第二节 弥散性血管内凝血
弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC)是许多疾病发展过程中出现的一种严重病理状态和并发症,是一种获得性出血性综合征。其特点是微循环中发生血小板凝集及纤维蛋白沉积,形成广泛的微血栓,消耗大量凝血因子和血小板,在病程中又出现继发性纤维蛋白溶解亢进,从而引起微循环障碍、血栓、溶血和出血等临床表现。如不及时治疗,往往危及生命。
一、病因
DIC的常见病因很多,诱发其产生的启动因素也因此而异。
(一)感染性疾病 占31%～43%。①革兰阴性菌感染如脑膜炎球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌等,革兰阳性菌如金黄色葡萄球菌等；②病毒感染如流行性出血热、重症肝炎、严重急性呼吸窘迫综合征(SARDS)等；③其他感染如斑疹伤寒、恙虫病、钩端螺旋体病等。
(二)恶性肿瘤 占24%～34%。以急性白血病(尤其是APL)、淋巴瘤、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、肾癌、肺癌、脑肿瘤等常见。尤其是并发广泛转移者更易发生。
(三)病理产科 占4%～12%。以羊水栓塞、胎盘早剥、死胎滞留、感染性流产、前置胎盘等常见。
(四)手术及创伤 占1%～5%。脑、肺、前列腺、胰腺、子宫及胎盘、器官移植等手术及创伤、严重挤压伤、烧伤、骨折、蛇咬伤等。
(五)其他 可累及全身各系统。常见原因有药物、血管病变、ARDS、肝坏死、溶血性贫血、血型不合输血、SLE、中暑、GVHD(移植物抗宿主病)、急进性肾炎等。
休克、酸中毒、缺氧、单核-E噬细胞系统受抑、妊娠等均可为促发因素。
二、发病机制
DIC的发病机制很复杂,凝血和纤溶系统发生了障碍与失调,但主要是凝血机制发生了障碍。正常人体内保持完整的凝血、抗凝血和纤溶系统。凝血系统根据瀑布学说,是一系列的酶促反应,包括内源凝血系统、外源凝血系统和共同途径,而分为凝血活酶的生成,凝血酶的生成和纤维蛋白形成三个阶段。内凝血系统与外源凝血系统不同之处主要是激活因子区的途径不同,所以内源凝血系统反应慢,作用持久,作用强；外源凝血系统反应快,作用弱。因子X被激活后,凝血酶原转变为凝血酶,纤维蛋白原转变成纤维蛋白。抗凝主要是对抗抑制和灭活体内多余的凝血因子和激活的因子。纤溶是溶解已形成的纤维蛋白,而达到抗凝作用。抗凝和纤溶是通过特殊物质和因子来完成的。凝血和抗凝(包括纤溶)是对立又统一的,保持着动态平衡。如果凝血被某种因素强烈激活,就会形成血管内凝血,造成微循环闭塞,组织缺氧,进一步造成止血功能受损,导致出血、休克及一系列脏器功能受损或衰竭。
(一)DIC发病机理 有以下几个方面。
1.内源凝血系统被激活
(1)因子Ⅻ被激活：因血管内皮细胞广泛受损,其下的基底膜和胶原组织被暴露,而使因子Ⅻ变为Ⅻa,Ⅻa可激活内源凝血系统。
(2)因子Ⅺ直接被激活：内皮受损时,血小板与内皮下结缔组织中的胶原接触后可以产生胶原诱导促激活性物质(CICA),该物质可以激活因子Ⅺ。CICA是Walsh通过洗涤血小板与胶原温育可以纠正因子Ⅻ缺乏症病人血浆的凝血缺陷。提出血小板可以直接激活因子Ⅺ。胶原和凝血酶可以促使血小板产生这种凝活性。急性坏死性胰腺炎时,大量胰蛋白酶进入血循环,亦可激活因子Ⅺ变为Ⅺa,也可使凝血酶原变为凝血酶,而发生DIC。
