“肝癌问题的解决最终要靠基础研究”

“肝癌问题的解决最终要靠基础研究”_关于吴孟超的事迹

肝癌是我国发病率很高的一种肿瘤，在有手术指征的前提下，外科手术切除虽是主要的治疗方法之一，但在手术最大限度地切除肿瘤之后的转移复发，特别是对肿瘤已全身转移的晚期病患者，外科手术往往就无能为力了。

进入20世纪80年代，作为一名战略型医学科学家，吴孟超越来越紧迫地意识到，欲从根本上提高肝癌的防治水平，必须依赖基础研究的进步。为此，他率先在长海医院肝胆外科内建立起国内第一个专业性研究肝癌的实验室，还为实验室日后的发展，前瞻性地做了人才部署：建立国家首批硕士、博士学位授予点和首批博士后流动站，每年都有计划地招收相关的研究生，还选送合适的人才到国际著名科研院所去进修，并千方百计地引进相关的基础研究高级人才……为肝胆外科的基础理论研究组建团队，蓄积能量。

实际上在20世纪80年代末，从开始谋划建立独立的专科医院起，吴孟超就定位这所将要建立的医院是一家研究型的医院，既从事基础理论研究，又是一家专科医院，是院所合一的模式。

30多年过去了，今天全世界的医学科学界才真正意识到“转化医学”的重要性，才感觉到一所专科医院同时兼有研究功能是多么重要，它们对国家医学事业的发展和人民健康水平的提高是不可或缺的有机整合体。

对东方肝胆外科医院的所有医务工作者来说，当他们在近日接受“转化医学”理念的时候并没有感到有什么新奇感，也没有觉察到这是一种21世纪的医学新理念，因为这么多年来，他们的领头人——吴孟超院长一直就是带领大家这么思考、这么实践的，院里所开展的工作确确实实一直围绕着肝癌临床实践在做“转化医学”。说得更贴切一点，他们天天在做“转化医学”。(www.guayunfan.com)1993年，在东方肝胆外科医院成立后的一次党委会上，吴孟超提出要加大在基础研究上的投入，可有人提出反对意见，认为肝胆外科医院的特色在于临床治疗而不在于基础研究，在资金很紧的情况下往基础研究上投大量的资金和人力根本没有必要，也没有这个能力。但作为我国肝胆外科创始人的吴孟超却据理力争，并斩钉截铁地表示：基础研究确实不像临床治疗那样立竿见影，但如果没有基础研究的推动，临床治疗只能停留在手术上，我们这样一家医院每天充其量也就施行十几例手术，挽救十几位病人的生命。有手术指征的肝癌病人很多，眼下我国的手术条件与能力能满足所有病人的需求吗？再说，手术后的复发问题还横在我们面前，而我国又是肝癌大国，不能指望西方发达国家来攻克发展中国家疾病谱中高发的肝癌……为此，我们只能靠自己的能力来真正弄明白导致肝癌的病因、机制，从源头上找出彻底解决肝癌的办法！

“我认为，肝癌问题的解决最终要靠基础研究。”从某种程度上来说，要把基础研究放在比手术治疗更重要的地位！我们具有得天独厚的病例、病理和专家资源，怎能舍本求末呢？

吴孟超以有据有理的思想，言简意赅地说服了与会的所有人员。不愧是战略科学家的高屋建瓴和远见卓识。最后，党委达成共识，一定要加大基础研究投入。

其中最显著的举措是：1996年，医院从并不宽裕的资金中拿出几百万元，先后成立了中德合作生物信号转导研究中心、中日合作消化道内镜临床研究中心、中美合作肿瘤免疫和生物治疗中心、沪港合作基因病毒治疗中心等四个日后在国际上具有较大影响的基础研究基地。这四个中心果然身手不凡，每年都有数十篇高质量论文发表在国内外权威的学术刊物上，为肝癌病人的早期诊断和综合治疗提供了科学依据，也为肝癌手术的临床治疗提供了可靠的理论。同时，东方肝胆外科医院和研究所也培养出了像王红阳、郭亚军、丛文铭、钱其军、卫立辛、殷正丰等国内、国际均有一定知名度的科研工作者。也就是说，吴孟超以其前瞻的眼光和战略的部署，布列了一个基础研究的人才方阵，建立了东方肝胆外科研究所这一实力雄厚的肝癌基础研究平台。长期以来，围绕肝癌的发生、发展机制以及新的治疗途径和手段等方向进行研究Wu Mengchao， Shen Feng： Progress in research of liver surgery in China， WJG 2000;6(6):773776。，取得多项突破性成果。有厚实的基础理论研究垫底，东方肝胆外科医院的临床技术的发挥才能更淋漓尽致，进入21世纪，由吴孟超主持或组织实施的肝癌介入疗法、微创治疗、生物治疗、免疫治疗、病毒治疗等一系列前沿科技的治疗方法相继运用于临床，并取得重要突破。

