遗传病的防治

第二节　遗传病的防治

一、遗传病的预防

近年来，随着我国遗传病的比例不断上升，预防遗传病发病的问题显得日益重要。大多数遗传病目前仍然无有效的治疗方法，因此，遗传病的预防就显得格外重要，这样才能降低遗传病患者在人群中的比例。我们知道，致病遗传物质的获得只有两个途径，其一是从亲代细胞中继承而来，其二是自身遗传物质的畸变。因此，预防遗传病就是要高度关注这两个途径。

（一）遗传病的普查与登记

在人群中进行遗传病的普查是遗传病预防工作的基础。通过普查可以了解某一地区存在的遗传病的种类、发病率、遗传方式和遗传异质性等基本情况，计算出致病基因的频率和携带者频率，以便采取相应的措施，控制遗传病在群体中的流行。另外，通过普查可以及时发现患者，便于尽早实施相应的措施。

遗传病的群体普查（population survey）是指为了预防遗传病在某一地区传播，控制它在群体中的流行，有必要对某一地区的人群进行普查，明确该地区危害严重的遗传病病种、危害程度及患者数量，它是一项多学科的综合性调查研究，应由临床各科室的医生和医学遗传学工作者共同参与进行。由于许多单基因遗传病的发病率比较低，普查人数应包括该地区人口的1‰～1%，受查率要求在95%以上。一般可先做试点调查，试点调查的人数一般不少于5 000人。在调查的对象中，应该包括生活在城市、农村、山区和林区等不同地域的人群。在实施调查前，应该制定出统一的普查方法和诊断标准，正确记录调查结果。在遗传病群体普查的基础上，对检查出的病例应该及时登记，以便进一步观察和研究。为了获得全面的信息，所登记的内容应尽可能详尽，主要包括以下几个方面。

（1）个人的病情资料：病名、发病年龄、病情演变情况、受累的器官和程度；检出的主要依据，面貌和体格的改变；感觉和运动机能的改变；染色体的改变；皮肤纹理的改变；酶活性的改变；语言障碍和智力水平等。

（2）个人发育史资料：出生时体重和身长、妊娠周数、分娩方式、第几胎、第几产、出生时的父母年龄、父母是否有血缘关系、母亲妊娠期是否有感染、服药和射线接触情况等。

（3）婚姻和生育史资料：结婚年龄、妊娠次数、生育次数、自然和人工流产次数、配偶和子女的有关情况等。

（4）亲属的人数及发病情况等有关资料。

目前，一些遗传性酶病的发病机制已基本清楚，对于这类疾病如果能早期诊断并尽早给予治疗，预后往往比较理想。例如，苯丙酮尿症的患儿，如果能在出生后2～3个月以内被检查确诊并开始治疗，其发育可基本正常，如果不及时治疗，患儿会出现严重的智力发育低下，所以在新生儿中进行苯丙酮尿症的普查对降低遗传性酶病的发病率具有重要意义。此外，半乳糖血症、先天性甲状腺功能降低和糖尿病等遗传病也需要在临床症状出现之前作出诊断并开始治疗。

（二）避免接触致畸原

环境中各种因素的改变都会直接或间接地影响人类的生活和生存。因为环境污染不仅会引起一些严重的疾病，还会造成人类遗传物质畸变。能够导致遗传物质发生畸变的因素统称为致畸原。无论致畸原是作用于生殖细胞或受精卵，还是作用于体细胞，只要引起遗传物质改变，都可能导致胚胎发育异常而引起畸形或肿瘤等各类遗传病，甚至导致死亡，因此避免不适当接触致畸原是预防遗传病的重要环节。环境中的致畸原主要包括化学致畸原、物理致畸原和生物致畸原等。

1.化学致畸原　化学致畸原主要包括一些化学品和药物。例如，二甲苯是一种实验室常用的试剂，孕妇接触后可致胎儿的中枢神经系统畸形；胎儿的有机汞中毒可导致小头畸形、外耳畸形和大脑麻痹；多氯联苯是工业用的绝缘材料，孕妇接触后可引起胎儿眼球突出和生长障碍；酗酒可能造成精子畸形，影响受精卵的质量；吸烟更会污染环境，危害后代及他人；此外，在妊娠早期孕妇使用肾上腺素、黄体酮、链霉素、咖啡因等也有引起胎儿畸形或遗传病的可能。

