非结核分枝杆菌肺病

非结核分枝杆菌（nontuberculous mycobacterium，NTM）过去曾被称为非典型分枝杆菌，是指结核分枝杆菌复合群（结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、非洲分枝杆菌、田鼠分枝杆菌）和麻风分枝杆菌以外的其他分枝杆菌。非结核分枝杆菌感染主要累及肺部，肺外感染主要累及皮肤和淋巴结，也可造成全身播散。非结核分枝杆菌引起的肺部慢性感染常被误诊为肺结核，常规抗结核治疗对其疗效甚差。

一、病因及发病机制

早在1885年就有人分离到不同于结核杆菌和麻风杆菌的抗酸杆菌，随后发现了许多不同菌种。根据Runyon分类法将非结核分枝杆菌分为光产色菌（Ⅰ群）、暗产色菌（Ⅱ群）、不产色菌（Ⅲ群）和快速生长菌群（Ⅳ群）4个菌群，前3群均为缓慢生长菌。Bergey细菌鉴定手册则将NTM简单地分为慢生长型（培养7d以上才见菌落）和快生长型（7d内即可见菌落）。大部分NTM是腐物寄生菌，存在于自然环境中，如水、土壤、灰尘等。迄今尚未证实NTM可以通过人进行传播，但可通过动物传播给人。如海分枝杆菌主要经皮肤感染，从事捕鱼和养鱼者中本病多见。又如曾有报道家禽饲养者中，MAC发病率较高。现在普遍被接受的观点是，人可从环境中感染NTM而患病，水和土壤是重要的传播途径。免疫功能低下者，尤其是AIDS患者常发生NTM全身播散性感染（累及2个以上脏器并菌血症）。NTM肺病病理变化与肺结核相似，类上皮细胞结节多见，但干酪样坏死和空洞病变少见，胶原纤维增生明显。

二、诊　　断

（一）临床表现

NTM引起的肺部病变多呈慢性经过，最常见的NTM有鸟胞内分枝杆菌复合群、堪萨斯分枝杆菌及瘰疬分枝杆菌。除肺部表现外，常合并皮肤损害、皮下结节、淋巴结炎及毒血症状等。

1．鸟胞内分枝杆菌（为不产色缓慢生长菌）性肺病　病人常为酗酒和（或）嗜烟男性，并有肺气肿、慢性支气管炎、支气管扩张、尘肺、肿瘤等基础疾病，或长期使用肾上腺皮质激素者。10%～20%囊性纤维化合并NTM性肺病。常呈现上叶空洞性病变，酷似肺结核，可有低热、咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、痰涂片常能找到抗酸杆菌，但药敏试验常对一线抗结核药物耐药，需经菌种鉴定才能确定。女性病人可无上述任何基础性疾病而其肺部病变常位于中叶或舌段，多系结节性病变和支气管扩张。

2．堪萨斯分枝杆菌（为光产色缓慢生长菌）性肺病　是人类NTM肺部感染最常见的类型之一，可同时侵犯皮肤、淋巴结、骨关节乃至脑膜、泌尿生殖系统，也可引起全身性播散，多发生于吸烟的中老年或HIV感染者或尘肺病人。肺部主要表现为慢性肉芽肿性病变，继而可有组织坏死、空洞形成，呈慢性进行性发展。可有咯血、咳嗽、咳痰、体重减轻等，发热较少见，胸片常显示上叶纤维结节性或纤维空洞性病变，形如肺大疱的薄壁空洞较肺结核多见。堪萨斯分枝杆菌及所引起的肺部感染在细菌学和临床表现方面与结核分枝杆菌感染近似，对一线抗结核药物如INH、RFP、EMB等也均敏感。

3．瘰疬分枝杆菌（为暗产色缓慢生长菌）性肺病　为从儿童颈部淋巴结分离而来，故得此名，常侵及浅表淋巴结以及肠系膜淋巴结，也可侵及肺部。其病理变化常呈肉芽肿性、化脓性或增生性病变，偶呈播散性，对一线药物除EMB外常不敏感。

Chapman曾提出堪萨斯及胞内分枝杆菌性肺病多为薄壁空洞，空洞周围浸润病变少，结节性阴影不多见，无支气管播散，胸膜纤维增生性反应不多。但是NTM所致的肺部病变是多样化的，可呈浸润型、弥漫型、播散型、纤维病变型、支气管播散型，病变部位以上叶多见，也可位于中叶或舌段，偶可伴有胸膜炎或脓胸。

（二）诊断标准

中华医学会结核分会提出的诊断标准为：具有呼吸系统和（或）全身性症状，经放射影像学检查发现有肺内病变，已排除其他疾病，在确保标本无外源性污染的前提下，符合以下条件之一者结合放射影像学和临床做出NTM肺病的诊断。