日后，吴孟超在关于“坚持院所合一的办院模式”的医院建设论坛上深有感慨地说：

不断创新管理机制是专科医院协调发展的必由之路。本院是迄今为止世界上仅有的一家“院所合一”的肝胆外科医院。这种院所合一的办院模式精髓来源于基础与临床相结合，就是把临床中遇到和形成的课题，拿到研究所的实验室中去，运用新的技术和方法进行系统深入的研究，再用研究的成果指导临床、充实教学，以实现医疗、科研、教学的协调发展。院所合一的办院模式的优越性是显而易见的，但真正要长期坚持下来，就会有两个问题必须引起高度重视：一是研究所是专职从事科研工作的，从近期效益看很难给医院带来直接的经济效益，往往投入多、产出少、周期长、见效慢。二是全军院校精简整编后，医院编制短缺的矛盾十分突出，临床医疗的人手捉襟见肘。在这种情况下，建议把研究所的编制加强到临床一线上去的大有人在。这两种短视思想引起了医院党委的高度重视。医院在2006年底举办了“医院建设发展学术论坛”，是本院肝胆外科学科发展50周年，也是本院成立10周年。医院邀请院内外同行专家作学术讲座寻找专业上的差距，邀请管理专家为医院“十一五”发展规划出谋划策。通过这样一个专场活动，发动全院工作人员总结院所合一办院模式的经验，分析医院面临的机遇和挑战，引导大家站在战略高度认识研究所地位和作用。也正是通过举办这次论坛，全院统一了思想，确立了建设“国际一流研究型专科医院”发展目标。吴孟超：《从“三人小组”到“三甲医院”》，《解放军医院管理杂志》。2010年2月28日第17卷第2期。

肝癌信号转导研究

细胞信号转导研究是当今国际细胞分子生物学研究的前沿领域。在吴孟超任所长的东方肝胆外科研究所里，具体负责实施这项研究的是王红阳教授。

所谓信号转导，就是研究肿瘤的发病机制，即正常细胞是怎样变成癌细胞的这个过程，中间有哪些关键因素，这个网络是怎样构成的，怎么才能阻断其中的通路，使网络被打破，把它恢复到正常态。也可以这样通俗地表达：尽管基因是生命中的最小单位，但它也是有语音的，这种语音就是“生物信号”。若人类掌握了这种语音，就等于拿到了破译奥秘的金钥匙。眼下全球做肿瘤基因研究的科学家，都在你追我赶地寻找这样的金钥匙。

王红阳实验室的基础性工作就从筛选肿瘤标志物开始，特别是从肝癌的早期诊断标志物入手。为此，他们做了大量极艰苦的初创工作，诸如第一件事就是把东方肝胆外科医院所有手术切下来的肿瘤样品收集起来，建立一个肝癌样本库。这也是我国第一个肝癌样本库，就建在王红阳的实验室里。这个样本库从一开始逐个收集，现在已经有几千例标本了。这些一例一例收集起来的肝癌样本，对他们的研究是非常重要的，当然也为全世界的肝癌研究积累了不可多得的资料。王红阳很有感慨地说：“现在很多国家才刚开始重视肝癌样本库建设，像美国现在就不断地要找我们合作，实际上看重的是我们这么多样本的积累，我们有吴老做手术的大量肝癌病人，我们把这些病人的样本都收集起来，这样就积累了很多有效样本。这个库就像一个‘样本银行’，它有很大学术价值和利润价值。别人很多是在动物实验上做的结果，都是动物的样本，动物和人是不一样的种系，所以你拿动物的实验结果来解释人的疾病，肯定是有很大距离的，可信性也是受到挑战的，这个时候一定要拿人的这些样品，再来做一个验证性的实验。现在，我们就有了非常独特的资源和基础，所以这也是我们实验室受到全世界关注的很重要的原因，也是大家对吴老这家医院关注的原因之一。”王红阳访谈，2012年2月1日，上海。资料存于采集工程数据库。

