凝血功能正常凝血因子缺乏

弥散性血管内凝血（disseminated or diffuse intravascular coagulation，DIC）是一种获得性综合征，其特征是血管内凝血系统激活而且失去局限性，它既可由微血管体系损伤引起也可促进微血管体系损伤。在DIC的发生、发展过程中，其始动环节是由于某些促凝物质大量入血，使机体凝血系统被激活，进而引起机体凝血－抗凝血功能平衡紊乱。在微血管内广泛地形成主要由纤维蛋白和聚集血小板构成的微血栓的过程中，消耗了大量凝血因子和血小板，加上继发性纤维蛋白溶解功能增强，导致患者出现明显的出血、休克、器官功能障碍及贫血。

一、病因和发病机制

（一）病因

DIC的病因是指容易引起DIC的一些基础性疾病。诱发本综合征的常见疾病有以下几种。

1．感染性疾病　革兰阴性菌感染（暴发性流行性脑脊髓膜炎，败血症），革兰阳性菌感染（严重肺炎球菌），病毒（甲型流感病毒，弥漫性单纯疱疹，流行性出血热）和原虫感染（恶性疟疾）。

2．病理产科　胎盘早剥，羊水栓塞，死胎滞留，感染性流产，妊娠中毒症，高渗盐水引产。

3．儿科　新生儿（胎盘早剥新生儿，宫内新生儿感染），暴发性紫癜。

4．恶性肿瘤　各种转移癌（如前列腺、肺、胃、肠、胰腺、乳腺等），白血病（早幼粒细胞性白血病，急性或慢性白血病）。

5．肝病　肝硬化，急性坏死性肝炎。

6．手术　术后并发症，前列腺术后，体外循环。

7．严重组织创伤　脑组织损伤，大创伤（不可逆休克），热卒中，广泛烧伤。

8．其他　急性血管内溶血，急性全身性血管炎，心搏骤停，蛇咬伤。

（二）发病机制

1．组织因子（TF）途径为主的共同机制　绝大多数的DIC是由于多种因素使组织因子途径激活而产生的。TF分布广泛，生理情况下以封套形式存在于血管周围：血管外膜、皮肤上皮、器官包膜、脑星形胶质细胞、肾小球囊及内皮基质细胞。

目前已经明确，大部分恶性肿瘤组织会促进纤维蛋白沉积，肿瘤细胞及正常的肿瘤相关性细胞均可表达TF，而且有研究证实TF的表达同纤维蛋白沉积以及临床病情进展均有相关性。另外在急性白血病尤其是急性早幼粒细胞性白血病时肿瘤细胞的TF mRNA表达增高。

产科意外时胎盘可释放大量含有TF的物质进入母体循环，而且继发的微循环体系的损伤可以进一步持续地激活凝血，以致DIC。

外伤时除了富含TF组织受伤使TF释放入血外，应激反应使血液单核细胞表达TF增加也一直被认为促进DIC发生。

2．凝血系统的激活　持续的凝血激活使得体内抗凝因子如AT、蛋白C及蛋白S被消耗，促进了DIC的发生。另外，单核细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞以及其他细胞分泌促炎细胞肽（以肿瘤坏死因子TNF、白介素IL－1为主）不仅可使血管内皮细胞表达TF介导凝血，而且能够抑制凝血酶调制素（TM）和内皮蛋白C受体（EPCR）的表达，削弱蛋白C抗凝系统，促进微血栓的形成或加重。

3．纤溶系统在DIC中的作用

（1）纤溶功能降低：损伤的血管内皮细胞（VEC）失去了正常的抗凝功能，纤维蛋白（Fbn）在局部沉积导致微血栓形成。例如VEC表面负电性降低，生成TFPI和吸附AT－Ⅲ等抗凝血物质减少，使微血管局部抗凝功能降低；同样，受损的VEC膜上的血栓调节蛋白（TM）表达减少，使其促进蛋白C活化的能力降低，也导致局部抗凝和纤维蛋白溶解功能（简称："纤溶功能"）降低。受影响的VEC产生纤溶酶原活化素抑制物（PAI－1）增加和分泌组织型纤溶酶原活化素（t－PA）减少，使纤溶功能降低，这均有利于Fbn在局部沉积和微血栓形成。另外，微血管部位的纤溶活性可能无明显降低，但由于微血管内凝血亢进和大量Fbn形成，超过了纤溶酶及时清除的能力，使得Fbn沉淀并形成微血栓。因此，微血管局部的抗凝活性降低和纤溶活性绝对或相对降低，是透明微血栓形成和保留的又一个重要条件。

