卵巢恶性肿瘤争议和探讨的问题

一、化疗疗程和巩固化疗的探讨

卵巢恶性肿瘤是妇女最常见的恶性肿瘤之一，也是妇科恶性肿瘤的死亡首要原因。妇女一生中发生卵巢癌的危险概率为1/70（或1.4%）。卵巢位于盆腔深部，使卵巢癌的早期诊断造成困难。临床诊断时70%的卵巢癌已是晚期。数十年来基础和临床研究，但卵巢癌的治愈率仍无明显进展。数十年来卵巢癌的治疗基本仍是原地徘徊。卵巢癌治疗中手术起关键作用，术后需辅助治疗。

辅助治疗的重要意义：①多数卵巢癌对化疗药物较敏感；②卵巢癌常在盆腔广泛种植，细小病灶难以手术切净，肉眼未能发现微小转移，化疗可进一步治疗和预防复发；③手术未切净者，化疗可杀灭残余灶或抑制生长；④已有广泛转移无法手术者，化疗可缩小瘤体，缓解症状或争取手术。

有关6个疗程化疗和巩固治疗，国内石一复、李娟清早在2003年已提出异议，总的意见对Ⅲ期以上者6个疗程治疗不够，也主张巩固化疗。

（一）化疗6个疗程问题

一般认为化疗6个疗程，未能取得客观疗效，若再增加疗程似无作用，故提出化疗以6个疗程为宜。

上述观点有基本可接受的一面，其前提是6个疗程未取得客观疗效，若继续化疗当然无济于事，反延误病情。若6个疗程有客观疗效，或6个疗效后一般检查（实验室、妇科检查、影像学等）未能查出肿瘤，是否即停止化疗，不需巩固化疗？若巩固化疗宜多少疗程？间隙时间？

反对巩固治疗者，认为是过度治疗，对患者不利和加重经济负担，更有对“6个疗程为宜”的片面理解，认为只需化疗6个疗程。凡此种种现象带来紊乱或误解，应澄清、进一步探讨，确立巩固化疗作用和地位。

（二）肿瘤细胞动力学、化疗药物动力学与卵巢肿瘤巩固化疗

1.Gompertzian模式 肿瘤组织的生长呈Gompertzian模式，对临床可触及和测量的肿瘤，其癌生长曲线是当肿瘤体积增加时，癌体倍增时间逐渐延长，亚临床阶段其生长呈指数级性，已知癌的特点是丧失了正常细胞具有控制生长的机制，呈无控制性生长。

2.肿瘤体积倍增 肿瘤体积增加1倍所需的时间为倍增时间，人体肿瘤的倍增时间所知有限，倍增时间变异很大，为1～6个月，一般腺癌和鳞状上皮癌的倍增时间为50～150d。

3.肿瘤倍增次数 恶性肿瘤早期呈指数级生长，从1个细胞开始增殖到直径1mm的瘤体时，已进行了20次倍增，瘤体直径到5mm大小，此时X线片上刚可辨认，已进行27次倍增，瘤体直径达1cm时，已进行30次倍增，需数月至数年。此时临床才摸到此种所谓早期病变，一旦肿瘤可摸到（直径1cm），只要再经3次倍增，就可达直径8cm的大肿块。

4.肿瘤生长分数 肿瘤生长的速度受生长分数影响，肿瘤生长分数＝肿瘤细胞参与细胞周期的数目/肿瘤细胞总数，人体肿瘤的生长分数为25%～95%，实际瘤体仅小部分细胞生长迅速，大部呈休眠状态（G0期）未进入增殖周期，G0期细胞对化疗敏感性差，是恶性肿瘤复发的根源。

5.腺癌倍增时间中位数 中位数是207d，几何平均数是166.3d（122.5～225.7d），4～7个月。

6.根治性化疗——完全杀灭 根治性化疗是指治疗必须达到杀灭体内全部恶性细胞，即“完全杀灭”（total kill）概念。化疗药物杀灭癌细胞是循一级动力学（first order kinetics）一定剂量可杀灭一定比率的癌细胞，而非一定数目的癌细胞。若治疗有效，每疗程杀灭1个对数（杀灭101癌细胞），理论上经过9个疗程才能达到完全杀灭直径1cm，重量1g，癌细胞数已达109的癌块。