2.物理致畸原　物理致畸原主要包括射线、电离辐射、紫外线照射、发热等。紫外线照射可诱发基因突变；X射线的穿透力强，孕妇在妊娠1～2个月内接受大剂量照射，可引起50%的胎儿发生先天性畸形，主要是小头畸形、腭裂、四肢畸形和智力低下等；孕妇于妊娠早期发热可引起胎儿的神经管缺陷、小头畸形和小眼球等。

3.生物致畸原　生物致畸原主要包括一些病原微生物，如单纯疱疹病毒、风疹病毒、巨细胞病毒、弓形虫等，是人类感染率较高的病原体，这些病原体若在妊娠早期感染孕妇，可致胎儿的先天性心脏病、聋哑、先天性白内障和智力低下、小头畸形等。

因此，为了预防遗传病，应注意避免接触致畸原，特别是在敏感期（如妊娠早期）避免接触致畸原。

（三）遗传携带者的检出

遗传携带者（genetic carrier）是指表现型正常但带有致病基因或异常染色体的个体。除了由致畸原引起遗传物质改变外，还可从亲代获得致病性遗传物质。因此检出遗传携带者是预防遗传病的又一关键环节。

1.遗传携带者的类型　遗传携带者一般包括以下几种类型。①带有隐性致病基因的个体（杂合子），这类个体带有不成对的隐性致病基因，虽然本人不发病，但可将该致病基因传给后代，这是典型的遗传携带者。及时检查出这类携带者并进行积极的婚姻和生育指导，对防止遗传病的发生有重要意义。②带有平衡易位染色体的个体，由于这类易位基本上没有遗传物质的丢失，故对携带者的个体发育无严重影响，但如果携带者与正常人婚配，便可将这条异常的易位染色体传给后代，造成某个易位节段的部分三体型或单体型，破坏基因间的平衡，引起染色体遗传病。③带有显性致病基因而表型正常或目前表型尚正常的迟发外显者，这是广泛意义上的携带者。某些遗传病存在不完全外显的情况，虽然带有致病基因但无临床表现，在人群中检出这类携带者对降低显性遗传病的发病率具有积极意义，对检出的携带者，积极给予指导，控制发病的诱因，尽可能防止这类疾病的发生。

2.遗传携带者的检出对遗传病的预防具有积极意义　①人群中许多隐性遗传病的发病率较低，但杂合子的比例却相当高，如遇到两个携带者婚配，生出患儿的概率为25%（高风险）。及时检出这些隐性基因的携带者，进行婚育指导意义很大。②有平衡易位染色体的个体可有较大概率生出死胎或染色体异常患儿，如母亲是染色体14/21的平衡易位携带者，其子女中正常儿、携带者和患儿各占1/3，所以及时检出该个体有助于对该病的确诊和发病风险的推算，也便于进行遗传咨询和指导。③对于显性遗传病的携带者，如能及时检出更可以预先控制发病的诱因或中间环节，防止发病或减缓病情进展。

3.遗传携带者的检出方法　首先要确定遗传病的遗传方式，然后再根据遗传规律，分析家族中每个成员的基因型，检查出携带者；其次是采用染色体检查、生化检查、基因筛查等多种经济实用、准确可靠的方法对某些病情严重、难以治疗、发病率高的遗传携带者，在群体中进行筛查，检出遗传携带者后进行婚育指导是遗传携带者检出的目标。如亚洲人群中的α地中海贫血、黑人群体中的镰形细胞贫血症等的遗传携带者的检出都已取得显著效果。

（四）婚姻指导及选择性流产

遗传病患者出生的重要条件是致病基因的表达，而后者源于不适合的婚姻与生育。因此对遗传病患者或遗传携带者及其亲属进行婚姻指导及生育指导，防止患儿出生，减少群体中致病基因频率，是遗传病预防的一项重要措施。针对遗传病患者或遗传携带者及其亲属的情况可提出以下指导和建议。