1997年新病房大楼建成后，生物信号转导研究中心在硬件和软件上进一步得到了加强，拥有了1400平方米的实验室，开发了不少很前沿的研究课题，还有800多万元的仪器设备……这在国内同类实验室中是属第一流的，有关的课题及科研进展均处于领先地位，已经由人体器官的研究深入到细胞核内物质信息网络变化的探索之中，深入到基因的突变研究之中。

眼下，生物信号转导研究团队收集的病例数已达上万例，肝癌样本几千例，并不是每一个肝癌样品他们都能收集到的，因为必须要先满足临床诊断用，诊断剩下来的他们才能把它收集起来，再加上大家不断地研究消耗，也用掉了不少，所以现在他们存有几千例样本——笔者注。这是很重要的资源。他们将这些外科手术切除下来的样品进行筛选实验，譬如说病人是在晚期出现一个高表达的基因，还是早期就出现一个高表达的基因？假如说一千个病人都有那样的一个高表达基因的话，那就对早期诊断有一定的价值了。他们做了大规模的筛选，在此基础上已发现了三四个非常有前景的标志物，其中有一个现在已产业化了，也就是已作为国家肝癌重大专项的标志性成果而处于临床报批阶段了。因为已从临床实验上，证明对病人是非常有用的，而且也拿到了国家发明专利和国际的发明专利。

这些年来，细胞信号转导实验室研究了受体型蛋白酪氨酸磷酸酶PCP2、抑制性受体SIRP、抑癌基因PTEN及癌基因p28的组织表达特征和相关信号通路及与肿瘤的关系，发现抑制性受体SIRP和PTEN在肝癌中的变化及意义，报道PTEN在肝癌中4种新的突变形式；明确了一组重要信号分子参与疾病信号转导通路的调控。在此基础上，运用差异显示PCR技术和最新的基因芯片技术平台筛选人类肝癌相关基因，筛选得到100多个差异显表达片段，已从中发现和克隆鉴定了HCCA1、HCCA2、HCCA3和p28Ⅱ等新的全长基因，申报了8项国家专利，并研究了上述基因的组织表达特征和基本的生物学功能。Wang Zhengxu， Wang Hongyang， Wu Mengchao： Identification and characterization of a novel human hepatocelluar carcinoma associated gene， Br J Cancer 2001;85(8):11621167； Zeng Jinzhang， Wang Hongyang， Chen Zhengjun， Axel Ullrich， Wu Mengchao： Molecular cloning and characterization of a novel gene which is highly expressed in hepatocellular carcinoma，Oncogene 2002;21:49324943。信号分子异常和肝癌相关新基因的发现丰富了人类在分子水平对疾病的认识，有助于在深入了解肝癌发生和侵袭转移分子机制的基础上获得新的诊断治疗靶标，具有重要的临床意义。上述研究获得国家自然科学基金重点项目、“863”、“973”等专项基金的资助，部分结果获得军队科技进步奖一等奖和全军“九五”重大科技成果奖，在影响因子为6—10分的Hepatology、 Oncogene等国际主流期刊发表了多篇论文。仅2011年一年，细胞信号转导实验室就发表了7篇高质量的论文，其中影响因子大于10的就有5篇。

作为这个实验室的具体负责人，王红阳教授没有辜负导师吴孟超的厚望，在肝癌等疾病信号转导的研究上相继取得了突破性进展，先后发表有影响的论文近百篇，获得发明专利多项。因此，王红阳于2000年受聘为“长江学者”特聘教授、总后勤部“科技金星”。2003年被评为上海市“十大科技精英”之一，受聘担任科技部“863计划”主题专家、国务院学位办学科评审组专家和国家自然科学基金委评审专家等。以她为第一完成人的科研成果荣获国家自然科学奖二等奖、军队科技进步奖一等奖、总后“九五”重大科技成果奖，何梁何利基金“科学技术奖”、上海医学科技奖一等奖和上海市科技进步奖二等奖等奖项。2005年还被选聘为中国工程院院士。