若只6个疗程化疗，虽已杀灭106个癌细胞，实际体内仍有103即1000个癌细胞，此时临床均早已不能查出，而误为“治愈”，如停止化疗，各种因素或条件影响，癌细胞又“死灰复燃”，增殖、复发。

7.肿瘤化疗理论和实践 根治性化疗分两个阶段：先采用诱导缓解化疗，使肿瘤细胞降至109以下，即达临床缓解，再进行巩固化疗以达真正治愈。

化疗中采用CCNSA[能杀灭增殖周期各期各时相的肿瘤细胞，对静止期（G0）期细胞也有作用]，采用CCNSA（集中杀灭增殖肿瘤细胞）。

序贯性化疗、同步化化疗，促使G0期细胞进入增殖周期，反复几个疗程可能消灭G0期细胞而获“治愈”。

8.临床化疗后巩固化疗的依据

（1）Gompertzian模式肿瘤细胞减灭术可导致大量G0期细胞转向分裂期，增加化疗敏感性。

（2）6～8个疗程后临床虽缓解，但残存癌细胞呈亚临床状态，细胞生长呈指数级，仍有复发可能。

（3）肿瘤倍增时间为50～150d，30次倍增需数月至数年才达临床可检查出。

（4）肿瘤细胞大部分呈休眠状态，处G0期，是复发根源，采用继续和（或）巩固化疗，使G0期细胞进入增殖周期，通过化疗逐步杀灭。

（5）原发性腺癌倍增时间中位数为207d，几何平均数为166.3d。此期均有复发可能。

（6）化疗循一级动力学，6个疗程未能完全杀灭癌细胞，仍有103癌细胞，均为肿瘤复发基础。

应采用至少6个疗程，而非仅提6个疗程，采用至少6个疗程后再巩固化疗，易将亚临床消灭在萌芽时。

（三）临床实际与卵巢肿瘤巩固化疗

1.手术在恶性肿瘤治疗中起关键作用，满意的和次满意的肿瘤细胞减灭术已不容易。Robinson（2001年）将细胞减灭术分5型。

（1）Ⅰ型：仅切除子宫、附件和大网膜。

（2）Ⅱ型：指Ⅰ型外，加切除盆腔腹膜和（或）清除盆腔和腹主动脉旁淋巴结。

（3）Ⅲ型：指Ⅰ，Ⅱ型外，加一处结肠或小肠切除，和（或）简单膀胱切除。

（4）Ⅳ型：指Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ型外，多加一处小肠或结肠切除和（或）横膈瘤灶切除。

（5）Ⅴ型：指Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ型外，加脾切除和（或）远端胰腺切除和（或）小网膜瘤灶切除，和（或）肝叶切除，和（或）大量固定地或弥散的腹膜后淋巴结消除。

Robinson细胞减灭术Ⅰ，Ⅱ型为限制性手术，Ⅲ型适用于预计能达到满意的细胞减灭术者，或为解除肠梗，Ⅳ，Ⅴ型仅用于预计能达到满意的细胞减灭术者。

按上述要求，绝大多数医院或手术者均未达到要求，大多局限于Ⅰ，Ⅱ型限制性手术，且腹主动脉旁淋巴结及大网膜切除也有许多未达要求，实际残存细小或肉眼未能发现的癌肿，6个疗程化疗仅为表面治愈，常短期复发。不予巩固化疗，复发更快。

2.片面受“6个疗程”影响停药，复发后处理，疗效更差。

不同疗程后二探术阴性发现率见表36-3。

表36-3　不同疗程后二探术阴性发现率

说明疗程少，日后复发率高。

3.PC方案12个疗程与6个疗程相比，其生存率为30个月与15个月。

4.国内卵巢恶性肿瘤诊治规范（草案）1998年11月12日出台，期望各临床医师参照执行，实际手术按正规要求逐步操作者仍有较大差距，即使大医院中如肿瘤医生与普通妇科医生，手术差异也大，许多医生未按手术全面确定分期的剖腹手术，腹膜后淋巴结探查切除，横膈部位探查，腹腔液细胞学检查及检测方法，大网膜亚临床转移灶的发现。