（2）继发性纤溶功能增强：继发性纤维蛋白溶解（继发性纤溶）是指在凝血系统活化之后相继引起的纤维蛋白溶解系统激活，并发挥溶解Fbn以及凝血因子Ⅰ（Fbg）作用的过程。继发性纤溶是DIC的一个非常重要的病理过程，也是急性DIC的重要病理特征之一。继发性纤溶功能增强可以在凝血功能亢进的同时发生；也可以在出现于凝血功能亢进之后呈相继发生。

二、临床表现和诊断

（一）临床表现

DIC主要临床症状可归纳为出血、多器官功能障碍、微循环障碍（休克）和贫血。急性DIC时以前三种症状较为多见。

1．出血　DIC出血症状主要由于凝血酶和纤溶酶产生过多造成的。急性的DIC主要表现为突然发生的大量广泛的出血，出血可随原发病变而不同。例如：皮肤出血呈一处或多处的大片瘀斑或血肿；产科意外有大量的阴道流血；在手术中发生时，伤口可渗血不止或血不凝固；在局部注射的部位则有针孔持续渗血；严重的病例也可有胃肠道、肺或泌尿道出血。早期高凝状态可无出血，仅表现为抽搐或流出血液迅速凝固，此期极短，临床上难以发现，但在抢救危重患者时常遇到输液不畅，可能部分与高凝状态有关。

2．休克　见于严重的病例，休克的程度与出血量不成比例，以革兰阴性杆菌败血症引起的DIC最常见，可与DIC形成恶性循环。是病情严重，预后不良的征兆。休克一旦发生会加重DIC，引起器官功能障碍。DIC引起的休克常有以下几个特点：①突然出现或与病情不符；②伴有严重广泛的出血及四肢末梢的发绀；③有多器官功能不全综合征出现；④对休克的综合治疗缺乏反应，病死率高。急性DIC引起休克的机制有：①微血栓形成，使回心血量减少；②出血可影响血容量；③凝血系统、激肽系统和补体系统激活产生大量激肽、组胺等，其具有增强微血管通透性和强烈的扩血管作用。

由于上述的因素使有效循环血量减少、血管扩张、回心血量降低和心排血量降低等，最终导致动脉血压明显降低和严重的微循环功能障碍。

3．多系统器官功能障碍　DIC时的多系统器官功能障碍主要原因是由于微血管内广泛的微血栓形成，阻塞微血管，引起不同脏器和不同的部位组织细胞缺血缺氧，从而发生代谢、功能障碍或缺血坏死，严重者可导致脏器功能不全甚至衰竭。临床患者脏器功能障碍的范围与程度是多样的，轻者仅表现出个别脏器部分功能异常，但重者常会同时或相继出现两种或两种以上脏器功能障碍，形成多器官功能衰竭（MODS），MODS是DIC引起患者死亡的重要原因。

（二）实验室检查

实验室检查是DIC诊断的一项重要依据。临床上常把几种化验的结果结合起来，进行诊断。鉴于DIC是一类重危急诊，对临床的化验检查还要求要简单实用，能迅速作为诊断的依据，藉以指导治疗，因此，有的化验虽然比较精确，但由于操作复杂，花费时间多，只有在进一步的诊断时才进行。此外，化验结果存在时相变化，要求结合临床作动态观察。

1．血小板计数　正常值为（100～300）×109/L。低于100×109/L为异常，但要和血小板减少的其他原因鉴别。

2．凝血时间　试管法正常为4～8min。此法虽然很不敏感，但方法简单，如结果异常则有意义，完全不凝固则提示凝血因子Ⅰ极低或肝素过量，常用来监测肝素治疗。同时可观察血块收缩，正常情况下1h血块完全收缩，和管壁脱离，形成表面光滑、有一定韧度的团块或条块，约占原容积的50%。在DIC时血凝块小，表面凹凸不平。如有纤溶状态则可再溶解，有时随凝随溶。

