加速实验研究的临床转化

3.6　加速实验研究的临床转化

汤钊猷：在复旦大学肝癌研究所的讲话.2003年9月

我们研究所在20世纪70年代基本上只开展临床研究，但由于抓住将国外的新技术（甲胎蛋白）转化为临床所用，在国际上最早实现了肝癌的早诊早治，导致肝癌切除后生存率的成倍提高，获得国家科技进步一等奖。1978年肝癌研究室成立，增加了实验研究，也取得了丰硕的成果，获得国家科技进步三等奖，通过导向综合治疗使肿瘤缩小后作二步切除，导致部分不能切除肝癌病人受益，但受益度没有超过小肝癌研究。1988年研究所成立，实验研究条件改善，在1993年为了进一步提高肝癌切除后的生存率，研究方向转到“转移复发”方面，实验研究以前所未有的速度扩展，经费投入也大幅度增加。10年过去，临床受益度还不如第二个阶段，当然也还没有获得国家奖。问题可能出在实验研究临床转化的力度不够。

加速实验研究临床转化的意义

“加速实验研究的临床转化”这个题目，从大处看，是振兴中华所需，也是贯彻国家相关政策的重要组成部分；从医学领域而言，则是提高临床质量的关键，也是创建有中国特色医药事业的重要途径；从研究所来看，是能否在国内以及世界学术界占有一席之地的必由之路。要在国内占一席之地，是否获国家奖是其中一个客观指标，而获国家科技进步奖，很重要的一条是曾否应用，临床是否有效益；要在国际上占一席之地，其指标之一是曾否在高影响因子的SCI杂志发表文章，而现在这些杂志也常要求明确有无临床应用前景。例如我所叶青海同志为第一作者的一篇文章今年刚在Nature Medicine发表，大家可知道，这篇文章最后是补充了裸鼠实验，证实抗骨桥蛋白抗体的治疗作用后，才获得发表。

我国领导人对科学技术曾有诸多论述。如邓小平同志说：四个现代化，关键是科学技术的现代化；没有科学技术的高速度发展，也就不可能有国民经济的高速度发展；科学技术是生产力，而且是第一生产力；等等。江泽民同志也有关于两个转移的论述，即全党工作重点转移到以经济建设为中心的轨道上来，把经济建设进一步转移到依靠科技进步和提高劳动者素质的轨道上来。我国卫生工作方针历来有四句话，后来又增加了“依靠科技进步”这一句。江泽民同志进一步指出：“国际间的竞争，说到底是综合国力的竞争，关键是科学技术的竞争。”由此可见，科学研究的战略意义日益受到重视。实验研究是科技进步的重要手段，但实验研究本身还不是生产力，它必须经过转化才能变成生产力。我们搞临床医疗的，要有新的诊疗技术，大多需要先进行实验研究，但实验研究只有在临床转化后，才可能变成提高诊疗水平的有用的东西。

我所加速实验研究临床转化存在的问题

复旦大学肝癌研究所的定位我所是一个临床研究所，或者说是应用型的研究所，而不是基础理论型的研究所。研究所建立的根本目的是为了提高肝癌的诊疗水平，并在此基础上提高我所在国内和国际学术界的学术地位。如果提得更高一点，则是为创建有中国特色的医药事业贡献力量。提高诊疗水平，可以通过借鉴国内外的经验，也可以通过自己的研究创造新的技术与理论。前者是一般临床单位所通常采用的办法，如当前十分热的开展微创外科、局部消融、器官移植等等，但所有这些都不是我国的原创。而作为研究所必须有自己原创的东西，也就是要创造新的理论技术。要创造新的理论技术，就要开展研究，尤其是实验。但正如上面所说，实验研究再多，如果未经临床转化，病人仍无从受益。如果临床研究所不能使病人受益，则研究所就没有存在的价值。

转化意识现在大家很重视以SCI论文的质与量来看水平，这是无可非议的。但是从我所的定位来看，SCI论文是指标之一，而更重要的应该看科技进步奖，通常只有获得临床效益，才可能获科技进步奖。实验研究结果能在高水平SCI杂志刊出只是第一步，而最终目的应该是临床转化，使病人受益。我们所大量研究工作是研究生完成的，他们时间有限，能发表一篇高质量论文就不错了。但作为研究生导师，特别是博士生导师，就应该抓下一步，不能满足于发表一篇好的SCI论文。所以存在的问题还有一个转化意识强弱的问题。