1.禁止结婚或禁止生育　有些遗传病病情严重，可以致死、致残或致愚，且再发风险率大于10%，又无可靠的治疗手段和产前诊断方法，如精神分裂症患者、直系血亲或三代以内旁系血亲之间（近亲）、双方均患有重度智力低下者等，应禁止结婚或禁止生育，避免患儿出生。

2.可以结婚并怀孕，但须经产前诊断和选择性流产　对于可以通过产前诊断检出的遗传病，如21三体综合征等染色体遗传病、先天性神经管缺陷等先天性畸形、假肥大型肌营养不良症（DMD）等单基因遗传病，可以通过产前诊断检出患病胎儿，采取选择性流产防止患儿出生。

3.不影响结婚、生育或对结婚、生育影响很小　有些遗传病，虽然子代有发病的可能性，但因该病症状轻微或已有有效治疗方法，如红绿色盲、多指（趾）畸形等，可允许婚育。此外，对于通过新生儿筛查在症状出现前治疗与预防的遗传携带者，也可结婚生育，但应与当事人讲清病情和利害关系。

4.男女生育年龄　统计资料表明，妇女最佳的生育年龄为25～30岁，随着母亲生育年龄的增高，先天愚型等缺陷儿的出生比例明显增高，故高龄妇女最好不再生育，如已怀孕，应该进行产前诊断。另一方面，男性在50岁以后，其精子的突变率与青年男性的相比明显增高，因此就男性来说，在青壮年结婚、生育也很重要。

5.领养子女、人工授精和胚胎移植　对于不育、不孕者或不宜生育者，可采取领养子女、人工授精或胚胎移植等措施，以满足这些夫妇想要孩子的迫切愿望。人工授精是指当致病基因来自男方或男方不育时，可选用另一正常男性的精子进行人工方式的体外受精。胚胎移植是指当致病基因来自女方且再发风险率很高时，可选用另一正常女性的卵子，与男方的精子在体外受精，经胚胎移植，植入女方子宫而怀孕。上述两种方法既能避免遗传病患儿的出生，又能使子女有一半相同的血缘关系，在某些方面要优于领养子女。

值得注意的是，由于医学遗传学基础研究的发展迅速，各种新的诊断与治疗方法不断产生，要求医生应及时了解此领域的动态，以适时地调整婚姻指导及选择性流产措施。

（五）新生儿筛查与出生前预防

目前，有一些遗传病已有有效疗法，若能在出生前或新生儿期症状出现前明确该种疾病的诊断，采取一系列预防和治疗措施，则可能防止临床症状的出现，起到在表型水平预防遗传病的作用。

1.新生儿筛查　新生儿筛查（neonatal screening）是指在新生儿阶段进行针对某种疾病的检查以确定其是否为患儿。新生儿筛查是群体筛查的一种，是能在症状出现以前及时诊断先天性代谢病患者的有效手段。某些遗传病若能在症状出现以前及时治疗，将能大幅度地减轻疾病的损害，因此新生儿筛查对预防遗传病以及减轻遗传病的损害具有重要意义。

（1）新生儿筛查的病种应具有下列条件：①发病率较高，有致死、致残、致愚的严重后果；②有较准确而实用的筛查方法；③筛查出的疾病有办法防治。部分国家已将新生儿筛查列入优生的常规检查，筛查的病种达12种。我国这项工作刚起步，列入筛查的疾病主要有苯丙酮尿症、先天性甲状腺功能低下、葡萄糖－6－磷酸脱氢酶缺乏症等。

（2）筛查方法与举例：①苯丙酮尿症是由于苯丙氨酸羟化酶遗传性缺乏所致的一种代谢病，为常染色体隐性遗传。患儿出生时正常，后呈进行性发展，如不尽早诊治，可导致智力低下、癫痫等，且不可治愈。在出生5～6d已哺乳的新生儿足跟外侧缘取静脉血，滴于专用滤纸上，晒干制成血斑滤纸，经国际上普遍采用的筛查方法——Guthrie细菌抑制法筛查，呈阳性者应采静脉血检测血清中苯丙氨酸及酪氨酸含量，即可确诊。对患儿立即开始采用低苯丙氨酸饮食或专用奶粉，可基本防止智力低下的发生。②先天性甲状腺功能低下：在我国本病发病率约为1/4 000，它是新生儿中常见的引起智力损害的病因。一般用酶联免疫法测定血斑滤纸提取液中促甲状腺激素和四碘甲腺原氨酸（T₄）的含量，对筛查呈阳性者进一步检测三碘甲腺原氨酸（T₃）、四碘甲腺原氨酸，确诊者用干燥甲状腺粉剂可有效预防智力损害。

