基因表达的表观遗传调节机制

第13章　表观遗传学

“龙生龙，凤生凤，老鼠生仔会打洞”，这是大家所熟识的遗传现象。可是公驴母马生成骡，公马母驴生駃騠，两者相差竟如此之大；在人类胚胎发育中，拥有父源两套染色体的受精卵发育成葡萄胎，而拥有母源两套染色体的受精卵发育成卵巢畸胎瘤；同卵双生的两人具有完全相同的基因组，在同样的环境中长大后，他们在性格、健康等方面会有较大的差异，这些现象都不符合经典遗传学理论预期的情况。孟德尔理论表明，来自双亲的一对同源染色体或等位基因，在功能上是等同的，共同影响一对相对性状的形成。然而，当同一染色体或同一等位基因发生改变时，由不同性别的亲本传给子代会引起不同的表型。比如人类15号染色体长臂一个片段（q11—q13）缺失，若缺失来自父源，则可发生Prader－Willi综合征；若源自母系则发生Angle－man综合征。在多细胞生物中绝大多数体细胞具有相同的基因组，维持正常功能仅需要数千个基因，它们只占基因组的一小部分。这样，在胚胎发育、细胞周期和应答环境改变等生命活动中，根据一定的时、空条件，如何选择一组基因获能而另一组基因失能呢？已知人体只有3万～4万个基因，仅是果蝇的2倍多，很难想象这3万～4万个基因是如何调控人类发育和生存的全过程的，它们又是怎样调控人类各种遗传性状的？人与猿编码基因约相差1%，这提示人与猿的差异主要不在DNA本身，可能在于基因的调节上。那么，基因如何调节才使得人类比猿变为更高级、更完善的生物？上述这些问题，随着进入基因组学时代，人们对基因及其功能有了进一步的认识，尤其在涉及生命过程中许多重大的问题，如转录调节、染色质结构、基因组完整性、肿瘤发生、一些遗传性疾病、胚胎发育以及克隆技术等都有了新的认识和发现，由此一门崭新的学科——表观遗传学（epigenetics），便应运而生。

Epigenetics这一名词的中文译法有多种，常见的有译成“表遗传学”、“表观遗传学”、“后生遗传学”、“外因遗传学”、“表型遗传修饰”、“拟遗传学”、“外区遗传学”等，本书采用了“表观遗传学”这一译法。表观遗传学的“表”字译自“epi”前缀，既有表面作用之意，又有表达之意。它作为现代遗传学词汇，首先由Waddington于1939年提出，是研究基因型产生表现型过程的。Waddington提出在细胞分化过程中整套基因保持不变，之所以能分化成为不同类型的细胞（在人类有200多种）在于基因表达型式的差异。1980年以来，Holliday对表观遗传学进行了一系列探讨，他认为可以从两个层面上来研究高等动物基因的特性，一是基因在生物世代间的传递机制；二是在从卵受精到成体发育过程中基因的作用方式。目前人们比较接受Wolffe（1999）更为精确的定义：表观遗传学是研究没有DNA序列变化的、可遗传的表达改变。换句话说，表观遗传学是研究未涉及DNA序列改变又可通过细胞有丝分裂或减数分裂传代的基因功能的改变。这表明人类基因组中有两类遗传信息：一类是传统意义上的遗传学信息，即3×10⁹核苷酸提供的合成生命所必需的所有蛋白质模板的信息；一类是表观遗传学信息，它提供了何时、何地和如何应用遗传学信息的指令，以确保基因适当的表达或关闭，例如人类珠蛋白基因的时空表达，何时表达哪种珠蛋白链的基因以满足胚胎期、胎儿期和成人期的血红蛋白的需要，是有一定数的。

高等生物的发育，实质上是一个有序的细胞类型增多和功能特化的过程。细胞分化和功能特化依赖于基因的选择性表达。特定细胞的基因表达状况（即表达谱）在细胞生长及有丝分裂过程中保持相对稳定，呈现克隆遗传（clonal inheritance）的特点。决定细胞结构与功能特性的基因表达谱的产生是通过调控染色质化学修饰的变化实现的。表观遗传学的研究内容包括染色质重塑、DNA甲基化、组蛋白修饰、X染色体失活、非编码RNA调控等，任何一方面的异常都将影响染色质结构和基因表达，导致复杂综合征、多因素疾病以及癌症等。