5.卵巢癌易复发，即使初治有效，最终还有70%～80%病人肿瘤复发，巩固化疗是临床实际问题。

6.复发卵巢癌目前主要诊断手段：CA125，超声、盆腔检查、CT。上述各种诊断正确性仅75%左右，仍有25%病人虽已复发，但未能及时诊断。

7.小结。以上说明，晚期卵巢癌手术难以彻底根治，“6个疗程”对术后残留病灶者难以治愈，不同疗程生存时限不一，诊治规范仍难以统一执行，肿瘤复发确诊手段欠缺，初治者仍有70%～80%的复发率，从临床角度出发，有探索巩固化疗之必要。

（四）卵巢癌巩固化疗国内外临床应用

1.卵巢癌巩固化疗在临床实践中早有应用。

2.并非新观点、新方法。

3.对其作用、价值、方法、药物、间隙时间均有探讨必要。

笔者（石一复）于20世纪70年代即在卵巢癌6～8个疗程达临床近期治愈后采用巩固化疗数十例Ⅲ期以上病人术后采用口服5-FU和CTX巩固化疗，至今存活＞10年不少，最长者近20年，至少带癌生存，延长生命。

肿瘤减灭术后正规化疗6～8个疗程（个别10～12个疗程），第1年每3个月巩固化疗1次，1年共4次，第2年每4个月巩固化疗1次，1年共3次，第3年每6月巩固化疗1次，1年共2次，第4年同第3年。

方法：口服，5-FU 100～200mg，3/d，CTX 100～200mg，3/d，隔日交替，共14d，定期门诊复查血、肝功能、CA125等。

郎景和教授建议：临床上二探术阴性仍有20%～30%在5年内复发，二探术在我国未能普遍开展，郎景和教授（1994年）提出，较为稳妥的策略是化疗不应少于12个疗程；1年之后化疗间隙可延长至2～3个月；也可用二线药物或口服（美法仑、苯丁酸氮芥、六甲密胺等）维持之。

江森教授建议：卵巢外腹膜浆液性乳头状癌，采用PAC方案治疗，满16个多疗程，无新病灶出现者，每隔3个月化疗1次，直至满3年。

二探术阴性的Ⅱ～Ⅳ期卵巢上皮性癌，应用DDP和VP-16腹腔巩固化疗Ⅱ期试验，巩固化疗无瘤生存率较同期对照组延长，改善预后（Barakat，1998年）。

巩固化疗后临床不同期别卵巢上皮性癌，若巩固化疗后＞5年生存率或带瘤生存期延长。

一般认为，卵巢生殖细胞肿瘤化疗，在肿瘤标记物下降正常后还应巩固化疗2个疗程。

美国临床肿瘤学会会议（2001年），美国西南妇科肿瘤委员会主席和妇科肿瘤卵巢癌委员会成员Alberts提出，采用拓扑替康（topotecan）作为卵巢癌的巩固化疗，其意指在初次之劳后与其等待其复发还不如在出治疗后即用拓扑替康巩固化疗。在采用素杉醇和DDP方案初治几个月即可用拓扑替康巩固化疗，提出，不得不放弃6个疗程治疗后停止治疗的原则，因Ⅲ期卵巢癌70%～80%的患者将复发，巩固治疗可实在地减少复发。

2001年10月我国妇科肿瘤组会议上也提出对卵巢癌巩固化疗须进一步的研究其对减少复发的价值。

WHO提出实体瘤有效标准：完全缓解（CR），部分缓解（PR），无变化（NC），病变扩展（PD），按上述标准“CR”并没治愈，许多实体瘤很难达“CR”，所以现阶段治疗后即使肿瘤短期内达“CR”，但远期效果仍不佳，现提出癌瘤概念新模式：有效治疗并不需肿瘤完全消退，机体反应对癌症治疗也极重要，此实为“带瘤生存”概念，FDA也将延长肿瘤患者的生存期列入评价疗效的标准之一。