（3）筛查注意事项：①必须有完善的遗传病登记记录；②筛查出的新生儿应送到遗传咨询中心，经有经验的临床生化遗传专家进一步确定诊断；③对确诊的患儿提出治疗方案并定期随访，以观察和调整治疗效果。

2.出生前预防　出生前预防主要通过对胚胎或胎儿进行的一系列检查，防止患严重致死或致残性遗传病胎儿的出生，可分为产前检查和植入前检查。

（1）产前检查：包括产前筛查和产前诊断。产前筛查是指通过采用无创性方法对孕早、中期孕妇进行检查而发现高风险胎儿的检测。被筛查出的孕妇再通过绒毛吸取法或羊膜穿刺法及B超检查等产前诊断技术，对风险胎儿进行诊断。检出患严重致残或致死性遗传病胎儿，进行选择性流产。目前国内外进行产前筛查的疾病主要包括部分染色体病、多基因遗传的神经管缺陷、有明显形态改变的先天性畸形等。

（2）植入前检查：植入前检查是指对于体外受精的胚胎，在卵裂期采集1～2个细胞，经单细胞PCR扩增或通过荧光原位杂交技术对其遗传物质（基因或染色体）进行检查的方法。目前国内外已成功开展了对α地中海贫血、囊性纤维化、马凡综合征、唐氏综合征等遗传病的植入前检查，但由于该项检查技术要求高、体外受精费用昂贵，尚未广泛应用于临床。

通过出生前预防检出患病胎儿，经选择性流产，阻止严重致死性或致残性遗传病患儿的出生，已成为遗传病预防的重要手段，在优生优育和提高人口素质领域，发挥着不可替代的作用。

二、遗传病的治疗

以前，人们认为遗传病是不治之症。近年来，随着现代遗传学的发展，医学遗传学工作者在对遗传病的研究中，弄清了一些遗传病的发病过程，从而为遗传病的治疗提供了基础，并不断提出新的治疗措施。遗传病的治疗可以从表型水平（致力于改善或消除症状）和基因水平（修正畸变的遗传物质，根治遗传病）两个层次进行，主要有以下几种方法。

（一）手术治疗

手术治疗是指应用外科手术的方法对病损器官进行切除、修补或替换，它可以有效地改善某些遗传病的症状，减轻患者的病痛。例如：矫正畸形，对唇腭裂可进行手术修补；对两性畸形、先天性心脏病可进行手术矫正；改善症状，对遗传性球形红细胞增多症可进行脾切除等；对家族性高胆固醇血症患者进行回肠－空肠旁路手术后可减少肠道的胆固醇吸收，使患者的高胆固醇水平降低；进行器官和组织移植，对家族性多囊肾、遗传性肾炎等进行肾移植；对重型地中海贫血及某些免疫缺陷患者施行骨髓移植；对胰岛素依赖性糖尿病患者进行胰岛细胞移植；对遗传性角膜萎缩症患者施行角膜移植术等。由于成功的同种异体移植可以持续提供所缺乏的酶或蛋白质，因此对于某些先天性代谢病进行器官移植而达到治疗目的越来越受到重视。

（二）药物治疗

药物在遗传病治疗中往往起一定的辅助作用，从而改善患者的病情。遗传病的药物治疗原则是补其所缺，去其所余。根据治疗时期不同药物治疗可分为产前治疗、症状前治疗和现症患者治疗。

1.产前治疗　产前治疗是指孕妇服药，药物通过胎盘进入胎儿血液循环，达到治疗胎儿的目的。例如产前诊断为维生素B₂依赖型癫痫的胎儿，给孕妇服用维生素B₂，胎儿出生后可不出现癫痫。

2.症状前治疗　如发现新生儿甲状腺功能低下，可给予甲状腺素制剂终身服用，以防止其发生智力和体格发育障碍。通过筛查诊断为苯丙酮尿症或半乳糖血症等先天性代谢病患者在症状出现前及时给予治疗，可获得最佳效果。

