趋化因子与肿瘤

三、趋化因子与肿瘤

趋化因子对肿瘤的发生、发展、播散与转移等生物学过程发挥重要作用。自1989年首次成功地从人恶性胶质瘤细胞株中分离提纯MCP－1并克隆鉴定了MCP－1cDNA之后，趋化因子家族与肿瘤的关系逐渐成为肿瘤生物学研究的热点领域。

理论上，凡是能趋化T淋巴细胞、NK细胞、DC以及巨噬细胞等免疫活性细胞的趋化因子都能够激发针对肿瘤的免疫应答从而抑制肿瘤的生长。淋巴细胞在机体抗肿瘤免疫中的重要作用已被许多实验证明，趋化因子作为影响淋巴细胞在体内分布和功能的重要细胞因子，自然会对机体与肿瘤间的相互作用产生重要影响。趋化因子参与机体与肿瘤相互作用的一个重要方面就是局部趋化因子表达水平的变化必然会改变肿瘤组织中淋巴细胞的浸润，而肿瘤组织中浸润淋巴细胞的类型及水平必将会影响肿瘤在体内的生长。对人卵巢肿瘤浸润的淋巴细胞与局部CC趋化因子表达关系的研究表明：表达MCP－1和MIP－1的细胞数显著多于表达RANTES和MIP－1的细胞，肿瘤组织中CD8^＋T细胞与MCP－1和RANTES表达呈高度相关。由此可见肿瘤组织中淋巴细胞浸润与趋化因子表达的相关性。进一步的研究发现，若将MCP－1、MIP－1、IP－10、Mig等趋化因子的编码基因导入肿瘤细胞，获得表达相应趋化因子的瘤株，再将此转基因的瘤细胞接种同系动物，结果发现肿瘤组织中淋巴细胞浸润增多，肿瘤生长缓慢，转移灶减少等。部分实验研究发现上述改造后的肿瘤细胞能促进机体产生抗肿瘤免疫反应。

SDF－1是一个对T淋巴细胞有较强趋化因子能力的CXC趋化因子。有实验表明，人肝癌和其他消化道肿瘤组织中SDF－1的表达水平较正常组织明显降低，在对人乳腺癌、宫颈癌、白血病、肺癌、黑色素瘤及胰腺癌的研究中也有类似的发现。SDF－1表达水平的降低是否与机体抗肿瘤免疫反应低下有关尚待证实，但这一发现至少提示了这种可能，也为肿瘤生物治疗提供了一条新的思路。

肿瘤的恶性增生必然伴随着大量新生血管的产生，干扰肿瘤性新生血管的形成已经成为有关肿瘤防治研究的一个热点。趋化因子对新生血管的促进或抑制作用也被证明与肿瘤的发生、发展有关。不含ELR序列的CXC趋化因子是抑制血管生长的因子，可通过阻断肿瘤的氧和营养供给的间接效应用于抗肿瘤治疗。如IP－10属于这一亚家族，在裸小鼠皮下接种人Burkitt淋巴瘤细胞，待其形成实体瘤后，向瘤体内注入重组IP－10，发现注射了IP－10的肿瘤组织中出现大片坏死灶，病理检查发现坏死灶的分布与小血管内的微血栓形成有关，提示IP－10在体内的抗肿瘤作用可能与其抑制新生血管生成有关。

除具有抗肿瘤作用外，趋化因子还可能有利于肿瘤生长。如ENA－78和IL－8等都是具有促进肿瘤新生血管生成作用的趋化因子，在新鲜获得的人非小细胞肺癌组织标本中ENA－78表达水平显著升高，且其表达与新生血管的生成密切相关。将人非小细胞肺癌细胞接种到SCID小鼠体内，发现ENA－78的表达与肿瘤生长有关，被动给予荷瘤小鼠抗ENA－78抗体将导致肿瘤生长变慢、新生毛细血管及肿瘤转移灶减少等现象，强烈提示ENA－78促进新生毛细血管生成在人非小细胞肺癌肿瘤发生、发展中的重要作用，这些促血管生成因子可能通过自分泌或旁分泌形式调节肿瘤生长。

此外，许多化疗药物都是通过诱导肿瘤细胞凋亡而达到抗肿瘤目的的。但有些趋化因子能够抑制化疗药物的上述作用，如CC趋化因子I－309／TCA－3能够抑制地塞米松诱导的胸腺淋巴瘤BW5147的凋亡，PTX能够完全阻断I－309／TCA－3的这一作用，表明其抑制凋亡与G蛋白偶联受体介导的信号传导有关。这一现象提示，恶性肿瘤有可能通过分泌某些趋化因子来抵抗化疗药物诱导的凋亡反应。果真如此，将有助于进一步理解肿瘤化疗敏感性的分子机制，也为进一步提高化疗疗效、攻克肿瘤提供了一条新的途径。