磁共振波谱技术

（一）中枢神经系统

目前，脑部磁共振波谱技术（MRS）研究较多的有脑梗死、脑肿瘤、脑白质和脑灰质疾病、癫和代谢性疾病等。

1.脑梗死 脑梗死时，局部脑组织缺血、坏死、软化，血脑屏障破坏，代谢物浓度发生改变。磁共振波谱发现急性脑梗死区的乙酰天冬氨酸波消失，而梗死区边缘仍有一定的乙酰天冬氨酸、肌酸和胆碱，但其峰值降低，梗死区内外出现乳酸波。亚急性或慢性脑梗死时，梗死区乙酰天冬氨酸、肌酸和胆碱减少，但乙酰天冬氨酸降低最明显，与对侧非梗死区相比，乙酰天冬氨酸减少，肌酸减少，胆碱减少。磁共振波谱研究发现急性脑梗死区内的无机磷酸盐升高和酸碱度（pH）降低；慢性脑梗死区内含磷化合物均减少而各化合物之间含量比例无明显改变。总的来说，磁共振波谱对脑梗死的诊断有一定的帮助，尤其是对判断梗死区脑细胞功能的恢复有监测作用，有利于判断病变的预后。

2.脑肿瘤 磁共振波谱研究脑肿瘤的目的主要是判断肿瘤的性质、分化程度、细胞代谢状况以及肿瘤治疗后的反应。不同类别的脑肿瘤磁共振波谱有不同的表现。目前对脑肿瘤的磁共振波谱研究结果一般认为：对脑内肿瘤其病灶区乙酰天冬氨酸减少或消失，乙酰天冬氨酸∶胆碱和乙酰天冬氨酸∶肌酸比值下降，而胆碱∶肌酸比值升高。对脑外肿瘤，如脑膜瘤、神经鞘膜肿瘤、颅咽管瘤等，由于无神经元则无乙酰天冬氨酸，脑膜瘤的乙酰天冬氨酸和肌酸信号极度减少，甚至几乎为零，但出现一个丙氨酸峰，是否有特异性还有待于研究。多数脑内、外肿瘤的磁共振波谱发现肌酸均有不同程度减少。由于脑肿瘤的代谢以及瘤体的部分缺血缺氧，细胞的糖酵解增加，其代谢产物乳酸含量增加，尤其是在胶质瘤中乳酸峰出现较多，但其含量的高低能否作为鉴别肿瘤的良、恶性尚有争议。对脑肿瘤的放射治疗、化学治疗及手术治疗后的疗效判断、有否肿瘤残留或复发，磁共振波谱也有一定的帮助。

3.脑白质疾病 脑白质疾病的磁共振波谱研究主要有脑白质营养不良、脱髓鞘疾病等。脑多发性硬化是中枢神经系统多发性局灶脱髓鞘改变，继发神经胶质反应而形成局部硬化斑。活动性斑块表现为血管周围炎、巨噬细胞浸润和水肿。磁共振波谱显示急性活动性斑块内乳酸含量增多，乙酰天冬氨酸降低和胆碱∶肌酸比值增高，常认为这是急性脱髓鞘的典型变化。而在慢性期，硬化斑不可逆转，表现为胆碱∶肌酸比值和乳酸都正常。有学者用磁共振波谱研究发现脱髓鞘变化越明显，病灶内的磷酸二酯∶三磷腺苷比值减少越显著，认为这是白质中髓鞘疏松所致。目前大多数学者认为，应用磁共振波谱检测可区分急、慢性期以及对脱髓鞘疾病治疗的疗效作出判断。

4.脑灰质疾病 磁共振波谱研究显示，原发性帕金森病的脑神经核团内，乙酰天冬氨酸∶肌酸和乙酰天冬氨酸∶胆碱比值持续性明显减少，而胆碱∶肌酸比值无改变，认为是由于核团内的乙酰天冬氨酸本身减少引起；用左旋多巴治疗后其乙酰天冬氨酸∶胆碱比值和正常人比较无明显差别，而不治疗者的，乙酰天冬氨酸∶胆碱比值明显减少，但乙酰天冬氨酸∶（肌酸＋磷酸肌酸）和胆碱∶（肌酸＋磷酸肌酸）比值无明显差别，说明磁共振波谱尚可作为疗效的评价。