3.现症患者治疗　现症患者治疗为临床上最常采用的方法，包括以下几个方面。①补其所缺：如对某些因X染色体畸变所引起的女性疾病，可以补充雌激素，使患者的第二性征得到发育，也可改善患者的体格发育；对垂体性侏儒症患者给予生长激素；对先天性无丙种球蛋白血症患者给予丙种球蛋白制剂，可使感染次数明显减少；给糖尿病患者注射胰岛素可使症状得到明显的改善。②去其所余：对于一些因酶促反应障碍，导致体内贮积过多的代谢产物，可使用各种理化方法将过多的产物排除或抑制其生成，使患者的症状得到明显的改善。肝豆状核变性是一种铜代谢障碍性疾病，给患者服用青霉胺，可除去患者体内细胞中贮积的铜离子。家族性高胆固醇血症患者的血清胆固醇过多，用消胆胺可以促进胆固醇转化为胆酯从而从胆道排除。应用别嘌呤醇抑制黄嘌呤氧化酶，可使体内尿酸的形成减少，从而用于治疗原发性痛风和自毁容貌综合征。此外酶或维生素疗法在遗传病的药物治疗中也发挥着一定的作用。

（三）饮食疗法

通过控制饮食来治疗遗传病是目前较为成功的治疗方法之一，并且有一定的预防性治疗作用。其治疗原则是补充因代谢异常而造成的机体缺乏的某种必需物质，限制摄入已经大量积累的代谢产物，以维持代谢平衡。例如，抗维生素D性佝偻病患者，服用富含维生素D的食物可使体内的血钙增加而促进骨骼发育；半乳糖血症患儿，在新生儿出生时正常，但哺乳数天后会出现恶心、呕吐、腹泻、拒乳、肝肿大和黄疸，若没早期确诊，1～2月后可出现白内障、智力低下。这是由于体内缺乏半乳糖－1－磷酸尿苷酰转移酶，患儿不能分解乳糖。此病如能在产前诊断或新生儿筛查中被确诊，限制孕妇的乳糖和半乳糖摄入，新生儿禁食乳糖，即可阻止病情的出现和发展，这便是饮食疗法。

1953年，Bidle等首次用低苯丙氨酸饮食疗法治疗苯丙酮尿症患儿，治疗后患儿体内苯丙氨酸明显减少，症状得到缓解。现在已有经改良并已商品化的低苯丙氨酸奶粉出售，如果在出生后立即给患儿服用这种奶粉，患儿就不会出现智力低下等症状。随着患儿年龄的增大，饮食疗法的效果就会越来越差，所以要求早诊断、早治疗。目前，针对不同的遗传性酶病已设计出100多种奶粉和食谱。使饮食疗法成为遗传病治疗中不容忽视的重要手段。

饮食疗法治疗遗传病的原则是禁其所忌。对因酶缺乏而造成的底物或中间产物堆积的患者，制订特殊的食谱或配以药物，以控制底物或中间产物的摄入，降低代谢产物的堆积，即可防止或缓解症状。

（四）基因治疗

基因治疗（gene therapy）是指运用DNA技术，将正常基因及其表达所需的序列植入靶细胞中，以代替、纠正或补偿其基因缺陷，使细胞恢复正常功能从而达到治疗和预防疾病目的的一种临床治疗技术。

1.基因治疗必须的条件

（1）疾病的发病机制及相应基因的结构功能清楚。

（2）致病基因已被克隆，而且该基因表达与调控的机制与条件清楚。

（3）导入基因具有适宜的受体细胞，并能在体外有效表达。

（4）具有安全、有效的转运载体和方法。

目前已有一些遗传病具备了以上条件，并进行了有效的基因治疗。

2.基因治疗的策略与方法

（1）基因治疗的策略：①基因修正：原位修复有缺陷的基因，使其在质和量上均能正常表达，目前在技术上尚难以做到。②基因添加：非定点导入外源正常基因，而没有去除或修复有缺陷的基因，但导入体内的基因可表达正常功能蛋白而发挥治疗作用。此方法难度较小，是目前常采用的策略，并已付诸实践。③基因抑制：应用反义核苷酸或核酶抑制体内过度表达的基因，如某些癌基因。④药物基因治疗：使用某些药物来诱导或抑制某些基因的表达。