2.外源凝血系统被激活 组织因子包括羊水,胎盘组织,死胎,大量组织损伤,某些发生转移的癌肿、白血病,革兰阴性杆菌的内毒素等,进入血循环可启动外源凝血系统而引起凝血。
3.红细胞和血小板大量受破坏 红细胞大量破坏可以释放大量ADP和磷脂,激活凝血系统,发生凝血,产生DIC。血小板破坏不仅能释放大量磷脂和ADP,还可释放TXA2等前列腺素产物及血小板第4因子都可促进凝血。这种凝血是通过激活内、外源凝血系统发生的。
4.继发性纤维蛋白溶解亢进 纤溶作用是机体的一种防御性抗凝性的代偿功能。从凝血系统被激活时,纤溶作用也就开始,随着血管内凝血的加速,纤溶作用也越来越强。
(二)各种病因所致DIC的发病机制
1.感染与DIC
(1)感染中以内毒素引起DIC最多见：其机理为：①可直接激活因子Ⅻ变为Ⅻa,启动内源凝血系统。②直接激活因子Ⅶ,触发外源凝血系统。③与粒细胞形成复合物,产生强大的促凝作用。④造成红细胞和血小板大量破坏,而促进凝血。⑤封闭单核-巨噬细胞系统,减弱抗凝血作用。
(2)感染可损伤血管内皮：①血管内皮损伤后基底膜和胶原纤维暴露出来,后者可激动内源凝血系统。②血管内皮损伤后,胶原纤维刺激血小板,使它分泌CICA物质,该物质可激活因子Ⅺ变成Ⅺa而启动内源凝血系统。③另外胰蛋白酶逆流进入血循环,亦可激活因子Ⅺ变成Ⅺa以及使凝血酶原转变为凝血酶。
2.妊娠与DIC 妊娠期凝血因子增多,纤溶活性减低,妊娠子宫压迫盆腔,使之血流缓慢,分娩时常有组织因子进入血液,而易发生DIC。羊水是强烈促凝活性的物质,可使凝血时间缩短。如果分娩时子宫下端或胎盘撕裂,羊水则可进入血循环而产生凝血,发生DIC。死胎及不全流产时,死胎及遗留的胎盘物质均可导致凝血加速而诱发DIC。
3.组织烧伤、创伤与DIC 大量的组织因外伤挤压或烧伤后,组织因子进入血循环而激动外源凝血系统而引起凝血,诱发DIC。
4.肿瘤、白血病与DIC 这种病人血中凝血因子浓度增高,呈高凝状态。白血病细胞及肿瘤组织还有肿瘤坏死组织等均引起强烈的凝血,血液中肿瘤细胞可激活因子Ⅻ,促进血小板凝集,启动内源凝血系统而产生血管内凝血。
5.其他
(1)肝功能受损时,不能灭活激活的凝血因子,而抗凝血酶Ⅲ及纤溶酶原等合成减少,易诱发出血,引起DIC。
(2)病毒性肝炎时,病毒或抗原-抗体复合物可损伤血管内皮激活内源凝血系统,诱发DIC。
(3)休克时,由于微循环缺氧、酸中毒而使血流淤滞、血管内皮损伤,诱发DIC。
三、病理生理
(一)DIC的早期 由于各种病因,引起凝血因子相继大量被激活,在微血管(如肾、肺、肝、皮肤等)形成血小板和(或)纤维蛋白血栓。这些组织和脏器缺血、坏死或出血,而功能受损。