5.阿尔茨海默病 磁共振波谱对阿尔茨海默病的研究发现，乙酰天冬氨酸在新皮质的灰质中减少，而在白质中不减少；在海马旁回乙酰天冬氨酸在灰质和白质两种组织中都减少。认为，乙酰天冬氨酸的减少程度和痴呆的严重程度有关，磁共振波谱可以作为检测阿尔茨海默病的可靠手段。用磁共振波谱研究发现阿尔茨海默病患者颞顶区的磷酸一酯/磷酸二酯比值升高约2% ；这可能与该病的病理改变主要是在颞部有关。

7.放射性脑损伤 放射性脑损伤是因颅内恶性肿瘤术后加放射治疗以及鼻咽癌患者施用头颈部放射治疗后的一种严重合并症。目前，临床及影像学对放射性脑损伤的诊断多是在有较明显的病理损害，出现了不可逆转的病理形态学改变后如脑组织缺血坏死、囊变、胶质细胞增生等才能作出诊断，即诊断为放射性脑病而并非是在病理尚可逆转阶段的早期放射性脑损伤。用磁共振波谱检测，对上述患者则可作出早期病变的诊断，即当细胞缺血缺氧时细胞能量代谢以及糖酵解增强，肌酸、乳酸等浓度增加；细胞膜通透性增高时，胆碱升高，而神经细胞损伤时脑内，N-乙酰天冬氨酸浓度降低。1H-磁共振波谱根据这种早期变化及表达方式不同，使在病理改变尚可逆转的阶段作出诊断，以达到早期诊断、早期预防及治疗的目的。

（二） 在心脏方面的应用

主要是在心肌缺血、心肌病等心肌代谢方面的研究。其中31P-磁共振波谱应用最广，1H-磁共振波谱则较敏感，其他还有碳、氟、钠和钾等质子波谱。31P-磁共振波谱主要是反映心肌缺血时心肌的高能磷酸盐和供能物质的代谢改变，正常情况下一般应出现以下波峰：三磷腺苷、磷酸肌酸、无机磷、磷酸一酯、磷酸二酯和二磷酸甘油酯。当心肌缺血时，心肌的磷酸肌酸浓度降低，无机磷浓度升高，组织酸中毒可致三磷腺苷减少。磷酸肌酸∶无机磷和磷酸肌酸∶三磷腺苷比值均下降。若这时能及早地给予心肌血流再灌注，心肌的缺血尚可逆转，上述的波峰可恢复正常。心肌病方面，有研究表明重度扩张性心肌病的磷酸肌酸∶三磷腺苷比值明显低于正常人，而轻度扩张性心肌病的波谱则与正常者相仿。近年来，也有用1H-磁共振波谱对心肌进行检测。因为在心肌缺血缺氧的状态下，一些代谢产物如脂肪、氨基酸、酮体及乳酸的浓度变化常先于细胞能量代谢的异常和组织的酸中毒，1H-磁共振波谱能检出这类低浓度的1H代谢产物。而13C-磁共振波谱则适用于检测心肌糖原及氨基酸代谢状况；19F-磁共振波谱用于监测心肌代谢中氟标记药物的改变；23N-磁共振波谱和39K-磁共振波谱主要用于检测细胞损伤与胞内、外Na＋、K－浓度的关系。

总之，磁共振波谱是新的检测心肌缺血的无创方法。它不仅能检出早期心肌缺血，还可以对心肌的血流灌注进行评价。结合快速磁共振成像还能进行节段性室壁运动和心肌代谢的观察。随着磁共振成像技术的不断改进，磁共振波谱有望成为检测冠状动脉粥样硬化性心脏病早期心肌缺血的一种方法。