1．痰NTM培养3次均为同一致病菌。

2．痰NTM培养2次均为同一致病菌，1次抗酸杆菌（AFB）涂片阳性。

3．支气管灌洗液NTM培养1次阳性，阳性度2＋以上。

4．支气管灌洗液NTM培养1次阳性，AFB涂片阳性度2＋以上。

5．支气管肺组织活检物NTM培养阳性。

6．肺活检见与NTM改变相似的肉芽肿，痰或支气管灌洗液NTM培养阳性。

三、鉴别诊断

非结核分枝杆菌肺病主要与肺结核进行鉴别。通常临床上对结核与非结核分枝杆菌肺病两者极难做出鉴别，这是因为两者在发病、临床症状、X线影像、涂片或培养、结素皮试、病理学检查均十分相似。因此，只有从标本中分离出分枝杆菌后，做菌型鉴定，才能确诊为NTM肺病。

四、治疗及预防

中华医学会结核分会提出的NTM病的治疗指南如下。

多数NTM对抗结核药物耐药，用抗结核药物治疗疗效不佳。NTM细胞表面的高疏水性及细胞壁通透屏障是其广谱耐药的生理基础，是有效化学治疗的障碍。为了克服药物进入细胞的屏障，主张应用破坏细胞壁的药物如乙胺丁醇（EMB）与作用机制不同的其他药物如链霉素（SM）、利福平（RFP）等联用。目前已研制新的药物运载方法以克服细胞壁通过障碍，如将抗结核药物加入脂质体等。NTM的获得性耐药多由使用单一药物预防和治疗引起。近年出现了一些新抗菌药物，其中一些对NTM病有效。如利福类的利福布汀（RFB）、利福喷汀（RPE）、苯嗪利福霉素1648（KRM 1648），氟喹诺酮类（FQ）的环丙沙星（CIP）、氧氟沙星（OFLX）、左氧氟沙星（LVFX）、司氟沙星（SPFX）、莫西沙星（MXFX），新大环内酯类的克拉霉素（CTM）、罗红霉素（RTM）、阿奇霉素（ATM），另外还有头霉素类的头孢西丁（CXT）、头孢美唑（CMZ），碳青霉烯类的亚胺培南／西司他丁（imipenem，IPM）等。除上述抗生素外，最近也发现了对NTM有活性的老一代抗生素。如磺胺类中的磺胺甲唑（SMZ）及其加增效剂的复方磺胺甲唑（SMZco），四环素类的多西环素（又称强力霉素，DCC）和米诺环素（minocycline，MOC），氨基糖苷类的妥布霉素（TOB）和阿米卡星（AMK）等。

由于NTM的耐药模式可因亚群的种类不同而有所差异，所以治疗前的药物敏感试验仍是十分重要的。目前对NTM病的合理化学治疗方案和疗程还没有一致标准，多主张4～5种药物联合治疗，在抗酸杆菌阴转后继续治疗18～24个月，至少12个月。治疗中避免单一用药，注意药物的不良反应。

（一）缓慢生长NTM病

1．MAC病　MAC为引起NTM病的第一位病原菌。在美国MAC引起约80%的NTM淋巴结炎，单纯经外科手术切除可治愈95%的颈淋巴结炎。肺部感染通常发生于具有基础肺病的病例，一般为缓慢的发展过程。新的MAC病的治疗方案建立在最近对AIDS患者播散型MAC治疗试验的基础上，治疗方案至少包括ATM（500mg，1／d）或CTM（500mg，2／d）在内的2种或2种以上药物。EMB　15mg／（kg·d）可作为次选药物。以下一种或几种药物可以作为第二、第三或第四线药物加入：氯法齐明（CLO，100mg，1／d），RFB（300～600mg，1／d；国内仅有RPE，对MAC体外试验效果亦好），RFP（600mg，1／d），CIP（750mg，2／d）。在某些情况下应用AMK　75～10mg／（kg·d）。应用异烟肼（INH）和吡嗪酰胺（PZA）无效。CTM＋RFB方案对于儿童淋巴结炎有效。免疫机制正常者应该接受至少18～24个月的治疗，AIDS患者须终身服药。

2．堪萨斯分枝杆菌病　堪萨斯分枝杆菌为光产色菌，是引起NTM病的第二位主要病原菌。体外试验结果表明，该菌绝大多数对RFP敏感，对INH、EMB、SM轻度耐药，惟独对PZA完全耐药。堪萨斯分枝杆菌肺病的标准治疗方法是INH（300mg，1／d）、RFP（600mg，1／d）、EMB（15mg／kg，1／d），疗程18个月。对不能耐受INH的患者，应用RFP和EMB治疗，最初3个月加或不加SM治疗。如分离菌株对RFP耐药，可用INH（900mg，1／d）加维生素B6（吡哆醇，500mg／d）、EMB（25mg／kg，1／d，注：该剂量不是一个安全的剂量，必须密切监督该药物的眼毒性反应）和SMZ（3g／d）18～24个月。该治疗方案可和SM或AMK联用，每日用药或每周用药5次，连用2～3个月，然后间歇使用SM或AMK至少6个月。目前尚不了解AIDS合并堪萨斯分枝杆菌播散型病变的最佳药物选择和疗程。