(二)DIC的中期 因血栓大量形成,消耗大量纤维蛋白原,因子Ⅶ、Ⅹ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅻ等,使这些凝血因子浓度明显降低。由于凝血酶、纤溶酶和激活的蛋白C使因子Ⅶ和Ⅴ浓度进一步降低。其次凝血酶又可激活血小板使之聚集、释放,形成血栓。进一步消耗血小板。在DIC时,因子Ⅻ碎片的作用下,激肽释放酶原转变为激肽释放酶,后者使高分子量激肽原转变为激肽,因而消耗了激肽释放酶原和高分子量激肽原。抗凝血酶Ⅲ和α2-纤溶酶抑制物也被消耗。由于凝血因子和其他血浆因子,如高分子量激肽原和激肽释放酶原,抗凝血酶Ⅲ和α2-纤溶酶抑制物均明显减少,血液凝血机制衰竭,血液不能凝固,临床表现出血倾向,此即消耗性低凝血期。
(三)DIC的晚期 微血栓大量沉积在小血管。血管内皮细胞或单核细胞释放细胞激活物,通过组织激活物,因子Ⅻa和凝血酶的作用而激活纤溶系统。大量纤溶酶可降解纤维蛋白(原)或纤维蛋白降解产物(FDP),水解因子Ⅴ、Ⅷ,凝血酶原,使之进一步减少。FDP具有强大抗凝作用。因凝血因子进一步消耗,FDP的强大抗凝作用,致使出血症状进一步恶化。此期即为继发性纤溶亢进期。
四、临床表现
DIC临床表现程度不一,按发病急缓可分为3型：
(1)急性型 在数小时至1～2日内发病,病势凶险,进展迅速,出血严重,多并发血压下降或休克,休克又进一步加重DIC,形成恶性循环,往往危及生命。
(2)亚急性型 病状多在数天至数周内出现,进展稍缓,一般无休克,但栓塞症状较显著。
(3)慢性型 较少见,起病甚缓慢,病程可长达数月,高凝血期较明显,可仅有瘀点或瘀斑。
DIC的病因及类型虽不同,但临床表现基本相似。
(一)出血 是最常见的早期表现之一。出血多突然发生,仅少数为隐匿性,出血程度不一。急性型往往有广泛的自发性出血,常见于皮肤黏膜多处的大片瘀斑或发生局部血肿,伤口及注射部位渗血不止。严重者可有内脏出血,如呕血、咯血、阴道流血、血尿甚至颅内出血。通常急性型高凝阶段少见出血,而急性型和亚急型DIC的低凝状态均可有明显出血,在继发性纤溶期,出血更为严重。慢性型出血常表现为反复发作的瘀斑或血肿。
(二)休克或微循环衰竭 发生率约为30%～80%。为一过性或持续性血压下降,早期即出现肾、肺、大脑等器官功能不全,表现为肢体湿冷、少尿、呼吸困难、发绀及神志改变等。休克程度与出血量常不成比例,可与DIC形成恶性循环。顽固性休克是DIC病情严重、预后不良的征兆。
(三)微血管栓塞 微血管栓塞分布广泛,发生率为40%～70%。可为浅层栓塞,表现为皮肤发绀,进而发生坏死、脱落,多见于眼睑、四肢、胸背及会阴部,黏膜损伤易发生于口腔、消化道、肛门等部位,呈灶性或斑块状坏死或溃疡形成。栓塞也常发生于深部器官,多见于肾、肺、脑等脏器,可表现为急性肾衰竭、呼吸衰竭、意识障碍、颅内高压综合征等。
(四)微血管病性溶血 约见于25%的患者。可表现为进行性贫血,贫血的程度与出血量不成比例,偶见皮肤、巩膜黄染。
五、实验室检查
有下列3项以上异常。
1.血小板<10×109/L或进行性下降。
2.凝血酶原时间正常延长或缩短3秒以上,或呈动态性变化。
3.纤维蛋白原定量减少,常低于2g/L,但在感染、妊娠、创伤、休克等情况时,因机体处于应激状态,纤维蛋白原仍可维持在较高水平。因此在DIC早期,纤维蛋白原可能并不降低,但动态观察中,纤维蛋白原有持续下降趋势。若含量低于1.5g/L,有诊断价值。用凝血酶的方法测定时,因受纤维蛋白降解产物的影响而数值偏低,故常用纤维蛋白原滴定度的半定量方法。
