卵巢肿瘤与促排卵药

自20世纪60年代初以来生殖内分泌治疗技术不断发展，诱发排卵药物的应用为广大不孕患者及家庭带来了福音。在70年代后，随着辅助生殖技术的广泛开展，为了获得更多的卵子而进行的控制性促排卵治疗已经成为ART中重要的一部分。随着促排卵药物应用的不断增加，其近期和远期的安全性也逐渐引起了人们的重视，而促排卵药物与卵巢肿瘤的关系更是众多学者关注的焦点之一。

一、促排卵药与卵巢肿瘤的关系

卵巢肿瘤是最常见的妇科肿瘤之一，其中卵巢癌的恶性程度极高，死亡率在妇科肿瘤中高居首位。研究显示，卵巢癌的发生可能与包括遗传、月经初潮的时间、感染、绝经年龄、妊娠及哺乳情况等在内的多种因素有关，近年来，虽然一些研究资料表明，促排卵药物与卵巢肿瘤没有关联，但是这些结果目前仍存在争议。

1982年Bamford报道了第一例与促排卵有关的浸润性卵巢上皮癌，此后不断有类似病例报道。Franco统计在1982—1997年至少有43例与促排卵药物应用有关的卵巢肿瘤报道。在报道的卵巢肿瘤中有上皮性卵巢癌、潜在低度恶性卵巢肿瘤及颗粒细胞瘤，其中卵巢潜在低度恶性肿瘤约占42%。所采用的促排卵药物包括氯米芬、尿促性腺激素（HMG）、绒促性素（HCG）和卵泡刺激素（FSH）等。在报道的病例中药物的应用与卵巢肿瘤的组织类型之间无相关性。1992年，Whittemore和Harris发表了合作分析的12个1956—1986年美国病例对照研究，该研究2197例卵巢癌和8893例对照，对卵巢癌患者生殖、月经特征、既往外源性雌激素使用和盆腔手术的关系进行了探讨。研究结果显示，应用促排卵药物的不孕妇女与无不孕病史妇女相比，浸润性上皮性卵巢癌的危险性增加近3倍（RR为2.8），发生交界性卵巢肿瘤的机会是非不孕妇女的4倍，未使用促排卵药物的妇女卵巢癌的相对危险性不增加（RR为0.9），生育对患者卵巢具有保护作用，在使用生育药物而获得妊娠的不孕妇女卵巢癌危险性不增加（RR为1.4）；使用生育药物后仍未获得妊娠则危险性增加27倍（RR为27）。未产妇女使用促排卵药物与卵巢癌、交界性肿瘤和非上皮性肿瘤是有关的。

1994年，Rossing等报道了1974—1985年3837例不孕妇女，11例卵巢肿瘤，其中4例浸润性上皮癌，5例潜在低度恶性肿瘤，2例颗粒细胞肿瘤，该人群卵巢肿瘤预期的危险性为4.4，不孕人群中卵巢肿瘤的总体危险性较一般人群增加，从不孕人群中随机选择135例进行统计分析，经年龄标准化后与一般人群比较，发现不孕妇女发生任何种类卵巢肿瘤的RR为对照组的2.5倍。根据卵巢肿瘤类型进一步分析，发现上皮性卵巢癌在不孕人群中略高于对照组，但没有统计学意义。11例卵巢肿瘤中有9例使用氯米芬，与一般人群对照相比，不孕妇女使用氯米芬后卵巢肿瘤的发生率增加3倍，在135例不孕妇女中是否应用氯米芬，其患卵巢癌危险性无差异。该研究发现应用氯米芬≥12个排卵周期卵巢肿瘤危险性增加，而使用氯米芬1～11个排卵周期或应用HMG不增加卵巢肿瘤的危险性。在无排卵障碍的不孕妇女中，使用氯米芬≥12个周期者其卵巢肿瘤发生率是使用＜12个周期患者的9.1倍；而在排卵障碍的不孕妇女中，长期使用氯米芬，则其发生卵巢癌的相对危险性为7.4；排卵障碍的不孕妇女使用氯米芬后发生卵巢肿瘤的危险性2倍于其他原因引起的不孕妇女。但研究中有一些不一致，如氯米芬应用≥12个周期的经产妇危险性RR为17，高于未产妇（后者RR为10.8），而且这种效应仅在氯米芬应用≥12个周期的不孕妇女中出现，促排卵药物致肿瘤发生是否存在剂量依赖关系尚在研究中。Shushan等进行病例对照研究，分析比较了组织学证实的卵巢癌患者与当地同一地区随机选择的妇女。结果显示，与未使用促排卵治疗妇女相比，那些曾经使用HMG或联合其他药物，无论时间长短，卵巢上皮癌危险性均增加（RR为1.097），而且HMG应用和交界性肿瘤关系更密切（RR为14.58）。但与前述Rossing的研究不同，该人群中氯米芬使用周期的多少与卵巢上皮性肿瘤发生之间的关系并不密切。

这些研究认为，促排卵药物诱发卵巢肿瘤的机制可能有以下两方面：一方面促性腺激素促进卵巢上皮组织的卵泡刺激素受体过度表达，引起卵巢上皮细胞的增殖分化，从而增加潜在的致癌性。另一方面排卵数目及次数的增加，其所伴随的卵巢上皮细胞反复的损伤和修复可能增加肿瘤发生的危险性；特别当上皮组织混入到卵巢间质内时，该区域最容易恶变。根据上述假说，促排卵药物可致频繁排卵并提供了高促性腺激素的环境，使发生卵巢肿瘤的机会增多。但不排除由于接受超促排卵治疗，临床检查和B超监测的增加，从而使发现卵巢肿瘤的机会增加。

