数理群体遗传学（或称群体遗传学）

群体遗传学（population genetics）是孟德尔发现的遗传法则和统计学的方法相结合而产生的一门学问。从其诞生时起，理论研究明显地先行于实验研究，这在生物学中是一个很特殊的领域。1900年孟德尔遗传法则再发现不久，1908年，英国数学家哈代（G.H.Hardy）和德国医生温伯格（W.Weinberg）便分别独立地确立了哈代—温伯格定律（Hardy-Weinberg Law）。这个定律假定在一个没有突变、环境的各种条件稳定没有选择（包括性选择）、没有迁徙、没有瓶颈效应等干扰因素的无限大的孟德尔式群体中，即群体里的所有个体皆可任意交配的情况下，基因频率与表型频率会一代代地保持平衡即不变的状态。学习过遗传学、统计学的读者对这个内容大概都是了解的。但是，在真实的自然界中是不存在这种处于假想状态的群体的。所以，木村资生在本书第1章中所介绍的“从拉马克到中立理论”一文中对这个定律做出了评价。

群体遗传学从其起步后的20多年中取得了很大成绩，乃是由英国的费希尔与霍尔丹和美国的赖特三人的卓越研究所实现的。他们对基因频率变化的各种情况进行了考察，把达尔文的自然选择理论与孟德尔遗传法则结合了起来，构建起数理群体遗传学。木村资生在“从拉马克到中立理论”一文中对费希尔、霍尔丹、赖特三人的研究的主要贡献以及他们之间的意见分歧都做了清晰的解说。这也是笔者选用木村资生这篇文章的理由之一。霍尔丹是最早提出用数理方法说明自然选择模型的学者（1924）。但是，其模型的完备性不如后来费希尔在1930年发表的《自然选择的遗传学理论》（Genetical Theory of Natural Selection）一书中阐述得那样清晰完备。费希尔的《自然选择的遗传学理论》奠定了将自然选择数量化的理论群体遗传学的基础。费希尔研究了由个体数目非常多的近于无限大的群体中基因频率的变化情况；也研究了突变基因数量少时的概率过程。他赞成达尔文的性选择理论，并在数理方面做了基础性的贡献。统计学方面的F检定、直接概率法、最尤法等，都是由费希尔确立的，构成了现代统计学的重要基础。

群体遗传学主将之一的霍尔丹是英国遗传学家、统计学家、生理家J.S.霍尔丹之子。深受其父亲的影响，霍尔丹自幼便喜欢生物学，并有数学才能。他就读于牛津大学数学系，第一次世界大战时，他从军并负过伤。战后从事研究工作。1923年，年仅31岁的他就出版了《戴达罗斯》（Daedalus，古希腊神话中的人物，是建筑师、雕刻家，据说在Crete建造了迷宫）一书，虽然是一本不足百页的小册子，但是由于是从生物学立场对人类未来进行讨论的先驱性读物，在社会上的影响很大，一跃成名，一年之中就出了5版，售出15 000册。从1924年起他发表了一系列尝试用数学方法说明自然选择与人工选择的模型，题为“自然选择与人工选择的数学理论”。第1篇报告是1924年发表的，第10篇报告是1934年发表的，前后历时10年。木村资生认为霍尔丹的第1篇报告最重要，使用决定论模型（determinative model）讨论了群体的遗传结构随着岁月流逝会产生怎样的变化。例如，1个显性基因与其等位基因相比，其适应度仅具有0.001的优势，该基因在群体中的频度从0.001%增加到1%时，经霍尔丹计算，需6 920代，从1%到50%，需4 819代。霍尔丹还计算了桦尺蛾（Biston betularia，又译桦尺蠖）工业暗化的问题，得出在工业地区，浅色蛾的生存率是暗色蛾生存率的2/3左右的推论。这种推论在当时是很大胆的，曾遭到一些学者的怀疑。可是30年后，英国生态学派的凯特威尔（H.B.D.Kettlewell）研究却证明霍尔丹当年的推论是正确的。霍尔丹的《进化的原因》（The Causes of Evolution）（1932）一书也是群体遗传学的经典之作。其后，他在群体遗传学领域做了许多贡献，如利用人的数据测算突变的发生率；首先提出“遗传负担”（genetic load）这一遗传学上的重要概念。所谓“遗传负担”是指群体中每个个体所携带的致死的或降低生活力的有害的基因的平均数。在玉米的个别品种中，有近40%的个体因叶绿素缺损突变而枯死。实验证明在果蝇的自然群体中50%～75%的染色体上存在着1个以上的有害基因。霍尔丹还提出近缘淘汰的想法等。他还发现一种现象，在物种间或品种间杂交产生的第1代杂种中，有时会出现雌性或雄性某一方的个体完全缺失或者所生的数目极少或者不孕的情形。经他研究确定是由其性染色体的异质性所导致。在雄异质结合型的哺乳类动物中，杂种的雄性个体有呈现上述弱势情况；而在雌异质结合型的鸟类及鳞翅类昆虫中，有的杂种雌性个体表现出生活能力低下，这种现象称为“霍尔丹法则”（Haldane’s law或Haldane’s rule）。霍尔丹在生化学（酶化学反应理论）、人类遗传学及生理学方面也做出了很多贡献。关于生命起源的问题，他提出了与俄罗斯学者奥巴林（A.I.Oparin，1894—1980）相似的见解。1957年他发表了题为“自然选择的费用”的论文，木村资生说，该论文为他在1968年提出分子进化的中立理论提供了重要的理论依据。霍尔丹先后在牛津大学、剑桥大学和伦敦大学任过职，1956年他64岁时移居印度，先在加尔各答，后在布巴内斯瓦尔继续从事遗传与生物统计学的研究，1961年加入印度国籍，1964年因病逝世。霍尔丹直到死前都在积极地从事研究和发表论文。他抱怨医生对他的病情采取保密的态度，他说，否则他会更好地规划他的工作。他对于死亡的态度是坦然的，他写道：“我是大自然的一部分，像从电光到山脉那样的自然物一样，度过了一定时光，不久大概即将消失。这个预见并不使我苦恼，因为我虽然即将就木，但我的工作大概有些将会永存。”