4.鱼精蛋白副凝试验(3P)阳性或血清纤维蛋白(原)降解产物(FDP)超过20mg/L。
5.血涂片中破碎细胞比例超过2%。
6.部分疑难病例在条件允许时可行下列检查：抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)含量测定；因子Ⅷ活性或Ⅷ：C/ⅧR：Ag比例测定；血小板β-血栓球蛋白(β-TG)测定；纤维蛋白原转换率测定。
六、诊断和鉴别诊断
(一)诊断标准
1.存在易于引起DIC的基础疾病。
2.有下列2项以上临床表现：①多发性出血倾向；②不易用原发病解释的微循环衰竭或休克；③多发性微血管栓塞之症状、体征,如皮肤、皮下、黏膜栓塞坏死及早期出现的肾、肺、脑等脏器功能不全；④抗凝治疗有效。
3.实验室检查有下列3项以上异常：①血小板低于100×109/L或呈进行性下降(肝病DIC低于50×109/L)。②纤维蛋白原低于1.5g/L或进行性下降,或高于4g/L(肝病DIC低于1g/L)。③3P试验阳性或FDP高于0.2g/L(肝病DIC高于0.6g/L)。④凝血酶原时间缩短或延长3s以上或呈动态性变化,APTT缩短或延长10s以上。⑤优球蛋白溶解时间缩短,或纤溶酶原减低。⑥疑难、特殊病例应有下列1项以上实验异常：因子Ⅷ：C降低,VMF：Ag升高,Ⅷ：C/VWF：Ag比值降低；AT-Ⅲ含量及活性减低；血浆B-TG或Txβ2升高；血浆纤维蛋白肽A(FPA)升高或纤维蛋白原转换率增速；血栓试验阳性。
判定：具备第1项及第2项中任何2条,第3项中任何3条即可确诊。
(二)鉴别诊断
1.重症肝病 因有出血、黄疸、意识障碍、肾功能衰竭、血小板和纤维蛋白原下降、凝血酶原时间延长而易与DIC混淆。但肝病无血栓表现,3-P试验阴性,FDP和ELT正常。
2.原发性纤溶亢进 本病罕见。链激酶、脲激酶治疗不当所致的纤维亢进是典型实例。与DIC临床鉴别较难,主要鉴别在于原发性纤溶无血小板骤减和大量的凝血因子消耗。
3.血栓性血小板减少性紫癜 本病是在毛细血管广泛形成微血栓：具有微血管病情溶血,易与DIC混淆。但本病具有特征性透明血栓,血栓中几无红、白细胞,不涉及消耗性凝血,故凝血酶原时间及纤维蛋白原一般正常。
七、处理
治疗包括去除病因、抗凝治疗、抗纤溶治疗、补充凝血因子、对症处理等。
(一)去除病因及诱因 根据不同疾病采取相应措施,如控制感染、治疗肿瘤、处理外伤、纠正缺氧、补充血容量、纠正酸中毒等。病因治疗是DIC治疗的首要原则,只有去除诱发因素,才有可能治愈DIC。
(二)抗凝治疗 抗凝治疗是终止DIC病理过程、减轻器官功能损伤、重建凝血-抗凝平衡的重要措施。一般认为,DIC的抗凝治疗应在处理基础疾病的前提下,与凝血因子的补充同步进行。
1.肝素
(1)适应证：感染引起的DIC和慢性或亚急性DIC。大手术的DIC慎用。产科意外并发DIC有意见分歧。
(2)禁忌证：DIC晚期血管内凝血终止,中枢神经系统出血,血管创伤或24小时内有手术或大面积创伤,肺结核空洞,溃疡病出血,严重的低纤维蛋白血症(<0.5μg/ml),肝、肾功能不全者慎用或减量。