3．血浆凝血酶原时间　此为外源性凝血系统过筛试验，若结果延长说明参与此过程的凝血因子（凝血因子Ⅰ、凝血酶原、因子Ⅶ、Ⅴ及Ⅹ）减少，或抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）增多，但不能肯定哪一个或几个凝血因子异常。其阳性率为87．7%～93．2%，列为常规检查方法，动态监测更有意义，比正常对照大于3s为异常。肝病及某些出血性疾病亦延长。

4．白陶土部分凝血活酶时间（KPTT）　间接反映内源性第一阶段凝血因子减少，对DIC检查不比凝血酶原时间测定优越，超过正常对照10s为异常。

5．血浆纤维蛋白定量　列为常规检查，诊断意义较大，方法简单、准确、可定量，低于1．5g/L有诊断意义。但判断结果时要注意基础水平，老年人、孕妇、感染及肿瘤均可增高，故1次结果正常不能排除，要动态观察。

6．凝血酶时间　其结果大于正常对照3s，说明凝血因子Ⅰ减少或FDP增多，如为后者输注正常血浆可纠正。

7．FDP免疫学检查　由于FDP仍具有凝血因子Ⅰ某些抗原决定簇，故和抗凝血因子Ⅰ蛋白原血清可发生特异性抗原抗体反应。此方法敏感性高，特异性强，且可定量。方法有多种，以胶乳凝集试验最简便快速。正常值：FDP＜10mg/L，若FDP＞20mg/L，则有诊断意义。

（三）诊断标准

1．存在基础疾病和诱因，及有广泛性出血和组织器官有缺血性损伤。

2．实验室检查

（1）血小板数明显减少或进行性减少。

（2）凝血酶原时间延长或进行性变化。

（3）凝血因子Ⅰ＜1．5g/L。

（4）3P试验阳性或血清FDP＞20mg/L。

（5）破碎红细胞＞2%以上。

DIC是在一些原发病的基础上发生的。从临床的症状中，特别要注意到突然出现在原发病中难以解释的大量或广泛的出血、血液凝固障碍，难以纠正的顽固性休克、血管内栓塞及器官功能衰竭，急性的症状以大量出血为主；慢性的以栓塞为主，而且可无明显的大量出血。急性DIC的出血还需与继发纤溶和严重肝病的出血区别。但原发性纤溶的病例在临床上远比DIC少见。在化验方面如同时有血小板减少，PT或（及）APTT延长，纤维蛋白原减少三项化验符合，结合临床，诊断即比较肯定。如仅有三项中的两项符合，就要考虑到化验中的假阳性和假阴性，要做进一步的化验项目，必要时，也要做动态观察。新的一些化验项目，对技术设备要求高，也要求有一定的化验试剂。D－二聚体的检查已在临床上应用。对DIC诊断的可靠性较高。

（四）分期和分型

1．根据血液凝固性，出血和纤溶，DIC可分3期。

（1）高凝血期：仅在抽血时凝固性增高，多见慢性型，也可见于亚急性型，急性型不明显。

（2）消耗性低凝血期：由于血浆凝血因子和血小板大量被消耗，血液凝固性降低，出血症状明显。

（3）继发性纤溶期：由于血管内凝血，纤溶系统被激活，造成继发性纤维蛋白溶解，出血症状更明显。

2．根据血管内凝血发病快慢和病程长短，可分为3型。

（1）急性型。其特点为：①突发性起病，一般持续数小时或数天；②病情凶险，可呈暴发型；③出血倾向严重；④常伴有休克；⑤常见于暴发型流脑，流行型出血热，病理产科，败血症等。

（2）亚急性型。其特点为：①急性起病，在数天或数周内发病；②进展较缓慢，常见于恶性疾病，如急性白血病（特别是早幼粒细胞性白血病），肿瘤转移，死胎滞留及局部血栓形成。