赖特是美国遗传学家，与费希尔、霍尔丹一起建立了群体遗传学，师从著名遗传学家哈佛大学教授卡斯尔（W.E.Castle，1867—1962）。提到了卡斯尔附带说一个遗传学史上的事件。摩尔根利用黑腹果蝇（D.melanogaster）研究遗传学，开辟出一片新天地，建立起基因染色体理论，并因此获得了1933年的诺贝尔医学生理学奖。可是摩尔根所以能“幸运”地用果蝇这种昆虫作为研究材料，卡斯尔是有功劳的。卡斯尔曾饲养过这种果蝇5年，以期获得突变型，但徒劳无果。卡斯尔向卢茨（Lutz）推荐了这种昆虫，卢茨又向摩尔根推荐了这种昆虫。摩尔根却有幸在1910年从这种果蝇身上获得了第一个突变型——白眼突变型，此后陆续发现了许多突变型，从而得以逐渐形成了基因染色体理论。

赖特先在美国农业部工作了数年，而后在芝加哥大学执教30余年，退休后到威斯康星大学任职。赖特认为个体数量有限的小群体，如被隔离的小群体，进行生殖产生配子或接合子时，哪个基因被选取（取样），与该基因的适应值的大小并无关系，偶然性因素影响很大，可由随机（偶然性）取样误差（sampling error）得以保留或消失。即便没有自然选择，小群体的基因组成也会因这种随机取样的误差而发生变动。群体的遗传组成发生上述的变动谓之随机的遗传漂变（random genetic drift）或称遗传漂变（genetic drift）或称赖特效应（Wright’s effect）。赖特对遗传漂变问题做了深入研究，提出了“群体有效大小”概念。遗传漂变理论是群体遗传学的重要组成部分。

遗传漂变的理论可以解释许多生物学现象。如我们人类在并不遥远的年代之前，也多是营小群体生活的。在由于地理隔离、迁徙、宗教、民族及社会性等诸多原因所形成的小群体中，随机的遗传漂变起到了重要的作用。如印第安人是美洲的原住居民。印第安人属黄色人种即蒙古人种（Mongoloid），原来生活在亚洲的东北部。据历史学家考证，印第安人大约是在3万年前渡过白令海峡进入美洲大陆的，并以每年平均1千米左右的速度逐渐向美洲南部迁徙。在美洲印第安人中O型血型的频度很高，有的小部落O型血型的频度几近100%。而在一般的黄种人中O型基因频度则相当低。美洲印第安人O型基因频度这样高是自然选择造成的，还是遗传漂变所致，现在并无定论。不过，多数学者趋向认为是由遗传漂变所致。最早迁徙到美洲去的少数印第安人（现代印第安人祖先）大概是O型血型，由他们繁衍出来的群体，血型O型基因频度自然就高，即所谓奠基者的效应（founder effect）。再例如，在北美的印第安人中有Blackfort族群和Blood Indian族群。在这两个族群中，A型血型的频度特别高，高达80%；而在生活于美国科罗拉多州、犹他州、新墨西哥州的Ute族（也是印第安人），其A型频度却只占2%。差异的这种明显对比，可能是因为都是小群体，遗传漂变起了大作用。在美国宾夕法尼亚州富兰克林生活的Dunkers人其祖先是来自德国的施洗礼信徒，由于宗教关系形成一个小的与外部隔离的社会（群体）。经考察，Dunkers人的ABO血型各型的基因频度与其发祥地德国的母群体的ABO血型各型的基因频度已出现了很大的差异，其解释就是由于随机的遗传漂变所致。关于Dunkers人的MN血型、Rh血型也进行了调查（Glass，1959）。葛拉斯将56岁以上的划为老年组，28～55岁的人划为中年组，1～27岁划为年少组进行了调查。结果表明，m，n基因值，从老人组到年少组发生逐渐的但明显的差异。而Rh型（至少有6个亚型），中年组则较老年组与年少组有明显的差异。基因频度产生这样明显的差异可以认为是遗传漂变的作用。

