非结核分枝杆菌病是由非结核分枝杆菌（non－tuberculous mycobacteria，NTM）引起的疾病。近年来，因其由于检出率逐渐增多，且引起的病变为结核样病变而受到关注，使人们对其引起的各种疾病的认识也在逐渐提高。非结核分枝杆菌指分枝杆菌属中，除结核分枝杆菌群（MTC）菌种［包括结核分枝杆菌（MTB）、牛结核分枝杆菌、非洲分枝杆菌、田鼠分枝杆菌及麻风分枝杆菌］以外的其他分枝杆菌。其中大多数为腐物寄生菌，毒力低，属于条件致病菌。以前曾命名为副结核杆菌、假性结核菌、无名分枝杆菌、未分类分枝杆菌、野种分枝杆菌、机会性分枝杆菌、非典型抗酸杆菌等。
非结核分枝杆菌是一种环境分枝杆菌，大部分是腐物寄生菌，广泛存在于自然界的土壤、尘埃、水、鱼类和家禽中，传播途径主要从环境中获得感染，如污水，人与人之间的传染极少见。其特性有别于结核分枝杆菌，如对酸、碱比较敏感，对常用的抗结核菌药物较耐受，生长温度不如结核分枝杆菌严格，多存在于环境中，为条件致病菌。抗原与结核分枝杆菌有交叉。非结核分枝杆菌种类繁多，包括致病菌和非致病菌两大类。通常此类分枝杆菌对人类致病性较结核分枝杆菌低，但如果存在易感因素，使宿主局部或全身免疫功能发生障碍，仍可导致病变。较常见的病原菌包括鸟复合分枝杆菌（M．aviumcomplex）、堪萨斯分枝杆菌（M．kansasii）、蟾蜍分枝杆菌（M．xenopi）、瘰疠分枝杆菌（M．scrofulaceum）、苏尔加分枝杆菌（M．szulgai）、猿猴分枝杆菌（M．simiae）、随遇分枝杆菌（M．fortuifumcomplex）、海鱼分枝杆菌（M．malmoense）、亚洲分枝杆菌（M．asialicum）、施氏分枝杆菌（M．shimodii）、隐藏分枝杆菌（M．celatum）、海氏分枝杆菌（M．marinum），亦偶见土地分枝杆菌（M．terraccomplex）、戈登分枝杆菌（M．gordonae）和胃氏分枝杆菌（M．gastri）等。
一、非结核分枝杆菌的分类
非结核分枝杆菌目前倾向于以表型特征为主要依据的Runyon分类法。从生长速度、菌落有无色素及色素产生与光反应的关系，Runyon将非结核分枝杆菌分为4个群，其名称及生长速度见表1－3，国际上广为采用。显微镜下NTM形态与结核分枝杆菌相似，抗酸染色呈红色，但在培养、生化特性与结核分枝杆菌不同。根据NTM在固体培养基上的生长速度与光线对其产生色素的影响，Runyon分类法将其分为以下4个群。
表1－3 非结核分枝杆菌的分类及生长速度
Ⅰ群为光产色菌（photochromogen）。本组细菌在暗处为奶油色，曝光1h后再培养即成橘黄色。生长缓慢，菌落光滑。对人致病的有堪萨斯分枝杆菌（M．kansas），引起人类肺结核样病变，常有空洞形成；海分枝杆菌（M．marinum），在水中可通过皮肤擦伤处侵入，引起皮肤丘疹、结节与溃疡，病理检查见有抗酸菌，易被误认为麻风分枝杆菌。本群主要有堪萨斯分枝杆菌、海分枝杆菌、猿分枝杆菌等。
Ⅱ群为暗产色菌（scotochromogen）。这类细菌在无光暗处培养时菌落呈黄色或橘红色。在37℃生长缓慢，菌落光滑。对人致病的有瘰疠分枝杆菌（M．scrofulaceum）、苏尔加分枝杆菌、戈登分枝杆菌、蟾蜍分枝杆菌。引起儿童淋巴结炎、肺部或肺外感染及擦伤性脓肿等。
Ⅲ群为不产色菌（achromatic mycobaterium）。无论光照与否，菌落通常不产生色素，而呈现灰白或淡黄色。40～42℃下生长缓慢，菌落光滑。本群主要有鸟－胞内分枝杆菌（M．aviumintracellulare）、蟾蜍分枝杆菌、溃疡分枝杆菌、土地分枝杆菌、胃氏分枝杆菌等。这类菌可引起肺部感染、淋巴结炎、关节炎及脑膜炎等。
Ⅳ群为快速生长菌（rapid grower）。在25～45℃生长快，培养5～7d即可见到菌落，菌落粗糙，有的还能产色。对人致病的有偶发分枝杆菌（M．fortuitum）、龟分枝杆菌（M．chelonei）和溃疡分枝杆菌（M．ulcerans），可引起肺部疾病及皮肤感染。耻垢分枝杆菌（M．smegmatis）虽不致病，但经常在外阴部皮脂中存在，检查粪、尿中结核分枝杆菌时应予注意。1982年，Wayne按致病性及生物学特性将结核及非结核性分枝杆菌分为6个复合群，如下。