（2）基因治疗的方法：①生殖细胞基因治疗：它是将正常基因转移到有遗传缺陷的生殖细胞中，使其发育成正常个体，这是根治遗传病的理想方法，可使有害基因不在人群中散布，但由于技术困难和伦理学问题，目前多不考虑这种基因治疗方式。②体细胞基因治疗：此类途径是在基因治疗实验与临床实践中广泛采用的。不论采用哪一种方法，外源基因的安全导入和高效、正确的表达是基因治疗的两大关键。

乙型血友病的基因治疗：乙型血友病是凝血因子Ⅸ缺乏引起的以易于出血和凝血障碍为主要临床表现的X连锁隐性遗传病，发病率约为1/30 000。我国复旦大学遗传所薛京伦等把逆转录病毒载体转移凝血因子Ⅸ基因的cDNA应用到培养的中国仓鼠细胞（CHO）中，得到了较好的表达。随后又将凝血因子Ⅸ基因转移至乙型血友病患者的皮肤成纤维细胞中，产生了高滴度有凝血活性的凝血因子Ⅸ蛋白。1991年，他们又通过上述方法将凝血因子Ⅸ导入两名血友病患者体外培养的皮肤成纤维细胞中，然后植回患者皮下，并检测到导入体内的凝血因子Ⅸ基因的表达产物，凝血因子Ⅸ的浓度上升到正常人的5%，患者的症状明显改善，获得了较好的疗效。

知识链接

基因治疗：纠正上帝的过失

基因治疗就是用遗传工程方法对人体异常基因进行置换或引入外源基因以治疗疾病的方法。这是以人体为施工对象的基因工程。人类长期以来所经受的那些由“上帝的过失”所造成的先天性遗传疾病，有可能通过基因重建的方法加以解除。现在基因治疗的总体战略目标是：①对于骨髓有关的遗传病，可进行骨髓移植；②所谓“生殖细胞基因移植路线”，就是把特定的功能基因（目的基因）导入人的配子细胞（精细胞或卵细胞）或者早期胚细胞的途径，可以设想，一旦导入成功，一个由转化胚发育而成的人，其全部细胞中都会有功能基因，而且这种基因也可以传给下一代；③所谓基因“增益性治疗”，这种治疗的目的在于改变某些正常基因的特点，以满足求医者诸如“增加身高”、“有漂亮的眉毛”之类的要求。

3.基因治疗存在的问题及解决办法

（1）导入基因的持续表达：由于外周血淋巴细胞和皮肤成纤维细胞都有一定的寿命限制，所以应不断地给患者回输含目的基因的细胞。现已有许多实验室正在研究寿命较长的靶细胞，如造血干细胞和骨髓前体细胞。

（2）导入基因的高效表达：截至目前，所有导入细胞的目的基因表达率都不是很高，这与基因转移方法、靶细胞的选择等有关。已有一些实验室正在研究将高效启动子构建入逆转录病毒载体，如人巨细胞病毒的启动子，但由于存在组织特异性的问题，并非一个启动子适用于所有基因的高效表达，所以还需要进一步的研究。

（3）安全性问题：安全性问题是进行基因治疗临床试验前应该首先重视的问题。虽然已有的临床试验还未出现野生型病毒感染现象，但逆转录病毒基因转移系统的安全性问题仍然必须重视；另外，目前基因治疗研究尚未发展到定点整合、置换有缺陷或有害基因这一阶段，治疗基因在基因组中随机整合，有可能激活原癌基因或使抑癌基因失活，从而引起细胞恶性转化。因此，为了安全、有效地进行基因治疗，每一个治疗方案的实施，都要有相应的安全性研究检测指标和研究结果。

基因治疗是唯一有望根治遗传病的崭新手段，虽然近万种遗传病中只有几十种被列为基因治疗的主要对象，且大多数还处于临床试验阶段，但随着基础研究的发展和多种医疗手段的融合，基因治疗所蕴藏的独特潜力将使其成为遗传病治疗不可替代的重要方法，产生令人振奋的成果。