趋化因子的表达调控

第五节　趋化因子的表达调控

趋化因子的主要生物学功能是趋化免疫细胞在循环系统和器官组织间的定向迁移，其作用受控于趋化因子受体的表达，而趋化因子受体的表达是可调控的。IL－2能强烈上调外周循环中T淋巴细胞表面CCR1与CCR2的水平，IL－2和IL－4能诱导T淋巴细胞表面表达CCR3等。这个发现促进了人们对趋化因子生理功能的了解，这也为调节淋巴细胞的迁移提供了一条新的途径。Th1细胞和Th2细胞表达不同的趋化因子受体，受不同的趋化因子作用，两种细胞又分泌合成不同的免疫调节性细胞因子。而不同的免疫调节性细胞因子又参与了Th1和Th2细胞的分化。趋化因子与其受体作用的特异性由产生趋化因子的空间和时间来限制，也可由受体在不同免疫细胞、淋巴细胞亚群以及不同组织上的不同水平的表达来调节。如IL2主要趋化和活化中性粒细胞，而MIP的作用则局限在T淋巴细胞上。CXCR3、CCR5的表达局限在Th1上，而CCR4、CCR8则局限在Th2上。IL－3、GM－CSF和TNF－α3种巨噬细胞炎性蛋白Th1和Th2细胞都分泌。

CXC趋化因子的基因包括4个外显子和3个内含子，其基因读码框编码的前体蛋白通过切除信号序列和进一步的胞内水解其氨基端的序列而缩短。多种造血系统来源和非造血系统来源的细胞均能分泌IL－8分子，这些细胞分泌IL－8的能力受到多种因素的调节，如IL－1和TNF能诱导内皮细胞、角化上皮细胞、肝细胞及外周血淋巴细胞等表达该基因。IL－8主要以两种天然蛋白的组成形式存在：一个是77个氨基酸组成的蛋白，主要由EC、纤维母细胞等未激活的组织细胞产生；一个较活跃的由72个氨基酸组成的蛋白，由T淋巴细胞和单核细胞产生。产生IL－8的细胞在体内炎症反应、免疫应答及创伤愈合等方面都具有重要作用。同时，诱导IL－8分子表达的各种因子或因素也都与炎症反应有关，如类风湿关节炎患者关节滑液中能检测出高水平的IL－8，同时滑膜细胞和关节腔中渗出的巨噬细胞中也有较高水平的IL－8基因表达。因此IL－8在上述生理及病理过程中具有重要作用，被公认是一个重要的炎症因子。在众多的炎症因子中，CXC趋化因子的mRNA都有一个3′端AU丰富区，从而使其mRNA高度不稳定而且易于降解，其半衰期一般小于1h。

大多数外源性抗原和内源性的炎症刺激物，如内毒素、植物凝集素、缺氧、病毒、细菌以及细胞因子等，通过稳定CXC趋化因子的mRNA同时激活其基因转录来刺激各种不同细胞来源的CXC趋化因子的产生。显然，促炎因子IL－1和TNF是ELR＋CXC趋化因子主要的内源性刺激物，然而IFN虽然不是促炎因子但也具有抗血管生成的作用，而且是非ELR＋CXC趋化因子的主要诱导物。此外，IFN还积极地抑制具有抗血管生成特性的细胞因子如IL－8的产生。IFN通过NF－κB和NF－IL－6的结合位点在转录水平下调TNF－α诱导的ELR＋CXC趋化因子的表达。在IL－8中，其基因序列中5′端位于第一个外显子前的区域中存在着一些公认的转录调控元件的结合位点。这些结合位点包括NF－κB、AP－1、NF－IL－6－C／EBP、糖皮质激素受体、肝细胞核因子、IFN调控因子－1等的结合位点以及八聚体结合的基序。糖皮质激素如地塞米松是很强的抗炎症激素，它能在基因转录水平对许多炎症细胞因子包括IL－8和其他一些趋化因子产生显著的抑制效果。通过地塞米松实验发现，存在于许多遗传型中的、能与糖皮质激素反应的启动子元件，对抑制趋化因子的表达起了一定的作用。然而，地塞米松也可以通过抑制NF－κB的活性来抑制由IL－1诱导的IL－8的产生。

此外，成纤维细胞、单核细胞、内皮细胞在受到炎症因子如IL－1、LPS和TNF等的刺激后，也能诱导性表达趋化因子GRO－α、GRO－β和GRO－γ。人成纤维细胞、单核细胞、内皮细胞和角化细胞及HL60和U937细胞株均能被IFN－γ诱导表达IP－10。

fractalkine属CX3C趋化因子，其表达可被某些因子诱导，如TNF和IL－1能够大大促进人HUVEC表达FTK。应该指出的是，正常情况下脑组织不表达CXC、CC和C等趋化因子，只是在诸如脑缺血、病毒感染及自身免疫性疾病时，才能检测到上述3类趋化因子，而有关大鼠的研究表明，CX3C趋化因子FTK则持续表达于正常脑组织。

RANTES主要来源于T淋巴细胞，能被多种丝裂原及特异抗原诱导产生。一些被抗原激活的、IL－2依赖的T细胞株，如AR5．1、AJ13．1和APL2等均能表达RANTES。有趣的是用抗原再次刺激已经激活的CTL将引起CTL中RANTES表达的下调。除了上述T细胞外，凝血酶能诱导血小板分泌RANTES。其他T细胞、B细胞淋巴瘤和单核细胞系中均未能检测到RANTES mRNA的表达。RANTES的表达受到多种细胞因子的调控，如TNF－α能上调转录水平，IFN－γ则无此作用，但两者合用对上调RANTES mRNA的转录有协同作用。协同作用的机制可能是由于IFN－γ促进了平滑肌细胞对TNF－α的反应能力。研究还发现RANTES的表达能被Th2型细胞因子，如IL－4、IL－10和IL－13等阻断。还发现在DTH反应中，巨噬细胞和内皮细胞也能表达RANTES，包括蛋白质水平的表达。此外，人和小鼠的淋巴细胞、单核细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞及血管平滑肌细胞在多种因素，如PHA、LPS、IL－1、TNF、IFNγ、EGF、PDGF和利氏曼原虫等作用下均能表达MCP－1。

总之，趋化因子作为一类有一定结构和功能特征的小分子蛋白，正越来越受到人们的重视。在包括造血细胞生成、淋巴细胞体内迁移和归巢、胚胎的正常发育等机体正常生理功能中趋化因子具有重要作用。同时，在从风湿性关节炎、病毒感染和恶性肿瘤到器官／组织移植排斥反应等众多病理过程中，趋化因子也都表现出关键性作用。对趋化因子及其受体的深入了解，将会大大促进人类对自身的认识，也将为人类攻克上述严重危害人类健康的各种疾病带来新的希望，以趋化因子及其受体为靶点的治疗措施有可能为人类带来福音。但目前对诸如趋化因子体内生理和病理状态下以什么形式存在、众多趋化因子在体内如何相互协同、趋化因子及其受体间的广泛交叉有什么意义、趋化因子与体内其他细胞因子间具有怎样的相互关系、趋化因子及其受体表达的调节、病毒编码的趋化因子及受体的生理和病理意义是什么等还不完全清楚。有许多未知的领域尚待深入的探索研究。

（熊思东　高海峰　王　缨）

参考文献

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