(3)用法：尽早应用,多数主张小剂量持续用药。小剂量即每24小时应用6000～12000U(相当于50～100mg)或10000～150000U(80～120mg)。上述剂量分别加入5%～10%葡萄糖液或新鲜血液、血浆中作持续静脉滴注；疗程因人因病而异,在病因易控制和解除的病例,一般应用2～3天,否则可用5～7天,对慢性DIC则需用更长时间。在病因有效地控制,病情好转,出血停止,血压稳定,紫绀消失等情况下,可逐渐减量以致完全停药。
肝素治疗失败的原因：①使用太晚,微血管内血栓已广泛形成,造成器官与组织不可逆性损害。②如纤维蛋白已经形成,肝素无法阻止其在微血管内沉积。③剂量不够或用药时间太短。④原发病太重,未消除诱因。⑤蛇毒引起的DIC,用肝素不能抑制蛇毒凝血酶。
近期肝素肺内给药途径(吹入或气管内滴入)普遍受到重视。肺内途径给予肝素,由肺毛细血管内皮细胞、肺泡内巨噬细胞及淋巴管内皮细胞等所摄取,故肺成为肝素的巨大储存库,增加了肝素的抗凝作用,减少了肝素的副作用。
2.其他抗凝及抗血小板药物 一般应和肝素同时使用。如短期内病因能去除的轻型DIC及DIC基本控制,已停用肝素的患者也可单独应用。
(1)潘生丁：适用于轻型的DIC或原发病,能很快的清除或疑似的DIC或DIC已控制而在减量过程中加用。方法：每日400～600mg,静脉滴注,或100～200mg加100ml液体内静脉滴注,每4～6小时1次,24小时剂量达600～1000mg。
(2)阿司匹林：0.5～1.0g,每日3次。
(3)低分子右旋糖酐：500～1000ml,静滴。目前临床上多采用潘生丁或肝素加入右旋糖酐溶液内静滴。
(4)抗凝血酶Ⅲ：本品为治疗DIC中有前途的药物。用法：ATⅢ1500～1725U静脉滴注,1至数次为一疗程。或同时加入肝素500～1500U效果更好。
(5)噻氯匹定(ticlopidine)：为抗血小板药物,通过稳定血小板膜抑制ADP诱导的血小板聚集。因血小板激活在DIC中有着重要作用,故可用于急性及慢性DIC治疗。用法：250mg,口服,每天2次,连续5～7天。双嘧达莫500mg/d,置入200ml液体,静脉滴注,每天1次,3～5天。
(三)补充血小板及凝血因子 占有重要地位,补充凝血因子及血小板,尤其是与肝素合用是安全的。包括新鲜全血、新鲜血浆、血小板悬液、纤维蛋白原等。新鲜血浆不但含所有丰富的凝血因子,还可补充AT-Ⅲ等天然抗凝物质,还可补充血容量等。纤维蛋白原首剂2.0～4.0g静脉点滴,24小时内给予8.0～12.0g可使血浆纤维蛋白原升至1.0g/L,每3天用药一次。
(四)抗纤溶药治疗 只适用于纤溶亢进期,宜与抗凝药同时应用。对进展中的DIC、有肉眼血尿者应慎用。对高凝期、消耗性低凝期禁用。主要有氨甲苯酸、氨甲环酸、氨基己酸和抑肽酶,前三者只能抑制纤溶酶的生成,对纤溶酶的活性无影响,而抑肽酶则对纤溶酶的活性也有抑制作用。
(五)其他治疗 ①DIC晚期、脏器功能衰竭明显及经上述治疗无效者,可试用尿激酶、t-PA溶栓治疗；感染性休克已经抗感染治疗有效者或基础疾病需要时,可短期使用糖皮质激素治疗；③早、中期DIC病人使用654-2有助于改善微循环、纠正休克；④及时纠正缺氧、酸中毒等对DIC的治疗有较大帮助。
(张志友)
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