王红阳反复强调：“推荐我出国又引荐我回国的吴孟超院士，他对我的事业倾注了很多心血。吴老作为医院的院长，从一开始建院就能够关注基础研究，始终关注临床的问题、外科医生不能解决的问题，刻意找一批做基础研究的人来针对肝癌治疗上的问题做一些前瞻性的研究。他有十年前的布局，才能有十年后的收获，所以他在这个方面是远远走在别人前面的。实际上，没有哪家医院肯养这么多做基础研究的人，当时吴老是顶了很大压力的，因为很多大夫并没有像吴老那样的想法，他们不理解，提了很多意见，这我也知道。他们说，这个实验室每年发表一大堆文章我们也看不懂，有什么用？但是，吴老从战略发展的角度，就意识到这个基础研究太重要了。只有他当年的这种决定，才能使东方肝胆外科医院能够在国家肝癌重大专项上能牵头，来做国家的专项，也能够承担国家最前沿的课题，国家肝癌科学中心也能够建在我们这个地方。”王红阳访谈，2012年2月15日，上海。资料存于采集工程数据库。

建立肝癌的病毒及基因治疗

肿瘤的病毒及基因治疗是生物治疗领域的研究热点，吴孟超在东方肝胆外科研究所建立的病毒及基因治疗实验室，共有三个部分组成：一个900平方米的实验室；一个符合CGMP的约300平方米的生产细胞的车间（或者说是一个细胞培养室）；再有一个生物治疗的临床科室。眼下由他的学生钱其军领衔。

钱其军是1994年协和医科大学博士毕业的，毕业后想出国，给吴孟超写了一封信。吴孟超很快就回信，希望他到东方肝胆医院来做博士后。1996年，钱其军博士后毕业，又到中科院上海生化所刘新垣院士那里研读了几个月。1998年，吴孟超就派他到香港大学临床肿瘤科搞科研，在香港大学待了整整4年。吴孟超希望钱其军关注并寻找肿瘤生物治疗的新方法和新策略。当时钱其军发现溶瘤病毒的治疗思路非常有意义，在获得吴孟超大力支持的情况下，他于2000年，带着香港商人提供的1000万元资助，回上海组建病毒基因治疗实验室。

“吴老是一名由手术起家的外科医生，但他对肿瘤有很深的研究，特别是在肝癌方面造诣很高。吴老一直认为单靠外科手术治疗是不能彻底根治肿瘤的，肝癌就是一个很典型的例证。我们可以觉察到的肝脏肿瘤是一个显见的物块，可以看到它，条件允许的话我们当然会设法用手术把它切掉，但问题是，在肝脏其他的部位甚至在患者全身都可能有很小的肿瘤，是我们肉眼无法觉察到的。”钱其军访谈，2011年12月8日，上海。资料存于采集工程数据库。为了把全身其他地方的病灶也都清除掉，就必须开展基础研究，寻找更理想的治疗手段。早在20世纪60年代刚开始搞肝脏科研的时候，吴孟超就做了很多基础研究，诸如把肝癌进行分型，还做了很多有价值的动物试验等。

通常以为病毒似乎都是坏的，实际上通过改造之后的溶瘤病毒，可以只在肿瘤细胞增殖，而在正常细胞不增殖，这就形成只杀死肿瘤细胞，不会杀死正常细胞的局面。为此，实验团队就通过“训练”病毒去杀肿瘤，训练后的病毒能把肿瘤杀死而不影响正常细胞。

基于上述一系列思想，东方肝胆外科研究所的病毒及基因治疗实验室建立了共刺激分子B7、ICAM1、IGF1等单基因和多基因联合转导的肝癌基因治疗方法，并在大量基因治疗实验研究的基础上，针对国内外基因治疗转导率低和靶向性差的薄弱环节，提出基因与病毒相结合的新思路，研制了两种分别以端粒酶阳性和P53突变的肿瘤细胞作为靶点、携带抗癌基因的新型肿瘤增殖病毒——CNHK300、CNHK200。由于该病毒仅在肿瘤细胞内特异性增殖及复制，能极大地提高抗癌基因在肿瘤内的表达量，因而有效克服了传统肿瘤基因治疗的缺陷，临床前实验证明这种疗法优于传统的肿瘤基因治疗与病毒治疗，由此建立了一种全新的抗癌治疗新技术，现在已经获准进入临床试用阶段。沪卫技准字［2004］第02号。这项研究曾获得国家“863”专项、国家自然科学基金委国际合作重大专项基金资助。