（3）慢性型。临床上少见，其特点为：①起病缓慢；②病程可达数月或数年；③高凝期明显，出血不重，可仅有瘀点或瘀斑。

三、治疗

首先积极处理原发病，终止可逆性病因，同时有效地进行全身支持治疗（补充血管容量，纠正休克、酸中毒、低氧血症、水电解质及酸碱失衡），维持血容量、血压、呼吸等生命基本参数正常。要通晓各项治疗措施的利弊，肝素抗凝治疗利于终止凝血，但促进出血；代替疗法利于止血，但加重血栓，加重器官损伤。有人认为如不能有效控制病因，单纯给代替治疗，如同火上浇油；纤溶是一种生理反应，改善器官缺血，用纤溶抑制剂可以止血，但抑制正常生理反应，可能促使血栓形成。

（一）对病因及原发病的治疗

原发病的治疗是DIC治疗的一项根本措施，例如，对病理产科及时终止分娩，清除子宫内容物；对严重感染选择有效抗生素治疗；对肿瘤和白血病要及时进行化疗。

（二）支持疗法

与DIC同时存在的缺氧，血容量不足、低血压、休克等可影响治疗的结果应当尽力加以纠正，提高疗效。

（三）代替疗法

补充凝血因子和血小板。

1．新鲜冷冻血浆　除含有凝血因子外，还有抗纤溶酶，如α2－抗纤溶酶和α2－巨球蛋白，亦有抗凝血酶Ⅲ。

2．冷沉淀剂　每袋约含因子Ⅷ80～100U，凝血因子Ⅰ300mg。

3．血小板悬液　使用指征是有颅内出血先兆者，如头痛及血小板低（＜20×109/L），并有黏膜出血（鼻、牙龈出血等）。

4．凝血因子Ⅰ制剂　每1g纤维蛋白原制剂可升高血浆纤维蛋白浓度0．25g/L，一般用2～4g/次，因半衰期4d；故每隔4d，重复使用，但有时用1次则可。

（四）肝素

DIC中对肝素用法的意见尚未统一，一般人认为，DIC的治疗应首先针对病因，如病因可以迅速去除，可不一定用肝素，或仅选择性地用。对仅为DIC疑似的病例，或仅有化验阳性时，应严格掌握指征。对有栓塞症状为主，确认DIC的病例，则应争取早用，防止病情发展加重。肝素治疗有效时，血浆凝血因子Ⅰ的含量，于治疗后1～3d恢复，FDP降低，肝素过量时，可静脉输入鱼精蛋白中和及输新鲜血。

1．剂量　以下几种方案供临床参考。

（1）小剂量肝素加代替治疗：首剂30～40U/kg，维持剂量10～15U/h。可防止凝血因子Ⅰ下降、凝血时间延长及出血加重。以给新鲜冷冻血浆为宜，以补充抗凝血酶Ⅲ及抗纤溶酶。

（2）小剂量肝素加抗凝血酶Ⅲ：两者剂量第一日为1000U，第2、3日为500U。

（3）经代替治疗后，凝血因子Ⅰ仍＜0．5g/L、说明DIC病理过程仍继续进行，可给肝素10～15U/（kg·h）。

2．疗效判断　除观察临床表现外，可监测凝血因子Ⅰ水平、凝血酶时间，如治疗有效，一般以24h恢复正常。血小板数回升较慢，要数日或数十日才能恢复正常。FDP恢复亦较迟缓。

3．监测指征　维持凝血时间（试管法）或KPTT为正常2倍。如肝素过量，用鱼精蛋白每1mg中和1mg肝素。每日查尿镜检、大便隐血，观察皮肤黏膜及气管分泌物有无出血。

4．慎用或禁用　蛇毒所致DIC，原有出血性疾病，近期有消化道出血或咯血，高血压（舒张压＞110mmHg），5d内手术者均应慎用或禁用肝素。

（五）抗纤溶药物

一般在继发性纤溶作为主要的出血因素时用，常用药包括6－氨基己酸、对羧基苄酸、止血环酸或抑肽酶，好转后减量。