世代之间的表观遗传

贯穿生物体一生的表观遗传变化有没有可能在基因组中留下可遗传的标记呢？2008年的一项研究暗示了亲代至子代的表观遗传变化的传递是有可能的，这种现象称为世代间表观遗传（intergenerational epigenetic inheritance）。赫曼（B.T.Heijmans）等在2008年的报告称，对现已处于老年，但都出生于1944—1945年那个荷兰的饥饿之冬（The Dutch Hunger Winter）的人群的流行病学研究提示，在那个饥荒年代受孕的人与受孕于那个饥荒年代之前或之后的兄弟姐妹有着不一样的表观遗传标记，这些不一样的标记导致胰岛素样生长因子2（IGF2）表达量下降，并一直影响着在饥饿状态下孕育的儿童的生长。值得注意的是，这些表观遗传标记在被累及的个体身上维持了数十年。这些观察暗示世代间表观遗传的可能性，但是这种修饰也有可能发生于饥饿条件下的子宫而不是发生在生殖系。所以，人类中的世代间表观遗传问题还要进一步深入研究。

然而，在模式生物系统中确实观察到了世代间表观遗传的有说服力的证据。例如，富兰克林（T.B.Franklin）和芒叙（I.M.Mansuy）在2010年的一篇有关小鼠的报告中显示，一种环境引起的雄鼠侵略性行为会造成它的子裔小鼠同样的特征性行为。非常有意义的是，子裔小鼠的特定基因的甲基化型确实发生了变化。这类跨越世代的实验研究都在提示环境所形成的选择压力有可能传递至子细胞和子裔个体。

从这里我们还可以衍生出另外一个性质完全不同的问题，表观遗传修饰会不会导致遗传密码的改变？我们知道，甲基化的胞嘧 啶（C）可以通过脱氨作用而演变成胸腺嘧啶（T）。在人类基因组中将近80%的甲基化位点发生在CpG序列上的C位点，当甲基化的C经水解反应脱氨就可转变为T，这样原来的DNA序列就被改变了。循着“CpG→CmpG→脱氨→TpG→持续、稳定的变异”的进程，DNA序列就发生了永久性改变。这也许会改变该序列衍生的mRNA及其编码的蛋白质，或者使相应的调控lncRNA不能与之结合，造成表观遗传调控失效，而结构发生了改变的蛋白质仍然可能在不受调控的条件下继续合成，甚至会因构型改变而接受另一个或另一组lncRNA的错调控。在自然条件下，这个从C到T的转换过程是随机的，然而大量的实验研究表明CpG序列上的甲基化C位点由C至T的转换速率比非甲基化的C位点要快2倍左右。这就提示基因组中的CpG岛区域的甲基化胞嘧啶脱氨反应很可能是有偏倚的、不完全随机的，这一点在生物演化中也许有重要意义。

§ 5.2节曾经讨论过lncRNA可以将DNA甲基化酶DNMT3a引导到基因组中的靶标位点造成位点特异性的DNA甲基化，而DNA特定位点的甲基化又会增加突变的机会，那么是不是可以进一步设想lncRNA的参与有可能驱动某些遗传变异呢？还可以设想能不能用这个机制来解释生物物种内普遍存在的单核苷酸多态（single nucleotide polymorphism，SNP）呢？还有，如果一个基因靶位频频被lncRNA作为甲基化的靶标，再经过水解脱氨作用，似乎有可能使这一段DNA双链形成更大比例的A-T碱基对，遗传密码的这种稳定而又可遗传的变化也会使其编码的蛋白质结构和功能发生变化，甚至完全不能正常转录。假如这些可能性确实存在，我们就有理由认为lncRNA引导的DNA甲基化在基因组的演化中起着积极的作用。我们还可以从另一个角度来考虑lncRNA在生物演化中的可能作用，一旦lncRNA自身发生了变异，它也可能导致DNA-蛋白质正常关联的丧失，发生变异的lncRNA会将另外一种功能性分子引导到原先设定的特征性基因靶标，造成细胞代谢的紊乱。那么，这种“异常”是不是也有可能在自然选择的作用下一步一步保留更适应环境的表观遗传改变和突变，甚至积累更加有利的变异组合催生出一个新的lncRNA调控网络，并激发出信号通路下游效应分子新的潜能呢？这是不是lncRNA在基因组的演化中可能起的另一种积极的作用呢？

细胞生长代谢的工作机制及其调控网络是纷繁复杂的，它既受到基因组的严格调控，又对细胞内外环境变化高度敏感。上述讨论只是让我们进一步认识到，部分环境变化有可能通过表观遗传机制增加生物体的复杂性，赋予生物种群在新的环境中有更多的适应机会。尽管表观遗传机制造成的可遗传变异与基因突变都不是定向的，它还是在某种程度上为环境压力导致生物种群变异范围的扩大提供了基因突变以外的另一种可能的解释。