（三） 在肝脏疾病方面的应用

由于肝无磷酸肌酸存在，肝31P-磁共振波谱峰值曲线上无此信号。有人对肝硬化、肝炎和肝脏肿瘤分别做波谱分析，发现肝硬化时波谱中正常的6个信号仅有磷酸一酯明显升高；肝炎急性期同样是磷酸一酯升高，当肝功能正常后磷酸一酯峰值随之降低，约4个月后恢复正常。

对肝肿瘤的波谱研究还不多，各种肿瘤代谢物的浓度尽管有所差异，但能否作出较有特异性的鉴别诊断还有待于研究。肝肿瘤放射治疗后所致的肝放射性损伤，可用31P-磁共振波谱来检测损伤的程度以及肝能量代谢的状况并对肝功能作出评价。

（四）骨骼肌

由于骨骼肌表浅，磷酸肌酸和三磷腺苷含量高，易使用表面线圈检测。如对假性肥大性肌营养不良、强直性肌营养不良、家族性脊椎肌萎缩等疾病的研究，发现这些病变肌肉的三磷腺苷∶磷酸肌酸和无机磷∶磷酸肌酸比值均增高，并且增高的程度与疾病的严重程度有关。骨骼肌的运动状况也可用31P-磁共振波谱来检测：正常状态下肌肉的磷酸肌酸比三磷腺苷多，而磷酸二酯则较少。当肌肉运动负荷增大，能量代谢加大，磷酸肌酸逐渐减少而乳酸堆积和无机磷增多，pH低下；终止运动后磷酸肌酸恢复，pH也恢复正常。

（五） 前列腺癌

前列腺癌MRI及MRS的主要诊断依据为：①T2WI上前列腺高信号背景上出现低信号结节；②低信号结节突破前列腺包膜、侵犯精囊腺或前列腺周围组织；③MRS出现较高的Cho峰；④前列腺特异性的Cit峰明显降低。上述征象全部出现，诊断前列腺癌确定无疑。若MRI未出现信号差异及外侵改变，但临床上PSA升高，MRS上出现Cho峰升高，Cit峰下降，亦应高度怀疑前列腺癌，此时，应在MRS怀疑部位行穿刺活检进一步明确诊断。需要与前列腺癌进行鉴别的病变主要为良性前列腺肥大（BPH）、前列腺肉瘤及前列腺炎。

BPH一般为前列腺中央带及移行带均匀增大，T1WI 及T2WI上与正常腺体信号相似或稍高，前列腺周围带因萎缩及挤压而变小，增生腺体信号较均匀，MRS上无Cho峰的升高及Cit峰的降低。前列腺肉瘤少见，青年人多发，病情发展快，病程短，直肠指检质地柔软如囊，T1WI上呈更低信号，T2WI上呈更高信号。前列腺炎表现为前列腺弥漫增大，T2WI上信号增高，结合临床及实验室检查易明确诊断。

（六）乳腺疾病

关于水脂比的研究：早期的动物实验及临床试验均表明，乳腺恶性病灶中可以看到明显的水峰和较小的脂质峰，乳腺癌组织中平均水脂比为2.2，而未受累组织中平均水脂比为0.3，其差异有统计学意义。随后的研究发现，部分良性病变水脂比亦有升高。由于水脂比的不稳定性，使其无法成为乳腺肿瘤定性诊断的标准。在抑水后的扫描发现，恶性病变中可以见到3.2 ppm 处的胆碱峰，于是研究工作的重心转移到胆碱化合物。