根据吴孟超的理念，实验室还研发抗体治疗。抗体在临床上用的很多，生物治疗市场里50%是抗体治疗，由于太贵，很多中国人用不起。所以该实验室的科研人员就把抗体放到基因里，设法做出药后，抗体的成本可能就很低了。

眼下，实验室还在研究细胞治疗。鉴于一些癌症病人发现时已处于晚期，或者有些患者外科手术后很快又复发了，在没有（或者说是无法进行）手术的情况下，经过细胞免疫治疗后，他们的肿瘤消退了，免疫指标正常了。这种治疗，他们已经做了300多人次了，已经看到很多确确实实有疗效的实例。肿瘤的发生跟免疫是有关的，在免疫功能低下的时候才会发生肿瘤。实际上，绝大部分正常人的体内也是有肿瘤细胞的，譬如说在男性的前列腺或女性的乳腺，绝大部分人都带有肿瘤细胞，但这种肿瘤细胞数量较少，并没有变成一个临床肿瘤病人，但在免疫功能低下（免疫细胞有问题了）的时候就会成为临床病人。该实验室的科研人员就想，能把免疫细胞输进去就有望把肿瘤控制住。这几年免疫细胞治疗的方法发展很快，通常也就是在体外大规模培养免疫细胞，一般可培养到近千亿数量级的免疫细胞，再输回病人体内去，使很多病人的生命获得挽救。这个项目的课题组已经拿到应用批文了（以前是试验批文）,这也是全国第一家拿到应用批文的研究所。

钱其军很有感慨地表示：“吴老一直这样认为：对于一位肝癌病人来说，其肝脏的局部表现比较突出，而实际上他全身也会散布着一些肿瘤细胞，这种肿瘤细胞如果在其他部位长出来了，那就是转移了，如果不长出来停留在那里，那么这个细胞并没有在临床上被察觉，就没看到转移的现象，但并不代表其他地方没有肿瘤细胞，肿瘤细胞还是存在的。最典型的例子就是肝移植，若把原来患病的整个肝都拿掉了，把新的肝移进去，但肿瘤往往又会复发。这就说明在他的血液里面、骨髓里面确实也有肿瘤细胞。我们可以把它们取出来，可以检测到这位病人是存在肿瘤细胞的。哪怕肝脏的手术做得再好，肿瘤细胞不清掉，他还是有复发可能的。因此，针对全身的免疫治疗是有必要的。”钱其军访谈，2011年12月8日，上海。资料存于采集工程数据库。

眼下，东方肝胆外科研究所的病毒及基因治疗实验室已申请了9项国家发明专利，已授权2项，另有7项正在申请国际专利，相关论文发表在著名肿瘤期刊Cancer Research、 Inter J Cancer等上面，而具体负责这些项目实施的吴孟超的学生钱其军教授也荣获了上海市科技“启明星”的光荣称号。

发现肝癌细胞的重要生物学特性

肝癌的生物学特性研究是了解其发生、发展机制的重要基础。20世纪80年代中期吴孟超领导开展了肝癌分子病理学研究，结果发现肝癌在肝硬变期→癌变期→肿瘤浸润转移期的演变过程中，肝癌的DNA干系呈现出从二倍体→四倍体→异倍体的特征性转变；对不同体积肝癌的DNA倍体检测发现，瘤体直径小于3厘米的肝癌以二倍体为主，大于3厘米的肝癌则以异倍体为主。结合临床病理表明肝癌在瘤体生长至近3厘米大小时，是DNA倍体开始从二倍体向异倍体转变、生物学行为从早期相对良性向演进期明显恶性转变的重要时期。Cong Wenming， Wu Mengchao： The biopathologic characteristics of DNA content of hepatocellular carcinoma， Cancer 1990;66(3):498501; Cong Wenming, Wu Mengchao: Small hepatocellular carcinoma: DNA content and biological characteristics, Chin Med J 1989;102(10);783。这一发现是国际上小肝癌的首次科学定义，为临床早期小肝癌的诊治提供了理论依据，2001年广州第八届全国肝癌学术会议制定的《原发性肝癌的临床诊断和分期标准》将小肝癌的体积标准从直径小于等于5厘米改为小于等于3厘米。该研究受到多项国家自然科学基金资助，曾获国家科技进步奖三等奖、上海市科技进步奖一等奖，论文发表在Cancer上。具体负责这一项目实施的是吴孟超的学生丛文铭教授，也是总后科技“银星”称号的获得者。