3．海分枝杆菌病　表现为肢体皮疹，尤其在肘、膝以及手足背部，可能发展至浅溃疡和瘢痕形成，也有肺部感染的报道。主要采取外科清创治疗，对微小损伤可单纯医学观察。可接受的化学治疗方案：DCC（100mg，2／d）加SMZco（TMP160mg／SMZ800mg，2／d）；或RFP（600mg／d）加EMB（15mg／kg，1／d）；总疗程至少3个月。最近研究表明，CTM（500mg／d）单药治疗海分枝杆菌可能有效。

4．瘰疬分枝杆菌病　NTM淋巴结炎中瘰疬分枝杆菌感染占第二位，也有肺部感染的报道。体外试验对INH、RFP、EMB、PZA、AMK、CIP耐药，对CTM、SM、红霉素（ETM）敏感。对局部病变手术清除。药物治疗可用CTM加CLO，伴或不伴EMB和INH、RFP、SM加环丝氨酸（CS）等化疗方案均可考虑使用，疗程据情而定。

5．溃疡分枝杆菌病　溃疡分枝杆菌可引起Bairnsdale溃疡。该菌体外试验对RFP、SM、CLO敏感。化学治疗方案为RFP加AMK（75mg／kg，1／12h或2／d）或EMB加SMZco　3／d，疗程4～6周，结合手术清除。

6．其他　蟾蜍分枝杆菌、苏加分枝杆菌、玛尔摩分枝杆菌、猿猴分枝杆菌、嗜血分枝杆菌和土地分枝杆菌引起的肺部或肺外播散型感染，在加拿大、英国和欧洲的报道越来越多。AIDS患者，尤其易患播散型疾病，初始治疗应包含INH、RFP和EMB，加或不加SM或AMK。最佳疗程仍未知，但至少18～24个月。也有建议对播散型猿猴分枝杆菌病与对播散型MAC病治疗一样，开始即应用CTM＋EMB＋CLO＋SM或AMK　4种药物联合治疗。

（二）快速生长NTM病

偶然分枝杆菌、龟分枝杆菌、脓肿分枝杆菌均为快速生长NTM，对传统抗结核药物高度耐药，但对某些抗生素敏感。

1．偶然分枝杆菌病　体外试验对DCC、MOC、CXT、IMP、SM、TMP／SMZ、CIP、OFLX、ATM、CTM敏感。治疗上以外科清除感染部位，同时用AMK＋CXT＋丙磺舒2～6周，然后口服TMP／SMZ或DCC2～6个月。建议试用新大环内酯类药物治疗。

2．龟分枝杆菌病　对AMK、CTM、ATM敏感，对CXT、FQ耐药。外科清除有助于CTM对皮下脓肿的治疗。CTM　500mg，口服，2／d，疗程6个月。

3．脓肿分枝杆菌病　脓肿分枝杆菌一般对AMK、CXT敏感，有时对ETM敏感。任何治疗方案必须包括对感染伤口的外科清创术或异物切除。起始治疗可应用AMK加CXT（12g／d）。可根据临床好转情况和药物敏感试验结果，考虑改用两药联合口服治疗，如CTM加FQ。严重病例的疗程至少3个月，骨骼感染至少6个月。

中华医学会结核分会提出的NTM病的预防指南：预防NTM引发的院内感染关键要抓好医院用水和医疗器械的消毒工作。消毒液的配制必须严格按要求进行，规范操作。医疗器械消毒后最好采用灭菌水冲洗，以防止二次污染。对于HIV／AIDS患者，可以考虑预防性使用抗生素，以减少发生播散性MAC病的概率。可选用药物主要有RFB（300mg／d）、ATM（1200mg／周）和CTM（1000mg／d），ATM或CTM既可以单用，也可以与RFB联合使用。所有CD4＋＜50的患者均需进行预防性治疗，尤其是有机会感染病史的患者。在做好预防工作的同时，还要注意加强NTM的检测工作。各大区，甚至有关省、市，应在现有的基础上重点培训和装备已有一定基础的检验中心，做好NTM菌种鉴定工作，并逐渐推广，使NTM能及时检出，并能进行各种NTM致病菌种的药敏试验，以提高对NTM病的处理能力和水平。

（胡建林）