铺摊子此外还有一个铺摊子的问题。我在80年代带的研究生也遇到“铺摊子”的问题。那时搞导向治疗研究，光“载体”就研究了十几种，“弹头”也研究了近10种，然后在实验室进行对比研究，但最终我们还是集中到两种导向治疗剂上临床。当前我所情况是，以转移预测指标为例，已摸索的手术标本免疫组化指标有：p53积分、nm23-H1、Kai-1、MM P-2、uPA、ICAM-1、VEGF、PDECGF、微血管密度等。血的指标也摸索了：Thrombomodulin、MM P-2、ICAM-1、PAI-1、VEGF、LOH（D14S62和D14S51）等等。在寻找肝癌转移相关分子方面，我们也初步找到一些苗头：如发现8p缺失与肝癌转移有关，后来又证实在8p23的位置更值得探索；发现CK19与高转移潜能有关；发现可预测有无转移倾向的含153基因的预测模型；发现骨桥蛋白与转移关系密切；发现H5可能是肺靶向转移的相关蛋白；发现一系列新的有潜在抗转移活性的东西，如β肽、丹参、蛇毒、尿多酸肽（CDA-Ⅱ，商品名喜滴克）、干扰素、希罗达等等。但所有这些中，只有干扰素和尿多酸肽正在临床转化。在摸索阶段，一定程度的铺摊子是必要的，但不能无限制地铺。这里有一个问题需要导师掌握的，就是纠正新的研究生不愿把老的研究生未了的事继续下去，另一方面老的研究生一旦留所工作，也常不愿将自己研究的成果交给下面的研究生去做，但常因临床工作忙而无法继续下去。应该看到，当今科学研究，难以一个人完成，而需要团队，但关键在学科带头人。

加速实验研究临床转化的办法

放烟花与发导弹放烟花一时间很吸引人，热闹非凡，但落到地上，什么也没有。正如我们发表了不少高水平的SCI论文，但病人一点也没有受益。而发导弹则不声不响，却命中了目标，解决了问题。我们需要的是使病人受益的东西，而不仅是一时的热闹。有些同志说，这个没有成熟，那个没有成熟。的确我们不能操之过急，不能急功近利。实验性研究10个项目中有1个能临床转化就不错了。但任何事物都是相对的，没有“十全十美”的东西。例如甲胎蛋白并未因40%左右的肝癌病人测不出来，而不上临床。反之，至今仍为肝癌最好的肿瘤标志物。从临床发展史来看，不同历史阶段有不同用于临床的诊疗项目，只是随着科技的发展而不断更新。而人们并没有因为更新而否定过去的历史。例如在单基因研究阶段，总有相对较好的单个基因可供临床选用；而发展到基因组和蛋白质组阶段，也应该有相对好的基因谱或蛋白谱来取代。即使基因谱或蛋白谱也不可能是十全十美的，还会不断更新，这个过程永远不会完结。

图3.6-1　根据需要建成的转移性人肝癌模型系统

伤其十指不如断其一指　这句话是人们经过实践总结出来的经验。因此，加速实验研究的临床转化，就要抓住苗头一点深入，要集中兵力打歼灭战，这些也是博士生导师的领导艺术。在最近10年中，由于年龄关系，我的一部分博士生交由较年轻的研究生导师去带，只有少数由我直接带。我想来想去，肝癌转移模型仍然是最根本的东西，没有模型，研究转移就成一句空话。抓住1995年建成的高转移人肝癌裸鼠模型，通过4位博士生，我们基本建成转移性人肝癌模型系统（图3.6-1），不仅满足了我所大部分研究生进行实验研究之需，而且我指导的博士生中，共有4篇博士论文被评为全国优秀博士论文，其中3篇即与转移模型有关；我们还获得2个部市级科技进步一等奖，说明已有效益。我所抓转化较好的还有干扰素预防肝癌切除后转移复发，在裸鼠模型首次发现干扰素有效后（图3.6-2），课题组即开展前瞻性随机对照试验。经多年努力，已初步看到临床效益（图3.6-3）。后来又进一步发现肿瘤P48表达阳性者疗效更好（图3.6-4），这样就为推广打下基础。但是有些组，投入了很多的研究生还没有获奖。究其原因，是未能抓住苗头集中力量一点深入。结果苗头越来越多，更无所适从。

图3.6-2　裸鼠模型发现干扰素通过抑制血管有预防转移复发作用

图3.6-3　临床随机对照试验证实干扰素推迟复发，提高生存率

图3.6-4　发现干扰素对P48阳性者治疗效果好

总之，加速实验研究的临床转化的关键，也许可以总结为下面一句话：转化意识＋速度＋集中力量。谢谢大家。