1984年，31岁的山东青年丛文铭考上吴孟超的硕士研究生。他是学病理专业的，那么，吴老为什么要招非外科的学生为临床专业的研究生。跟随吴孟超多年后，丛文铭逐渐理解了导师的战略思考：我们国家肝癌病人量很大，外科医生的本事只能是一个一个地切除，哪怕肝胆外科医生个个都是千手观音，恐怕也解决不了这个问题，因此非得进行基础医学研究不可。为此从70年代起，吴孟超就已经开始战略布局了，物色相关人员并招收不同专业的研究生来组建各类实验室，这些实验室就是东方肝胆外科研究所的前身（或者说雏形）。吴孟超的目标很明确：要从更深的层次、更广的视角，集更多学科的优势，以集成的策略进行肝癌的基础研究，寻求从本源上解决问题的办法。于是，他陆陆续续招来了学检验专业的，学分子生物学的，学病理学专业的……然后把这些人员组建起来，逐渐向前发展。学分子生物学的组建成分子实验室，学病理学专业的组建成病理科……后来就逐渐变成一个一个的实验室和学科了。吴孟超确实看得很远，能胸怀宏图地布局多学科建设，以后的实践证明了这是非常有眼光的思想和举措。

丛文铭在研究生选题的时候，曾经向导师咨询，该选什么样的课题，吴孟超就对他说：研究肝癌要研究早期的，不要等到中晚期了，大肝癌了再去治疗，花费的精力很大，但效果并不好。要研究就选早期的着手，所谓早期的肝癌实际上就是“小肝癌”。那么，什么才是小肝癌，小到什么程度算是比较早期的？通过开展肝癌分子病理学的研究才获得了上述发现，并作出了受国际上认同的“小肝癌”定义，也被确认为“小肝癌”的金标准。

1990年丛文铭破格评上了副教授。两年后他又破格晋升为教授，那年丛文铭才37岁。2000年吴孟超送丛文铭到美国匹兹堡大学医学院的病理学系深造，那是世界上最有名的肝脏移植外科中心。在国外，果然有人征询丛文铭的意向：你病理基础这么好，是否可以长期留下来？

2001年春节前，丛文铭学成回国了。那一天，天特别冷，出了机场，他远远就看见年近八旬的导师吴孟超穿着大衣站在那里，亲自来接学子回国，“我印象特别深，特别感动。我坐上吴老的车，一路上他问长问短，表明他是多么急切希望把肝脏病理这个学科建好啊！”丛文铭访谈，2011年12月29日，上海。资料存于采集工程数据库。这个场景丛文铭至今历历在目。

多年来，丛文铭通过对肿瘤的生物系特性、免疫病理学、组织病理学，以及蛋白表型、组织起源和恶性程度等方面的研究，提出了肝胆系统肿瘤的分类方法。把肝胆肿瘤分为三个大型（瘤样病变、良性肿瘤、恶性肿瘤）和七个亚型（肝细胞肿瘤、胆管性肿瘤、血管淋巴性肿瘤、肌纤维脂肪性肿瘤、神经性肿瘤、内分泌性肿瘤、杂类肿瘤），

极大地丰富了人类对肝胆肿瘤的认识，对临床治疗有重要意义。譬如，血管平滑肌脂肪瘤是最常见的肿瘤，它的包膜已经突出到周围的肝组织里，甚至扎进去。这种病变看上去挺可怕，但其生物学行为是良性的，对这种

病变手术切除范围可小一些。以后的临床处理上参考了丛文铭的意见，先后做了60多例血管平滑肌脂肪瘤手术，没有一个术后复发的。由此可见，基础研究对临床的指导意义。王宏甲、刘标玖：《吴孟超传》。北京：华文出版社，2012年，第227页。在2011年新发表的SCI论文上，丛文铭和他的团队成员提出一个新的病理学分类，将肝脏肿瘤的病理分为一百多类，而世界卫生组织在2010年的分类才三十几类。

