原发性视网膜色素变性

视网膜色素变性（retinitis pigmentosa，RP）是由于光感受器（视杆细胞和视锥细胞）或视网膜色素上皮的异常而导致的进行性视力下降的一组遗传性疾病。患者首先表现暗适应障碍或夜盲，随后出现视野由外周向中心逐渐缩小直至失明。全世界约有150万人患此病，其发病率为1／3　000～1／5　000，在我国发病率为1／3　467，至今尚无有效防治手段。

本病常起于儿童或少年时期，青春期症状加重，视野逐渐缩小，有明显的家族遗传性，大多在30岁以前发病，通常双眼受累，男性多于女性，约3∶2。

【发病机制】　本病为具有遗传异质性的单基因遗传病，目前已证实的人类RP遗传位点已多达50多个，其中视紫红质基因突变最重要。RP遗传有常染色体隐性、显性与性连锁隐性遗传3种，以隐性遗传最多（70%～90%）；显性遗传次之（3%～20%）；性连锁遗传最少（10%以下）。最近发现有双基因突变（digenic）和线粒体遗传方式，表明RP的遗传方式很复杂。其发病往往表现为：①遗传异质性：即不同的基因可以引起相同的疾病；②等位基因异质性：即相同基因的不同突变可以引起相同或不同的疾病；③临床异质性：即具有相同突变的不同个体，即便是在同一个家族中，也会具有不同的症状。

目前已克隆了8个与常染色体显性遗传RP（ADRP）有关的致病基因，包括视紫红质（rhodopsin，RHO）基因、视网膜变性慢（retinal degenerations slow，RDS）基因、RP1基因、杆体外节盘膜蛋白（rod outer membrane protein 1，ROM1）基因、神经性视网膜特异亮氨酸拉链蛋白（neural retinal specific leucinezipper protein，NRL）基因、锥体－杆体同源框（cone－rod homeobox，CRX）基因等；15个与常染色体隐性遗传RP有关的致病基因，包括PDEA、PDEB、CNGA1、ABCA4、RLBP1、RPE65、TULP1和CRB1等；X－连锁RP已定位6个致病基因，并克隆了2个基因（RP2和RP3）；双基因型RP是由2种不同基因（peripherin／RDS和ROM1基因）的杂合子突变形成的。

关于发病机制在近20～30年来有了一些新的认识。病理生理方面，发现视网膜色素上皮细胞对视细胞外节盘膜的吞噬消化功能障碍，致使外节盘膜崩解物残留，堆积形成一层障碍物，妨碍营养物质从脉络膜到视网膜的转运，从而引起视细胞的进行性营养不良及逐渐变性和消失。这个过程已在一种有原发性视网膜色素变性的RCS鼠视网膜中得到证实。至于视网膜色素上皮细胞吞噬功能障碍的原因，目前还不清楚，可能与基因异常、某些酶的缺乏及代谢障碍有关。在免疫学方面，发现本病患者体液免疫、细胞免疫均有异常，玻璃体内有激活的T细胞、B细胞与巨噬细胞，视网膜色素上皮细胞表达HLA－DR抗原，正常人则无此种表现。同时也发现本病患者有自身免疫现象，但目前对本病是否为自身免疫病尚缺乏充分依据。在生化方面，发现本病患者脂质代谢异常，视网膜中有脂褐质的颗粒聚积；锌、铜、硒等微量元素及酶代谢亦有异常。综上所述，本病可能存在着多种不同的发病机制。

【临床表现】

1．自觉症状　进行性夜盲是视网膜色素变性最早出现的自觉症状，常于儿童或青少年时期发生，且多发生在眼底有改变之前。开始较轻，随年龄增长而逐渐加重。极少数患者早期亦可无夜盲主诉。

