基因表达的调控

根据基因表达调控的多层次性可分为染色体水平、转录水平、转录后水平、翻译水平及蛋白质加工水平的调控。然而基因表达的初始转录水平的调控是最为关键的。

（一）组蛋白乙酰化和DNA甲基化

基因的表达决定了细胞的功能，染色质的螺旋化程度决定转录活性。无转录活性的染色质通常呈高度螺旋化，在细胞周期的晚期复制，与组蛋白结合紧密，甲基化程度高。有转录活性的染色质螺旋化程度低，染色质会在特定的区域被解旋或松弛，形成自由的DNA。这些变化将导致结构基因的暴露，促进转录因子与启动区的结合，启动转录。组蛋白是组成核小体的主要成分，是一类碱性蛋白，赖氨酸和精氨酸含量可达25%。组蛋白与染色质螺旋化程度密切有关，组蛋白的乙酰化就是在氨基末端保守的赖氨酸残基的乙酰化。组蛋白乙酰化的意义在于：①乙酰化组蛋白对DNA的亲和力降低，造成染色质开放结构，使染色质疏松更易被转录装置接近，更适合基因表达；②复制中某个赖氨酸残基的乙酰化负责组蛋白的去位。

基因的甲基化导致转录活性降低。真核生物DNA中约有5%的胞嘧啶残基被甲基化为5′甲基胞嘧啶。这种甲基化常发生在某些基因5′连接区的CpG序列位点（又称CpG岛）。用甲基化酶在体外将某些基因甲基化后，再引入细胞，则基因不表达。似乎甲基化的程度与基因表达程度成反比关系，甲基化的CpG岛与MeCP2结合后，可被转录抑制因子和组蛋白去乙酰化酶组成的复合体识别，使染色质呈紧密结构。

（二）顺式作用元件和转录因子

RNA聚合酶与启动子结合启动转录，我们将存在于基因DNA区段中的特异性调控序列称为顺式作用元件（cis-acting element），顺式作用元件就是指存在于基因旁侧序列中影响基因表达的序列。常见的有启动子、增强子、静息子和弱化子等。还有最近研究比较热门的MAR元件和LCR元件。真核细胞中，除了启动子中的TATA框、CAAT框外还有其他一些顺式作用元件，通过信号传递对基因表达具有特异性调控。例如类固醇激素对某些基因的表达调节是由该基因启动子中的激素反应元件与激素-激素受体复合体的特异性结合决定的。

真核细胞中的RNA聚合酶本身不能启动转录，必须有转录因子特异结合在基因上游的顺式作用元件，激活RNA聚合酶，从转录起始点开始合成RNA。通常把转录因子即一些可溶性的调节蛋白又称为反式作用因子（trans-acting factor），因为转录因子是在远处合成，转移到它们作用的位置。转录因子根据与DNA结合的结构域（structor motif）分为4种，最常见的有螺旋-转角-螺旋（helix-turn-helix）蛋白质，由一个氨基酸短链连接两个α螺旋结构构成，其他3种是锌指蛋白（zine finger protein）、亮氨酸拉链蛋白（leucine-zipper）和螺旋-环-螺旋蛋白（helix-loop-helix）。

（三）剪接与多聚腺苷酸化

真核细胞中，转录的最初产物是核不均一性RNA（hnRNA），其长度比成熟的mRNA大得多。mRNA的初级转录产物必须经过一系列加工才能成熟，主要包括：5′端加上特殊的帽子结构，3′端加多聚腺苷酸尾巴，以及内含子和外显子的剪接。mRNA的剪接是转录后调节基因表达的重要步骤，一个基因转录本的不同剪接改变可以造成不同的异构蛋白，例如组织特异性的异构蛋白，膜结合的和可溶性的异构蛋白等。参与剪接调控的主要调节因子是RNA结合蛋白的SR家族（C端含丝氨酸和精氨酸）和一些snRNP蛋白，这些蛋白能促进剪接体装配的每一环节结合与剪接增强子序列。在许多基因中，3′UTR可能有2个或更多的多聚腺苷酸信号，不同腺苷酸化的转录本表现了组织的特异性，例如降钙素基因在甲状腺组织表达为降钙素，是一个与循环Ca2＋稳定有关的激素；在下丘脑组织中表达为降钙素相关肽，具有神经调节和营养活性。