巩固化疗值得继续观察和总结，以探讨其价值。现有的情况是：巩固化疗不是新观念，数十年来临床上一直在寻找有效的巩固化疗，只是观念观点不一，积累资料不多。

巩固化疗：从理论和临床考虑均有依据。

巩固化疗的前提是：理想的肿瘤细胞减灭术，正规8～10个疗程，不同间隙使用。

巩固化疗口服为主，不良反应低，不需住院，经济方便。

巩固化疗对许多患者带来延年益寿，恢复健康。

巩固化疗至少有带癌生存目的。

巩固化疗应进一步百家争鸣，积累更多病例，进行调查、核实，探讨巩固化疗的作用和价值。

巩固化疗不宜一概否定：不能均认为是“过度治疗”，也不能执行化疗仅以“6个疗程”为宜的绝对和片面观点。

目前报道的大样本，多中心RCT研究，大多显示维持和巩固化疗未显著改善无瘤生存和总生存期，德国和法国大规模协作研究Ⅱb～Ⅳ期卵巢癌仅是完成6个疗程后的试验，本身Ⅱb～Ⅳ期6个疗程是否已足够？按卵巢癌上述肿瘤细胞动力学，肿瘤体积倍增时间，倍增次数，肿瘤生长分数，根治性化疗6个疗程化疗是否达到杀灭全部恶性肿瘤细胞，各家手术彻底性（按Robinson手术分级）等观察条件是有许多差异因素，如此得出的结论仍难以接受，还需严格循证医学的条件和观察结果来说明问题，也说明仍是争议问题之一，还未到下结论之时，国内外一些总结巩固和维持化疗的经验和效果可供参考。

（1）国际上分期、治疗方案、指南变化多端，几乎每年都有变化，临床医师不易记忆。

（2）目前国内外的指南、规范、草案均仅供参考，不是法律法规，无约束性。

（3）我国不能盲目跟风，不是“外国的月亮比中国圆”。

（4）不要随风倒，如“鹦鹉学舌”。

（5）术后化疗“6个疗程”多年来风靡一时，似乎成了法则，否则即使是过度治疗，实际是误导，延误病人，许多人手术化疗后生存期短而延误生命。

（6）现国际上又重新恢复提出≥6～8个疗程，也不是又回到我们的“老路”来了吗？所以不要人云亦云，应根据科学、实践经验积累，绝不能赶时髦和盲从。

（7）原则上Ⅱ期上6～8个疗程或更多疗程，完全缓解后的巩固治疗又得到重视。

（8）2009年NCCN临床实践指南中也又重提6～8个疗程，这与早在20世纪70年代至今我们坚持晚期者术后8～10个疗程及巩固化疗，使Ⅲ期者存活10～30年或更长的事实，有充分理由和证据说明6个疗程是不够的。

（9）应根据中国国情，结合我国具体经验制定我国自主的诊疗指南，不是国外的翻版冠以中国之名。

（10）科学要发展，临床治疗也要不断提高，医学经验是长期实践和总结中获得，临床工作不是短期即能“一鸣惊人”，有些需几代人的努力，单凭国外一些资料结果，不能定义，应取其精华，弃其糟粕。

二、化疗剂量/超大剂量化疗和外周血干细胞移植

手术和化疗已经是卵巢癌的常规治疗，化疗的合理使用（时间、间隔、方案、疗程、敏感度、耐药性、剂量、总剂量等）对患者的生存和预后均密切有关。

化疗药物用药剂量，以往均以每千克体重计算，现今均以身高、体重计算出每平方米体表面积多少剂量。又有各种方案，各药使用天数，病程之间间歇时间，使用几疗程等供临床医师参考使用，实际在每一化疗过程中应还要注意如下几个问题。

化疗药物总剂量（cumulative dose，CD）：是指在多个疗程化疗结束后某药物的累计剂量。

剂量强度（dose intensity，DI）：是指在疗程中某药物每周单位体表面积剂量（mg/m2）。

剂量密度（dose dengsity）：是最近提出的概念，是指化疗间隔少于传统的3～4周的高密度给药，多指周疗。

现今的观念认为，若患者不改变化疗方案，不增加剂量强度，单纯延长化疗疗程，提高化疗总剂量不会改善预后，曾报道术后随机选用CAP方案，5个疗程与10个疗程临床完全缓解率，存活时间无明显差异，且疗程多，毒性反应会增加，其他也有类似的多个报道，所以，这是在数年前风行一时的，认为对晚期卵巢癌，术后一线辅助化疗6个疗程足够，否则被视为是“过度治疗”。实际这些国外的报道和观点对卵巢癌的手术程度，残存肿块，期别，亚分期，细胞分化程度均有明显差异或未说清楚，术后及每疗程的检查等均有差异，手术探查程度，病理检查的彻底性，而千篇一律的也相互照搬采用，其中有一定比率不久复发的例证也举不胜举。早在21世纪初，笔者已提出异议（详见中华妇产科杂志2003第11期或本章第四节化疗疗程相关内容）。