如今，东方肝胆外科医院已是国内肝胆病理工作量最大的医院，几年前他们还是每年四千到五千例病理，现在基本上以每年一千多例的增量在迅速发展，2011年已达到九千多例肝癌病理标本了。

用生物治疗抗肿瘤

现代医学发展迅速，交叉学科很多，吴孟超虽已是耄耋老人，但他始终站在学科的前沿，也始终要求科研人员一要创新，二要实用，即结合临床搞科研，基础研究的成果要适时地服务于临床。用生物治疗抗肿瘤是吴孟超一直关注的大课题，为此，他用兵如神地派他得力的弟子卫立辛主持东方肝胆外科研究所的肿瘤免疫和基因治疗中心的科研重任。该中心旨在寻找对付肝癌术后复发的机理及相关的策略。

卫立辛是1994年考取吴孟超博士研究生的。“吴老一直非常重视科研与临床的互动，也是现在大家经常提到的‘转化医学’。实际上，吴老是‘转化医学’思想和概念很早的提倡者，也是一位脚踏实地的‘转化医学’践行者，只不过那个年代大家不提‘转化医学’这四个字罢了。”卫立辛访谈，2011年12月8日，上海。资料存于采集工程数据库。

肿瘤免疫和基因治疗中心的科研团队成员发现，我国的肝癌发病主要跟病毒相关，即肝癌的发生同炎症与免疫有关。我国肝癌患者很多都是乙肝病毒（HBV）或者丙肝病毒（HCV）感染后发生的（主要是乙肝病毒），感染了就有炎症，有肝硬化，发展到一定程度就演进为肿瘤。那么，它们之间的内在关系是什么？为什么有的病人虽然乙肝病毒感染了，只是携带病毒，还能够像正常人一样生活，而有一部分人就形成慢性肝炎、肝硬化，还有一部分人就形成了肝癌？若能找到这些差异性的内在规律，对于找出肝癌的发生就有重大意义了。因为只有从本质上找到这种机制，才可能有效地对肝癌进行防治，也就是通常所说的找到肝癌发生的学术靶点。像战士打仗，只有明确了目标和靶子才能知道往哪儿打，才能打得准打得狠。吴孟超对卫立辛团队提出的这一科研方向，任务可不轻。

既然有炎症就有损伤，就会有干细胞的参与。因此，近年来他们力图弄明白干细胞和肿瘤之间的关系到底是什么。现在很多人在做干细胞治疗，但并没有很充分的论证。到底这些治疗是不是安全，对肝癌是不是合适，它们在肝癌的发生中究竟发挥了什么作用……这些都需要团队成员在实验室里作深入研究，才能指导将来的临床。到底干细胞治疗能不能用在肝炎或肝癌治疗上？还要弄明白干细胞在肝癌发生中的作用究竟是什么，干细胞在治疗过程中的有效性和安全性怎样……当然，研究还在进行。他们已经发现，由肝炎导致肝癌同肝脏肿瘤周围的微环境有关系，这些微环境又同炎症、免疫、微环境里面的细胞也有关系。因此，他们还在做微环境和肿瘤之间关系的研究。譬如，能不能通过干预这些微环境抑制肿瘤的生长，找到哪些微环境对肿瘤是有利的，哪些是不利的，将来能不能进行人为的干预，譬如对肿瘤生长不利的干预，那就可以用于治疗。他们的很多实验数据和事实已在权威的刊物上发表，并引起学界很大的反响。

肿瘤形成癌症是由于细胞增殖发生了异常变化，而导致肝癌的基因有很多。肝癌病人在手术以后残留的癌细胞会迅速滋长，像星星之火可以燎原一样引起癌病复发、转移，所以需要调动人体自身肌体的免疫能力，通过生物治疗的方法，提高医疗效果。他们的这项研究已被列入国家重点研究规划项目。