附带说一个问题。锡伯族是我国少数民族中历史悠久的古老民族，其故土在今东北吉林省境内。清政府为了抵御俄国人对我国西部的侵略，1764年抽调了东北锡伯族军团的3 275名官兵作为嫡系部队奔赴新疆保护边陲。在从东北到新疆的遥远的拉家带口的征途中，历经艰险，死伤过半，余下的部队最终驻扎在新疆伊犁河南岸的察布查尔。1954年2月15日成立了察布查尔锡伯自治县。现在察布查尔地方锡伯族的人口约3万多人（十多年前的数据），是从东北启程到新疆来的军团的后裔。察布查尔锡伯族人迄今仍能用满（洲）族的语言和文字进行交流。政府为了保护少数民族的语言与文字，在小学校仍保留着锡伯语的教学。由于路途遥远和历时久远，如今察布查尔的锡伯族人已和散布在东北地方的锡伯族母群体［多已汉化，把满（洲）族的语言和文字忘却了］断绝了联系。由于遗传漂变的作用，察布查尔锡伯族群体和生活在东北地区的锡伯族群体的一些基因的频度（比如一些致病基因）可能已出现了明显的差异，尚待研究。

对于生物的进化，赖特主张用自然选择与遗传漂变两个动力相结合来加以说明。费希尔、福特曾激烈反对赖特的遗传漂变理论。他们认为，对于进化而言，自然选择的力量绝对压倒遗传漂变的力量。费希尔认为，对于自然选择来说，中立性变异也是不能存在的。

赖特在1931年发表的《孟德尔群体的进化》（Evolution in Mendelian Population）也是构建群体遗传学的经典著作。赖特的父母亲是表兄妹关系，或许因为这一点，赖特对于近亲婚配问题也非常注重。他定义出近交系数并为计算近交系数而开发出path解析，此方法不仅遗传学上使用，如今经济学也在使用。赖特在晚年用了10年的时间，写了以“进化与种群遗传学（Evolution and the Genetics of Population）”为题的4卷书籍：Vol.1.“遗传学与计量学基础（Genetics and Biometric Foundations）”（1968）；Vol.2.“基因频率理论（The Theory of Gene Frequencies）”（1969）；Vol.3.“实验结果和进化还原论（Experimental Results and Evolutionary Deductions）”（1977）；Vol.4.“自然种群里和自然种群间的变异性（Variability within and among Natural Populations）”（1978）。这套书可以说是他近一生研究成果的汇总。他在Vol.3中讨论了他在1932年提出的“平衡推移说”（shifting balance theory）。这个学说的要点如下：物种一般总是由许多个分群体（称之为deme）所构成。在分群体中，特别在较小分群体中，基因的频率会因遗传漂变而发生大的改变。其次，理所当然，自然选择会在分群体内的个体之间起选择作用，具有适应度高基因型的个体被保存，其基因频率将增加，而适应度低的基因型个体将被淘汰，分群体的遗传组成也会发生迅速的改变。自然选择在不同的分群体之间也起着类似的作用，适应度最高的分群体会得以继续发展，时间可长可短，其遗传组成就与从前群体的遗传组成出现差异，从而可进化为新的群体（如新种等）。赖特的这个学说曾长期被热捧过。但到了1980年代，美籍日本分子进化学者根井正利（M.Nei）依据分子进化的数据则认为赖特的“平衡推移说”是不能被支持的（1987）。1982年93岁高龄的赖特在《进化》（Evolution）杂志上发表了一篇文章。该文章讨论了霍尔丹、费希尔和他本人在对待基因型与表型的对应关系问题上所持有的三种不同的见解。他说，霍尔丹认为表型（适应度）与基因型的对应关系是“1对1”的关系，如“工业暗化”、血友病，就是由1个基因突变所致。费希尔认为两者的对应关系是“多对1”的关系，即一种表型常常是由多个基因作用所导致。费希尔对于基因之间相互作用包括基因上位显性（epistasis）问题是一向感兴趣的。赖特则主张“多对多”的关系。这是因为基因具有多效性（pleiotropy）。其实，三种对应关系（图4—1）都是存在的，其中“多对1”的关系、“多对多”的关系可能更为普遍。比如，人的身高，据最新的研究表明，至少有180个以上的基因参与身高的形成。

遗传漂变是木村资生提出的分子进化中立理论的重要基础。木村资生在其“从拉马克到中立学说”一文中，对赖特的赞赏之词溢于言表。可是，赖特却并不认同木村资生的分子进化的中立理论。赖特终生坚持自然选择与遗传漂变是进化的主要动力的立场。

有些著名的生物学家对群体遗传学的价值持有并不充分肯定的态度，认为生物本身是活生生的东西，生存繁衍的环境又是千变万化的，用数理统计方法不管多么精密，也不可能把所有变动参数都包罗无遗，所以它所提供的进化图式难能与实际完全相符。摩尔根便是这样的观点的持有者，他肯定费希尔、赖特、霍尔丹的数学贡献，但是，他至死都坚持进化的问题应该通过实验来进行探讨。

图4—1　基因型（左）和表型（右）的关系