对晚期卵巢癌术后一线化疗必须保证化疗剂量，即每3～4周DDP 75mg/m2，每3～4周卡铂AUC＝5～6，减少剂量可能会缩短存活时间，但若成倍增加剂量强度（每周单位体表面积剂量）或化疗药物总剂量对残存病灶大都有意义。

有关是否将常规和传统的化疗间隙3～4周缩短到1～2周，同时将每次化疗剂量减少，即短周期的持续作用比长周期一次性作用杀伤力更强的方法也有在试用中。

化疗药物的剂量使用按体表面积计算已普遍为临床医师接受，但化疗的疗程数则随时间有不同的认识和看法，这涉及肿瘤细胞生物学特性、细胞周期、倍增时间、肿瘤化疗对肿瘤细胞杀伤的动力学理论等一系列问题，还需要更多的病例，大规范和多中心的前瞻性对比观察，结合各自的临床经验等综合考虑，以取得较为统一的认识。现阶段仍多采用一致认可的方案、剂量治疗为好。FIGO及NCCN近年的观点和治疗主张对晚期卵巢癌一线化疗只6个疗程的观念也在改变，回到原先需接受更多疗程的观点。

临床和实验研究，均设想在化疗药物剂量、时间、方案等方面以提高化疗对卵巢肿瘤治疗效果。实验证明，化疗药物剂量对肿瘤细胞的杀伤呈正相关，化疗剂量增大则杀灭肿瘤细胞越多，但用于临床难以证明化疗药物剂量与实际杀灭肿瘤细胞多少的关系，且抗癌对人体是“敌我不分”，对癌细胞和正常细胞均有杀灭或抑制作用，所以人体因不良反应大而难以耐受。甚至因大剂量化疗，骨髓等严重反应而致死。因为，临床上也经过多种不同的验证和观察，大剂量化疗的含义是：①提高单次剂量的强度，而总量并不增加；②化疗的累计总量增加而单剂剂量增加或不增加。剂量添加各异，但综合世界各国研究，如DDP提高常用剂量1倍并不能改善患者中位生存期；也验证DDP剂量更高者。反有增加不良反应，剂量越大反应越大，而疗效并未见增加，所以大剂量化疗是不可取的，临床均不应用。甚至也有超大剂量的报道，虽病人可短期接受。但不良反应更甚，其总的疗效、生存期、生活质量均不满意，且不良反应的对症处理，所费经济等均应从病人经济条件，更主要应用疗效方面考虑，所以目前也均弃用。

大剂量化疗及自体骨髓移植，外周血干细胞移植技术在血液系统恶性肿瘤及恶性淋巴瘤的治疗取得一定的效果，之后也有不少将此类方法尝试于卵巢癌的治疗，也期望能克服卵巢癌的耐药，提高卵巢癌化疗的效果，也有个别报道对卵巢癌治疗十分有效，可提高5年生存期率和无瘤生存率。但选择病人十分重要，如患者经济条件、干细胞的来源、医疗设备条件、肿瘤对化疗药敏感者，所以不可能替代常规化疗，适合者或有条件采用大剂量化疗＋外周血干细胞移植治疗卵巢癌只能惠顾个别患者。