关于胆碱化合物的研究：国外乳腺疾病的波谱研究已有20余年的历史，近10余年来的研究基本都集中在3.2 ppm处的胆碱峰。多数以胆碱信噪比大于2诊断为恶性肿瘤，灵敏度为74%～92%，特异度为83%～100%。许多研究都使用了不同的回波时间对同一个病灶进行分析，结果在某些回波时间下可以出现胆碱峰，而另一些回波时间下却没有发现胆碱峰，这使得波谱的诊断有更多的不确定因素。Rachel等综合分析了来自全世界不同地区的五个独立研究小组的研究结果，发现长短回波时间在信号强度和信噪比上存在一对矛盾。长TE可以将胆碱和脂质清楚地区分开来，但因为T2效应重，会导致胆碱信号的丢失；短TE脂质信号高，会掩盖掉胆碱信号。只有当回波时间选择在35～270 ms时，才能使矛盾的两端达到平衡，获得最佳波形以利于诊断。国内的乳腺波谱研究起步较晚，万卫平等根据胆碱及肌酸波峰共振处是否分别形成一较宽大的波峰并且两者相连，呈一较宽大“M”形波峰，将MRS 按波形分为两大类：Ⅰ型（含“M”形波峰） 、Ⅱ型（“M”形波峰消失） 。乳腺良性病变及正常组织多含“M”形波峰（Ⅰ型） ，而乳腺肿瘤的波形中则无（ Ⅱ型） ，可以通过观察将两者区分开。乳腺恶性肿瘤与良性肿瘤相比，胆碱半波宽度相差显著，且前者胆碱含量明显升高，同时伴有肌酸含量的升高。胆碱水平升高，不仅见于恶性肿瘤，健康哺乳期妇女乳腺组织中胆碱亦有升高，因而局部胆碱增多只能看作是代谢增强的标志。由于恶性病变代谢旺盛，故常可以看到明显的胆碱信号。

在早期的离体研究中， 仅以3.25 ppm处胆碱峰和3.05 ppm处肌酸峰之比作为参考标准，认为良性病变及正常组织Cho/Cr＜1.7 ，此标准鉴别浸润性癌和良性肿瘤灵敏度和特异度高达95%和96%。随着磁共振技术的发展，新的高分辨力MAS（magic angle spinning） MRS可以将我们常见的3.2 ppm处胆碱峰细分为磷酸胆碱（ PC）、甘油磷酸胆碱（GPC）和自由胆碱（Free Cho），并发现在恶性肿瘤组织中PC是总胆碱峰的主要信号来源，在未受累组织中GPC是总胆碱峰的主要信号来源，故以GPC＞PC和GPC＞Cho认为是非恶性病变，其灵敏度和特异度可分别达82%和100%。

尽管大量研究表明氢质子波谱可以鉴别良恶性肿瘤，但是仍然有4%～18%的假阴性率和14%～18%的假阳性率。因而研究影响波谱表现的潜在生物学功能指标，有利于更多了解良恶性病变之间的差别。Gary等研究了肿瘤增殖指数、癌基因以及肿瘤血管生成，认为恶性肿瘤较良性肿瘤有更高的Ki267抗原扩增指数和HER2/neu（一种癌基因）表达，微血管密度也更高（P＜0.001），原位癌胆碱水平低于浸润癌，且病灶恶性程度越高，胆碱水平也就越高，但Ki267和HER2/neu表达与胆碱水平升高的关系尚不十分明确。目前临床上广泛使用的商用磁共振机无法将磷酸胆碱、甘油磷酸胆碱和胆碱三者区分开来，对胆碱水平进行定量分析也有相当困难，故一些高增殖性的良性病灶会表现为胆碱阳性，而HER2/neu阴性、低增殖、低分级的恶性病变也有可能表现为胆碱阴性。

在体波谱对鉴别良恶性乳腺肿瘤已有比较肯定的价值，但这些研究都是基于假设胆碱化合物只出现在恶性病变中，是在磁场强度不高于1.5T的机器上检查的，磁场强度不够高是原因之一。事实上前面已经提到局部胆碱含量增高仅仅代表代谢增强，一项在4T磁共振机上的研究发现良性病变和正常组织中亦可检出胆碱峰。乳腺波谱定量研究的困难在于乳房内腺体和脂肪组织混合分布，定位时很难避免将脂肪组织包含在内。少量见报的定量研究，部分选择适当的外部参照（多是胆碱含量1 mmol/L的样品） ，体内参照多是含量较稳定的肌酸，结果测得正常腺体组织tCho含量为（0.66±0.06） mmol/kg，恶性肿瘤tCho含量为（6.1±0.08） mmol/kg，良性肿瘤tCho含量为（1.5±0.8） mmol/kg 。

