

p16、p21、p27作用于细胞周期的不同时期,当p16、p21、p27下调或CDK上调时,细胞周期异常,导致肿瘤发生

图7-1-2 DNA甲基化修饰位点

2.组蛋白修饰 组蛋白是染色体基本结构-核小体中的重要组成部分,其N-末端氨基酸残基可发生乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、多聚ADP糖基化等多种共价修饰作用。组蛋白的修饰可通过影响组蛋白与DNA双链的亲和性,从而改变染色质的疏松或凝集状态,或通过影响其他转录因子与结构基因启动子的亲和性来发挥基因调控作用。组蛋白甲基化修饰比较复杂,可以发生在赖氨酸或是精氨酸上,而且每个修饰位点可以有不同的甲基化修饰状态。根据修饰位点以及修饰状态的不同,甲基化修饰可以激活或抑制基因转录,从而参与正常生理如个体发育、胚胎干细胞定向分化等过程,同时也参与病理如癌症的形成和发展。

组蛋白的乙酰化和去乙酰化是基因表达过程中重要的调控方式,是转录过程中的关键修饰。组蛋白去乙酰化酶(Histone Deacetylase,HDAC)通过去除组蛋白的乙酰基和其他转录调控参与肿瘤发生和进展。抑制HDAC的活性,能够引起细胞中乙酰化组蛋白的堆积,使p21、p53等基因的表达水平增加,达到抑制肿瘤细胞的增殖、诱导细胞分化和(或)凋亡的目的。组蛋白去乙酰化酶及其抑制药与妇科肿瘤存在密切的联系,曲古抑菌素A (TSA)可以显著增加子宫颈癌(Hela)细胞p21的表达,导致c-myc表达下调,产生抑癌作用;TSA可以通过升高p21水平、减少Rb磷酸化和Id1蛋白结合,从而阻止卵巢癌细胞A2780增殖,产生抗癌作用。

3.非编码RNA在表观遗传学中的作用 功能性非编码RNA在基因表达中发挥重要的作用,按照它们的大小可分为长链非编码RNA和短链非编码RNA。长链非编码RNA在基因簇以至于整个染色体水平发挥顺式调节作用,对染色质结构的改变发挥着重要的作用。短链RNA在基因组水平对基因表达进行调控,可介导mRNA的降解,诱导染色质结构的改变,还对外源的核酸序列有降解作用以保护本身的基因组。常见的短链RNA为小干涉RNA(short interfering RNA,siRNA)和微小RNA(microRNA,miRNA),前者是RNA干扰的主要执行者,miRNA也参与RNA干扰但有自己独立的作用机制,与肿瘤形成、癌的发生密切相关(图7-1-3)。

由于RNAi技术在抗病毒、肿瘤、免疫疾病等方面的重要作用,在妇科肿瘤的研究上也得到广泛关注。如利用RNAi技术来抑制HPV E6、E7蛋白的表达来治疗或预防宫颈癌;通过RNAi成功地抑制,达到抗卵巢癌和子宫内膜癌的目的等。

图7-1-3 表观遗传学与肿瘤关系

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