首创两项肝癌疫苗技术

肿瘤疫苗研究是生物治疗研究领域的另一个热点。人类肿瘤疫苗的研究已有80多年的历史，但未有根本性的突破，主要原因是肿瘤呈低免疫原性，癌细胞表面缺乏特异性的标记，难以被人体的免疫系统所识别，因此如何增加肝癌细胞的免疫原性是肿瘤疫苗技术的关键。吴孟超领导下的研究小组创新性地利用肝癌细胞与激活的B淋巴细胞进行融合，形成细胞融合瘤苗，这种瘤苗既保持了肝癌本身固有的免疫原性，又利用B细胞提供的免疫分子有效修饰，提高了肝癌细胞的免疫原性，成为国际上第一项细胞融合瘤苗技术，诚如前面“首创国际科研合作和人才培养的‘哑铃模式’”一节所述的，研究结果由郭亚军和吴孟超等共同署名发表于1994年2月号的美国《科学》杂志上，Guo Yajun， Wu Mengchao， Chen Han， Wang Xiaoning， Liu Guangluo， Li Guanglo， Ma Jing， Sy Mansun： Effective tumor Vaccine generated by fusion of hepatoma cells with activated B cells， Science 1994;263(28):518520。并在1999年获准作为国家生物一类新药进入临床试验。这一研究成果其意义不局限于肝癌，而且辐射到其他恶性肿瘤的疫苗研究，引发了国际上该领域研究的重要突破。

在此基础上，又创新性地以双特异性单抗修饰肝癌细胞，在肝癌细胞和T细胞之间架起信息沟通的桥梁，使T细胞被特异性地激活并发挥抗癌免疫功能，建立了另一项全新的双特异性单抗修饰的肿瘤疫苗技术，研究结果发表于Nature Med上Guo Yajun， Che Xiaoyan， Shen Feng， Xie Tianpei， Ma Jing， Wang Xiaoning， Wu Shuguang， Donald D. Anthony, Wu Mengchao: Effective tumor vaccines generated by in vitro modification of tumor cells with cytokines and bispecific monoclonal antibodies, Nature Med 1997;3(4):451455。。该项研究获得国家自然科学基金重点项目、自然科学基金委国际合作项目、“973”项目、上海市科委重大专项等基金资助。由吴孟超的学生郭亚军教授具体负责这一项目的实施。

上述对肝癌的免疫治疗、基因治疗乃至病毒治疗……尽管都取得了一定的疗效，但这些方法都属于西医范畴，而且大有方法用尽、局限较大之感。吴孟超又把研究的触角伸向祖国传统中医中药。

其实，吴孟超在20世纪60年代曾学过几个月的中医中药，尤其是针灸与草药，但对中医中药如何在治疗肝胆肿瘤上确实没有下过工夫。毕竟读的是西医，柳叶刀又天天不离手。促使他关注中医中药的直接因素是1999年1月，偶然遇到出生于中医世家的闽清同乡郑伟达。这位同乡创办了“福州伟达中医肿瘤防治研究所”，还总结了“治癌新十法”、“四位一体抗癌康复疗法”，并研制了国家级广谱抗癌新药——慈丹胶囊，并于1998年被卫生部批准为“准”字号国药。吴孟超将慈丹胶囊引入临床，发现对肝癌确有一定疗效。尤其是发现中医在治疗术后昏迷中产生的显效后，令吴孟超对中医中药刮目相看了。他感到：从眼下的治疗观点来看，西医的着眼点是看肿瘤的大小、有没有转移、有没有癌栓，往往盯住了局部，忽视了全身。而中医的特色恰恰是从整体、从系统来治病，旨在祛邪扶正，改造机体以增强抗癌能力。临床上还发现，在西医施行手术后，中医对改造残癌使之“改邪归正”方面确有优势。若能将中西医结合起来，互补互利，起到“消灭”与“改造”并举的作用，治疗效果岂不是更趋完美？特别是对那些没有手术指征的肝胆病人以及病人的术后恢复诸方面，中医中药应该有大展身手的舞台。

吴孟超说：“百余年来西医治癌，包括手术、放疗、化疗、局部治疗以及分子靶向治疗，均旨在消灭肿瘤，但这样的抗癌战略至今未能彻底取胜。中医与西医是肿瘤治疗的左臂与右膀。西医重视局部治疗，中医重视整体治疗，二者合一，才是完整的治疗。”王宏甲、刘标玖：《吴孟超传》。北京：华文出版社，2012年，第268页。

为此，吴孟超及时在东方肝胆外科医院开设了中西医结合科。诚如中医所云：临证如临阵，用药如用兵。

从吴孟超上述一系列基础理论与临床实践相结合的研究规划与实施中，我们不难看出作为一名战略型医学大家的大手笔，他是以脚踏实地的努力，诠释着“肝癌问题的解决最终要靠基础研究”的理念。