关于腋窝淋巴结转移的研究:乳腺癌常常早期即有腋窝淋巴结转移，所以淋巴结转移情况是评价预后的重要指标之一，并对后续治疗有指导意义。能早期发现哨兵淋巴结是磁共振波谱研究的目标之一。动物淋巴结研究发现Lac/Thr（苏氨酸）和Cho 3.3～4.0 ppm处未命名谱线升高提示淋巴结转移，另一些研究发现转移淋巴结中Lac、Cr/ Lys （赖氨酸）和Glu（谷氨酸）/Gln（谷氨酰胺）有升高。将人体切除淋巴结行波谱分析发现GPC/ PC、Cho、Ala（丙氨酸）、UDPG（尿苷二磷酸葡萄糖）和Lac五项指标在转移灶中均有明显升高，余指标无明显改变，当取GPC2PC/Thr为0.8作标准时，准确度最高，为89%。而对于术前行新辅助化疗的患者，准确度有所下降。新辅助化疗疗效的监测:初步系统化疗，即我们常说的新辅助化疗，是在乳腺手术之前进行的全身化疗。尽管和术后化疗相比，它并不能提高生存率，但它有助于实施保乳手术。目前尚无统一的标准判断新辅助化疗的疗效，而波谱可以无创地检测活体组织代谢状态，是检测新辅助化疗疗效的有效指标。Sina等的研究发现，以传统标准——病灶直径减少30%即为化疗有效作为参考，凡对化疗有反应的患者，第一次化疗后24h波谱即显示tCho含量减少，且对化疗有无反应的患者tCho的改变有明显差异。该研究说明波谱可以早期判断新辅助化疗是否有效。同时，定量研究对新辅助化疗疗效的监测也有相当价值。

（七）肺癌放、化疗疗效的评价

MRS通过对正常组织和肿瘤组织胆碱水平的监测，能够对肿瘤辅助治疗后的数天内疗效的评价提供重要的信息。含胆碱化合物的聚集是细胞膜磷脂新陈代谢改变的生物标记，是恶性肿瘤的征象，如治疗有效，则胆碱水平降低，胆碱峰下降。MRS能够反映化疗药物的新陈代谢及动态变化，通过测量药物的药代动力学来评价肿瘤组织对药物的反应。在药理学应用方面能够测量灌注、组织改变及生化调节。MRS用于肺癌的检测较少，由于匀场局限性而使体外1H-MRS在肺组织内应用比较困难，其最大的问题是图像上观测与乳酸峰重叠的脂质信号及心脏和呼吸运动导致的匀场和定位困难。Yokota等利用MRS获得乳酸、胆碱和肌酸水平作为非小细胞肺癌预后评价的指标，其研究表明，肺癌（细支气管肺泡癌和鳞状细胞癌）肌酸峰较高，乳酸峰越高表明预后越差（P=0.039），但是胆碱和肌酸的比值高低对评价肺癌预后无明显意义。Leij-Halfwerk 等应用31P-MRS测量健康志愿者和进展期肺癌病人在输注三磷腺苷后肝能量和磷酸化的状况。而19F-MRS有可能预测19F标记的药物治疗的疗效。因此可以应用该项技术，通过测定含胆碱、肌酸及乳酸的化合物水平及比值对肺癌治疗后的疗效和预后进行评价。

MRS的局限性首先表现在其受干扰的因素较多，MRS的信号易受周围强大水及脂肪信号污染，产生一些高大畸形难以解释的波形。受呼吸运动部分容积效应的影响而降低MRS的敏感性及特异性。磁场的均匀性也大大影响MRS产生的质量。另外空间分辨率还较低，时间分辨率亦较低等。

MRS虽然有以上的局限性，但其无创提供生化代谢信息，这使我们对前列腺癌的诊断已经向前推进了一大步。相信随着3.0T磁共振机器的应用，软硬件技术的进步，空间分辨率的提高，超快速MRS采集技术的研发，MRS作为一种无创性活体检测肿瘤细胞内部生化信息的技术，有着广阔的发展空间。