1．结核分枝杆菌复合群 人型分枝杆菌、牛型分枝杆菌、非洲分枝杆菌、田鼠型结核分枝杆菌。
2．鸟－胞内分枝杆菌复合群 鸟分枝杆菌、胞内分枝杆菌、瘰疬分枝杆菌、副结核分枝杆菌等。
3．戈登分枝杆菌复合群 戈登分枝杆菌、亚洲分枝杆菌、苏尔加分枝杆菌等。
4．堪萨斯分枝杆菌复合群 堪萨斯分枝杆菌、胃分枝杆菌等。
5．土地分枝杆菌复合群 土地分枝杆菌、不产色分枝杆菌、次要分枝杆菌等。
6．偶发分枝杆菌复合群 偶然分枝杆菌、龟分枝杆菌、脓肿分枝杆菌等。
非结核分枝杆菌病指除人型、牛型结核杆菌及麻风杆菌以外的分枝杆菌感染引起的肺部和肺外疾病。随着HlV感染和AIDS的流行，非结核分枝杆菌病亦见增多。非结核分枝杆菌可引起肺部和肺外病变，可累及淋巴结、皮肤、软组织和肺，临床表现不一。非结核分枝杆菌感染肺时。引起的肺部病变称为非结核分枝杆菌肺病。
二、非结核分枝杆菌的形态
非结核分枝杆菌与结核分枝杆菌、牛结核分枝杆菌和麻风杆菌一样，抗酸染色阳性，但某些非结核分枝杆菌形态有其特点，如堪萨斯分枝杆菌比结核分枝杆菌长、粗，海氏分枝杆菌短、粗。鸟分枝杆菌、胞内分枝杆菌菌体短小，长1～2μm，有时呈球形或具有双极抗酸颗粒的短杆状。部分非结核分枝杆菌的抗酸性不稳定，易丧失，尤以快生长菌突出，如龟分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、偶然分枝杆菌在幼龄菌为抗酸性，陈旧性培养物逐渐失去抗酸性。菌落形态有光滑型与粗糙型，有些菌种随着环境改变，两者可以互相出现，如堪萨斯分枝杆菌、海氏分枝杆菌、偶然分枝杆菌等。
三、非结核分枝杆菌的理化特性
（一）生长特性
非结核分枝杆菌与结核分枝杆菌牛结核分枝杆菌相比，一般发育较快，2～3周可见到生长，尤其是迅速生长菌1周内即生长。但某些菌种生长极为缓慢，如溃疡分枝杆菌。10～12周才形成菌落，嗜血分枝杆菌4～8周可见生长。传代培养时细菌生长比初代培养快，迅速生长分枝杆菌在固体培养基上2d即可见菌落生长，液体培养基24h生长良好。
如在28℃、37℃和45℃培养，结核分枝杆菌、牛型结核分枝杆菌只在37℃生长，28℃及45℃不生长，而绝大部分非结核分枝杆菌在28℃和37℃均能生长。只是蟾蜍分枝杆菌在28℃不生长，鸟分枝杆菌、胞内分枝杆菌、蟾蜍分枝杆菌在45℃也能生长，溃疡分枝杆菌、海氏分枝杆菌在28℃生长，37℃生长受抑制。
在固体培养基上，分枝杆菌菌落形态分为R型和S型两种。结核分枝杆菌、牛型分枝杆菌一般为R型，但亦可见S型。非结核分枝杆菌以S型多见，也有R型者。RanyonⅡ群、Ⅲ群中菌种绝大多数为S型，Ⅰ群、Ⅳ群中依菌种不同分为R型和S型。
在液体培养基内结核分枝杆菌形成索条状生长，RunyonⅠ群亦有形成松散的索条状，其他非结核分枝杆菌不形成索条状。
菌落的颜色是非结核分枝杆菌鉴别的指标之一。结核分枝杆菌、牛结核分枝杆菌菌落呈灰白色或微黄色，许多非结核分枝杆菌可产黄色、橙黄色或微红色色素。
（二）生化反应
分枝杆菌不分解糖类，但利用各菌种间许多酶活性差异进行细胞生化反应对分枝杆菌菌种鉴定是非常重要的（表1－4）。
表1－4 常见分枝杆菌菌种生化反应
＋．阳性；±．绝大多数菌株为阳性；⊥．绝大多数菌株为阴性；－．阴性
四、非结核分枝杆菌的致病性
非结核分枝杆菌广泛存在于自然界的土壤、尘埃、水、鱼类和家禽中，传播途径主要从环境中获得感染，如污水，而人与人之间的传染极少见，通常此类分枝杆菌对人类致病性较结核分枝杆菌低，但如果存在易感因素，使宿主局部或全身免疫功能发生障碍仍可导致病变。非结核分枝杆菌是否有致病性可用抗煮沸实验加以鉴别。非致病株煮沸1min即失去抗酸性，而致病株能耐10min，甚至高压灭菌亦不失去抗酸性。结核分枝杆菌和非结核性分枝杆菌的鉴别，除热触酶实验外，可将菌落置含盐水小滴的玻片上研磨，前者不易乳化而后者容易乳化。非结核分枝杆菌对大多数抗结核药物有耐药性。