然而，也有研究表明，超促排卵药物并不是卵巢肿瘤的高危因素。1978年Ron报道了不孕症治疗与卵巢癌的研究，该研究中收集了在1964—1974年治疗不孕症的2632例以色列妇女，在内分泌因素性不孕中没有发现应用促排卵制剂与卵巢癌的关系。随后不久，Shu等进行病例对照研究，分析上海1984—1986年229例卵巢癌病人，与相等数量的人群基数对照比较，发现应用激素治疗而获得妊娠的妇女发展为卵巢癌的危险性并不增加。Klip等对芬兰25 152例接受不孕症治疗的妇女进行了观察，经过5～6年的随访，发现了17例卵巢癌，通过对卵巢癌患者的不孕因素、药物使用情况、肿瘤的高发因素进行分析评估，结果表明：在治疗组与非治疗组之间卵巢癌的发生风险无明显差别。Venn等回顾性分析了1978—1992年10 358例行IVF的妇女。其中5564例进行卵巢刺激诱导多个卵泡发育，4794例未进行卵巢刺激或采用自然周期。收集了患者的年龄、刺激周期数、不孕原因。不孕原因包括男性因素、输卵管性、子宫内膜异位症、卵巢功能紊乱、不明原因不孕或其他因素（宫颈因素、子宫异常）。在卵巢刺激和非刺激组共发现6例（每组各3例）卵巢上皮性癌，无低度潜在恶性肿瘤。结果表明，促排卵并不增加卵巢癌的危险性，卵巢刺激次数与卵巢癌危险性无剂量依赖关系，促排卵对卵巢癌没有确定的诱发作用。

二、不孕症是卵巢癌独立的危险因素

当Venn的研究中整个研究组按不孕原因分类时作者发现，不明原因不孕与浸润型上皮性卵巢癌显著相关，相对危险性RR为19.9。独立于IVF中是否行卵巢刺激，再次表明不孕人群中存在卵巢癌高危组群。在Rossing的报道中用氯米芬≥12个周期者，发生卵巢肿瘤的危险性增加。作者认为那些接受氯米芬≥12周期的妇女，特别是难治的不孕症，可能是其本身就是发生卵巢癌的高危因素。不论是否用促排卵药物，均可能存在高的卵巢癌发生危险性。

Risch研究了450例原发恶性或交界性卵巢上皮性肿瘤，564例年龄匹配的对照组。评估“自愿和非自愿不孕”来区分不孕症和未生育对卵巢肿瘤发生的影响。在整个研究中，仅3例有应用促排卵药物的病史，其中2例为对照组，1例为病例组。作者发现相对于未生育妇女，经产妇卵巢癌危险性下降67%，每次足月分娩使危险性逐渐下降。在105例未生育的卵巢癌患者中，87例是自愿不孕组，18例为不孕症组。经产妇不自愿的不孕间期与卵巢癌危险性增加无相关性，由于不孕症导致未生育妇女（n＝18）卵巢癌的危险性与年龄匹配的非不孕的未生育对照组相比增高50%（n＝7）。结论是欲妊娠而未生育的妇女具有某种导致不孕和卵巢癌的根本因素，这些不孕患者组成了卵巢癌的高危组。Booth的研究发现，妇女未避孕超过10年未受孕，发生卵巢癌的危险性是未避孕性生活不足3个月妇女的6.5倍。Whittemore同样报道未避孕性生活＞10年未妊娠的妇女患卵巢癌的危险性是短期内妊娠者的2.8倍。作者认为，在生育能力下降和卵巢癌之间有某种联系因素。

未产妇女有难治不孕症者，不论是否使用促排卵药，均可能有特别高的潜在卵巢癌危险性，这些妇女多数使用促排卵药作为不孕症的部分治疗，可能使促排卵药与卵巢癌有明显关系。此外，不孕症可继发于卵巢病变和卵巢癌，卵巢癌在其早期临床前发展阶段以某种方式干扰了生育。尽管低度恶性上皮性肿瘤与卵巢癌预后明显不同，但这两类肿瘤在病理上可显示连续性上皮改变。因此，有学者提出卵巢上皮肿瘤在不孕治疗中可能获得了早期诊断，自然病程被早期的干预所打断。甚至有学者提出，是因为有卵巢癌前病变者应用氯米芬治疗，而不是氯米芬引起卵巢病变。

在现阶段，现有的证据在生育药物和卵巢癌之间并不能得出肯定的联系，促排卵药物应用与卵巢癌是否存在因果关系仍是一个未解决的问题。从绝对数量的角度而言，由于人群中卵巢肿瘤患者并不多，而使用超促排卵药物后发生卵巢肿瘤的更少，加之控制性超促排卵是近年来才普遍开展的，虽有一些使用超促排卵药物后发生卵巢肿瘤的报道，但都缺乏有效的对照观察研究。根据现有资料，没有必要改变超促排卵药物在临床的应用，但应加强监测，对接受促排卵药物治疗的患者应追踪检查，特别是有高危因素者，如长期接受超促排卵治疗者、供卵者、尤其是多次供卵者、有持续性卵巢增大或超促排卵后出现卵巢囊肿及有癌症家族史者更应加强监测，以便及时发现卵巢肿瘤并进行治疗。不孕妇女应知情同意，告知促排卵的危险性。临床医生要详细记录病史、接受排卵药物的使用情况及联系方式，以利于日后的跟踪随访和研究。