2．眼底表现　本病早期虽已有夜盲而眼底可完全正常。其后，随病情的进展逐渐出现眼底改变。典型的改变有：

（1）视盘颜色蜡黄：发生于病程晚期，视盘色淡而略显黄色，称为“蜡样视盘”，边缘稍稍模糊，偶有似被一层薄纱遮盖的朦胧感。

（2）视网膜血管狭窄：见于80%～90%的病例，血管呈一致性狭窄，尤以动脉为显著。其狭窄程度反映疾病的严重程度。在晚期，动脉极细，于离开视盘一段距离后即难以辨认而似消失，但无白线化，亦无白鞘包绕。

（3）骨细胞样色素散布：始于赤道部，色素呈有突起的小点，继而增多变大，多呈典型的骨细胞样，有时呈不规则的线条状。起初色素斑靠近赤道部呈环状，大多位视网膜血管附近。特别是静脉的前面，可遮盖一部分血管，或沿血管分布，且多见于血管分支处。以后，色素沉着向中心和周边部扩展，色素环逐渐加宽，甚至布满全部眼底。同时视网膜萎缩，色素上皮层色素脱失，暴露出脉络膜血管而呈豹纹状眼底。后期脉络膜血管亦硬化，呈黄色或白色条纹。玻璃体一般清晰，有时可见少量点状或线状混浊。以上改变称为视网膜色素变性的三联征。其中以色素的出现为最多，占93%，其中35%为典型的“骨细胞样”形态；视网膜血管细窄者占87%；视盘异常者占65%。

【诊断】　当临床上出现典型的视网膜色素变性三联征，即视网膜色素沉着、视网膜血管狭窄及视盘蜡黄色，尤其患者有夜盲史时，即可考虑本病的临床诊断。但应与一些先天性或后天性脉络膜视网膜炎症后的继发性视网膜色素变性加以鉴别。先天性梅毒和孕妇在妊娠第3个月患风疹后引起的胎儿眼底病变，眼底所见与本病几乎完全相同；ERG、视野等视功能检查结果也难以区分。只有在确定患儿的父母血清梅毒反应阴性及母亲怀孕早期无风疹病史后，才能诊断为原发性色素变性。有时还须做较长时间的随访。先天性继发性色素变性通常在出生后即已存在，病情静止。必要时进行有关检查。

1．暗适应　初期视网膜锥细胞功能尚正常，杆细胞功能下降，表现为杆体曲线终末阈值升高；晚期杆体功能丧失，锥细胞阈值亦升高，形成高位的单相曲线。

2．视野　早期有环形暗点，其位置相当于视网膜早期病变区，即赤道部。其后环形暗点向中心和周边逐渐扩大而成管状视野。

3．中心视力　早期正常或接近正常，随着病程的进展而逐渐减退，最终完全失明。

4．电生理改变

（1）视网膜电图（ERG）：呈低波迟延型，其改变常远比自觉症状和眼底改变为早。

（2）眼电图（EOG）：主要反映视网膜外层，视网膜色素上皮与脉络膜的生物电信息。视网膜色素变性患者的EOG表现为：光峰／暗谷明显降低或熄灭，即使在早期，当视野、暗适应甚至ERG等改变尚不甚明显时，即可查出。故EOG检查对本病诊断较ERG更为灵敏。

5．色觉改变　多数患者童年时色觉正常，以后逐渐色觉缺陷。典型改变为蓝色盲，红绿色觉障碍较为少见。

6．眼底荧光血管造影　主要表现为视网膜色素上皮的功能失常，可见脉络膜毛细血管萎缩，视网膜血管有闭塞。有时还可见到黄斑部、后极部甚至周边部的荧光渗漏。

后天性梅毒和某些急性传染病 （如天花、麻疹、猩红热、流行性腮腺炎等），均可发生脉络膜视网膜炎，炎症消退后的眼底改变有时与原发性色素变性类似。应通过病史、血清学检查、眼底改变（色素斑大且位置较深，形态不规则呈非骨细胞样，存在脉络膜视网膜萎缩斑，视盘灰白色而非蜡黄色）及夜盲程度较轻等方面予以鉴别。