其耐药机制为细菌的药物靶位点基因变异。耐INH主要与产生编码过氧化物－过氧化氢酶的kat G基因突变有关，也有少部分与编码烷基过氧化物酶的ahp C基因与编码Ⅳ－乙酰基转移酶的Nat基因突变有关。耐RFP与编码RNA多聚酶β亚单位的rpo B基因507～533点发生突变有关。耐SM与编码核糖体蛋白S12的rps L基因发生突变，使16SrRNA结构改变有关。耐EMB与编码阿拉伯糖转移酶的emb B基因发生突变有关。耐吡嗪酰胺（PZA）与编码吡嗪酰胺酶的pnc A基因突变有关。耐氟喹诺酮类药物与DNA旋转酶中A亚单位的gyr A、lfrA基因发生突变有关。非结核分枝杆菌广泛分布于自然界中，菌种繁多，许多对人类无致病性，引起人类疾病的主要有10余种（表1－5）。
非结核分枝杆菌分为致病性与非致病性两大类，其中2／3为非致病性，仅1／3为致病性，致病性非结核分枝杆菌其致病性有如下特点。
1．非结核分枝杆菌对人类致病性比结核分枝杆菌低，有若干菌种，如堪萨斯分枝杆菌，是潜在性病原菌，若在病变组织中分离出该菌，肯定是病原菌，可独立引起原发性疾病，但病灶范围较小，病程进行缓慢。
2．一般是在机体防御功能低下，作为继发性和伴随性疾病发生。引起人的非结核分枝杆
表1－5 若干种引起人类疾病的非结核分枝杆菌
菌病少部分是独立的原发病，大部分是继发的其他的疾病或伴随病。感染具有显著的机会性是此菌致病性的一个显著特点。往往患肺慢性阻塞性疾病者、老年人、恶性肿瘤患者或肾透析、脏器移植时给予免疫抑制药及应用肾上腺皮质激素等可使本病的发生率增加。因此，多年来人们称其为机会致病菌或条件（opportunism）致病菌。
3．与结核分枝杆菌发生混合感染者主要是MAI，也可继发于空洞性结核患者。如果空洞闭合，则感染可能在临床上占优势。
4．一般对抗结核药物多呈天然耐药性。因而，疾病往往迁延多年成为慢性排菌者或难治之症。
5．AIDS患者和HIV感染者易合并感染结核分枝杆菌或非结核分枝杆菌，这已引起研究者和临床医师的高度重视。AIDS患者中，最多见的NTM感染是MAI，还可见堪萨斯分枝杆菌、瘰疬分枝杆菌、苏尔加分枝杆菌及偶然分枝杆菌等，但感染播散性不同。总之，非结核分枝杆菌对人致病时，90%以上为非结核分枝杆菌肺病，引起肺外疾病较少见。
五、非结核分枝杆菌的药物敏感性
非结核分枝杆菌与结核分枝杆菌的药物敏感性，后者除非出现耐药。正常情况下对抗结核药物敏感。而非结核分枝杆菌对大多数抗结核药敏的敏感性低，但各菌群和菌种之间有所差异（表1－6）。
表1－6 非结核分枝杆菌对抗结核药物的敏感性
（续 表）
＋．敏感；－．耐药；±．有半数菌株敏感；／．不详
近年来，对非结核分枝杆菌治疗药物研究有所进展。非结核分枝杆菌病的治疗仍以目前的常用的抗结核病药物，如异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺和链霉素，但耐药性较高，且因机体体质因素等问题而使治疗较困难。治疗原则为联合、长效药物治疗。近年来，用于治疗非结核分枝杆菌病的药物还有喹诺酮类。据报道，其他一些药物对非结核分枝杆菌也有较强抗菌作用，老一代抗菌药物包括磺胺类中的磺胺甲
唑（SMZ）及复方磺胺甲
唑（TMP／SMZ，SMZco）、四环素类的多西环素（DOC）和米诺环素（MIN）、氨基糖苷类的妥布霉素（TOB）和阿米卡星（AMI）等。近年来，还发现了一些新的抗菌药物，如利福类的利福布汀（RFB）、利福喷汀（RPE）、苯
嗪利福霉素1648（KRM－1648），氟喹诺酮类（FQ）的环丙沙星（CIP）、氧氟沙星（OFL）、左氟沙星（LOLF）、司帕沙星（SPA）、莫西沙星（MXFX），新大环内酯类的克拉霉素（CIA）、罗红霉素（ROX）、阿奇霉素（AZI）等。不同的非结核分枝杆菌的药物敏感性不尽一致，故应针对病原菌结合药敏实验结果考虑药物联合治疗方案，治疗中可根据上述药物对不同种NTM的抗菌作用进行选择。
（李君莲 王 泉 马瑞瑛）
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