我们可以用实例来说明表观遗传修饰的生物学意义及其对生命科学和医学工作者的启示。2003年，基尔特勒（L.Jirtle）和沃特兰（R.A.Waterland）用Agouti小鼠做了一个表观遗传学的经典实验。Agouti基因A编码一种旁分泌的信号分子使毛囊黑色素细胞从合成黑色素转为合成黄色素。在鼠毛生长的中间阶段，A基因的一过性短暂表达在每根鼠毛的毛尖下方形成黄色条带，使野生型Agouti小鼠呈现特征性的棕褐色，如图5-29a中间插图。实验者在A基因5′端上游插入了一个源自逆转座子（retrotransposon）的IAP（intracisternal A particle）序列，使A基因受隐含在IAP中的启动子调控而持续异位表达，造成毛色变黄（图5-29a），插入了IAP的A基因称为AVY（Agouti viable yellowgene allele）。然而，IAP启动子区域CpG岛的甲基化又会使有些细胞中的AVY基因表达受抑，甚至沉默。这种表观遗传差异往往发生在胚胎发育早期，所以，即使在近交系同窝仔鼠中，AVY小鼠也会出现不同的表型，从以黄色为主到杂以大小不等的棕褐色斑块。在造成毛色广泛变异的同时，还造成同窝仔鼠在脂肪代谢、葡萄糖耐受和肿瘤易感性等方面的差异。
实验的对象是基因型为a/a的隐性纯合母鼠及其孕育的基因型为AVY/a的仔鼠。孕鼠分为两组，实验组孕鼠除喂以标准饲料外，从受孕前两星期起还增加富含甲基的叶酸、乙酰胆碱等补充饲料，而对照组孕鼠只喂饲标准饲料。结果实验组孕鼠产下的仔鼠大多数在身体的不同部位出现了大小不等的棕色斑块，甚至出现了以棕褐色为主要毛色的小鼠（图5-29b、c、d）。而对照组孕鼠的仔鼠大多数为黄色，并对肥胖、糖尿病和肿瘤易感。分析表明喂以富甲基饲料的孕鼠所产仔鼠的IAP启动子区域中CpG岛的甲基化平均水平远高于对照组，转录调控区的高甲基化使原本该呈异位表达的基因趋于沉默，毛色也趋于棕褐色。当然，由于种间差异，小鼠实验不能简单地外推到人，但这并不能降低这个实验的理论价值，即诸如营养这样的环境因素虽不会引起DNA序列的改变，却可以通过改变基因的甲基化型而改变其表观遗传型，造成明显的、可遗传的表型效应。
Agouti小鼠的实验有着深刻的理论启示。①实验表明，表观遗传修饰的环境因子敏感性也许可以用来解释遗传学上完全一样的个体（如双生子），在不同的环境中可以产生明显的表型差异，也提示表观遗传修饰的可遗传性在基因和环境的相互作用中起着重要的作用。②实验表明，在小鼠基因组的可转座因子插入位点的异常甲基化会引起小鼠在细胞水平上的表观遗传镶嵌性，扩大了表型变化的范围。这一点对人类来讲也是有深刻意义的，因为可转座因子这类在进化过程中由外来DNA演化而来的所谓“寄生因子”，占人类基因组的35%以上组分。这些寄生DNA序列大多数是被甲基化的，被沉默的。但也有一些处于低甲基化或非甲基化状态。现已在约4%的人类蛋白质编码基因中发现了可转座因子序列，甚至还发现不少基因的转录也像AVY/IAP的异位表达那样起始于可转座因子隐含的启动子区域。所有这些都在暗示哺乳动物基因组中的可转座因子可能赋予机体相当大的表型可变性，也就是说，每一个哺乳动物个体可能因此成为表观遗传的镶嵌体，也因此更容易在保持基因组稳定的前提下提高机体对环境的适应能力，这对于个体发育和物种演化都具有十分重要的生物学意义。
图5-29 富甲基饲料对孕鼠后代表型的影响
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