【治疗评价】

1．常规治疗　本病目前尚无特效治疗。文献中曾有试用血管扩张剂、多种维生素，适当补助锌等支持治疗。此外，组织疗法、各种激素、中药、针灸、眼外肌肌束脉络膜上腔内移植术等综合治疗，但效果均不确切。下列方法或可避免视功能迅速恶化。

（1）遮光眼镜之选用：强光可加速视细胞外节变性，所以必须戴用遮光眼镜。遮光眼镜的颜色从理论上说应采用与视紫红质同色调的红紫色，但有碍美容而用灰色，阴天或室内用0～1号，晴天及强光用2～3号。深黑色墨镜并不相宜，绿色镜片禁用。

（2）避免精神与体力的过度紧张：过度紧张时体液中儿茶酚胺（catecholamine）增加，脉络膜血管因此收缩而处于低氧（hypoxia）状态，促使视细胞变性加剧。我国传统的气功疗法（静功），能以自己的意志调整大脑皮质及机体各器官的活动。如持之以恒，对防止本病视功能迅速趋于恶化方面可能有所帮助。

（3）Pasantes等通过3年随访研究发现，用氨基乙磺酸、地尔硫、维生素E治疗能明显减慢RP患者视野恶化的速度。

（4）当RP患者并发黄斑水肿时，应用乙酰唑胺或甲氮酰氨能明显减轻黄斑水肿的程度及时间。

（5）Berson等对601例RP患者进行前瞻性研究并随访4～6年，发现每天给予15　000U维生素A能明显改善锥细胞的视网膜电图幅度，而应用维生素E不仅无效还有一些副作用。

2．药物治疗　药物治疗通过影响RP形成过程中一些代谢变化显示了良好的应用前景。维生素A、牛磺酸和DHA是目前用于干预RP异常生化代谢最常用的物质。它们的共性为：视网膜内含量高，参与RPE和感光细胞正常结构和功能维持及正常光电转化反应。Berson等对一组年龄在18～49岁、不同性别及不同遗传型的 RP患者进行维生素 A 治疗后发现：治疗组（15　000U／d）视网膜功能减退速度明显低于对照组（服用维生素E　400U／d）；服用大剂量维生素A组（15　000U／d）视网膜功能明显优于服用低剂量维生素A组（75U／d）。

3．基因治疗　有基因增补、基因删除或封闭、凋亡抑制等新方法，虽然这些治疗在动物实验中取得了可喜的成绩，能明显促进、挽救及保持视网膜感光细胞的成活，但对患者本身的治疗还有待进一步研究。但目前要想达到基因宿主体内长期高效表达目的基因这一目标，还有几个技术关键应引起我们重视：①目的基因高效进入靶细胞；②避免被吞噬细胞的吞噬或溶酶体酶的降解；③目的基因进入细胞核；④可稳定地存在于细胞核内以一种单体形式存在或整合入宿主基因组内；⑤靶细胞特异性的表达目的基因并由天然启动子和增强子启动；⑥基因产物的适量翻译和亚细胞定位。

4．视网膜移植　RP就是由于感光细胞凋亡，最终导致感光细胞功能的丧失。主要包括感光细胞移植后RPE移植。具体研究思路即将RPE细胞经体外培养后，注入视网膜下腔或直接将含RPE细胞和感光细胞片的视网膜用手术的方法直接植入受体视网膜下腔，用来补充或修复凋亡的RPE细胞和感光细胞，以达到治疗目的。但目前均处于实验阶段，用于临床尚有很长的路要走。

【预后及优生学】　本病隐性遗传患者发病早，病情重，发展迅速，预后极为恶劣。在30岁左右时视功能已高度不良。至50岁左右接近全盲。显性遗传患者则反之，偶尔有发展至一定程度后趋于停止者，故预后相对优于隐性遗传。此外，隐性遗传患者，其先辈多有近亲婚姻史，禁止近亲婚姻可使本病的发生减少约22%。另外，隐性遗传患者应尽量避免与有本病家族史者结婚，更不能与也患有本病的患者结婚。显性遗传患者，其子女发生本病者约50%。