三、腹腔化疗

腹腔化疗最早用于20世纪50年代。主要作为姑息治疗或主要用于控制癌性腹水。

（一）腹腔化疗的概念、作用、药理

腹腔化疗最基本概念是通过腹腔灌抗癌药物，使肿瘤组织直接暴露在极高浓度的抗肿瘤药物中，一些药物进入腹腔后通过腹膜上的毛细血管，也可再进入体循环，再通过肿瘤的微循环返回到肿瘤组织的内部。抗肿瘤药物要通过①腹膜：它是腹腔和血管之间的屏障，腹膜最重要的解剖结构是间皮，间皮下基底膜，间质、微循环和淋巴系统。②间皮可使腹腔内液和药物通过隔下区，使腹腔与隔下淋巴系统直接接触，吸收入淋巴系统。③间质部有血管、淋巴管和毛细血管。④血管：脏层腹膜由腹腔和肠系膜动脉供应，静脉回流入门静脉，任何药物经过脏层腹膜迅速进入肝代谢，若腹腔粘连面积大，药物则运转少。⑤腹膜淋巴系统：膈下淋巴系统丰富，缺少基层膜，药物运输几乎无阻力。所以抗癌药物通过如此运载系统可发挥作用。肿瘤组织内部药物浓度取决于药物的药动学。所以说腹腔化疗的疗效是通过抗肿瘤药物直接对肿瘤表面的渗透，另是抗肿瘤药物通过体循环在肿瘤组织内部的扩散而发挥作用，也说明除上述两个作用机制外，药物抗肿瘤的效果甚为重要。

抗肿瘤药物的渗透不一，多柔比星（ADM）腹腔内只能穿透肿瘤表面的4～6层细胞，甲氨蝶呤（MTX）对无血管的肿瘤渗透力很强，长春新碱（VCR）和氟尿嘧啶（5-FU）相比，以5-FU渗透力为强，顺铂（DDP）在肿瘤内部及周围铂浓度高于静脉化疗，但肿瘤结节中心的铂浓度一样。一般抗肿瘤药物在腹腔内存留时间长短与肿瘤组织内部药浓度呈反比。大分子量和非水溶性抗肿瘤药物在腹腔内停留时间长，小分子量或水溶性抗肿瘤药物在腹腔内存留时间短；若在肝代谢后才能形成活性形式的小分子量药物不能用于腹腔化疗，大部分药物分子通过门静脉后进入体循环，所以已具备活性小分子量药物才适合于腹腔化疗。腹腔化疗药物的特性见表36-4。

表36-4　腹腔化疗药物的特性

卵巢癌最有效药物是铂类，在腹腔内停留时间并不长，不适合腹腔化疗，但易进入体循环并最终到达肿瘤内部。所以铂类药物的腹腔化疗可被认为是全身化疗的一种途径。

DDP在腹腔游离浓度比血浆高21倍，腹膜表面组织浓度高于2.5～8倍，也有报道为10～20倍，但明显低于血浓度；卡铂局部和全身使用均可；紫杉醇在腹腔内应用存在剂量依赖性。临床使用以DDP最多，卡铂与紫杉醇应用也多，因要达到与DDP相同的肿瘤内铂浓度，卡铂需要的剂量是DDP的10倍，所以，DDP腹腔化疗优于卡铂，但卡铂毒性反应低于DDP，紫杉醇腹腔化疗全身吸收少，但可较长时间滞留在腹腔，且其穿透力较深。

（二）腹腔化疗优势

腹腔化疗具有一定的优点：①腹腔化疗细胞毒性药物可直接透过肿瘤组织发育不良的肠管系统进入瘤体内，增加癌肿组织中药物浓度；②腹腔化疗药物较长时间停滞在局部，肿瘤组织能更长时间的暴露于细胞毒性药物中；③腹腔化疗主要通过门静脉吸收，肝首关效应可降低化疗药物的全身毒性；④腹腔化疗与静脉化疗相比，具有明显的药动学优势（pharmacologic advantage，PA），PA＝腹腔峰浓度/血浆峰浓度；⑤抑制癌性腹水；⑥也有报道可延长患者生存期，改善中位无瘤生存期（PFS）和中位生存率（OS）。

近10年国外有大型随机对照临床试验，显示腹腔化疗可用于卵巢癌一线化疗，也有提出腹腔化疗可作为卵巢癌标准一线化疗，美国国立癌症研究院（NCI）也提倡腹腔化疗用于一线化疗。

（三）腹腔化疗方案及参考剂量

有关腹腔化疗的方案及剂量不同，各有经验及差异。现有介绍为DDP 90mg/m2，卡铂300mg/m2，500mg/m2。TP联合方案为紫杉醇135mg/m2（第1天，静脉滴注×24h），DDP100mg/m2（第2天，腹腔），紫杉醇60mg/m2（第8天，腹腔）。DDP100mg/m2，5-Fu 2000mg，均腹腔化疗（IP）。DDP100mg/m2，塞替派30mg/m2均IP。DDP200mg/m2，依托泊苷30mg/m2均IP。紫杉醇60mg/m2，每周1次×6次，IP。卡铂350mg/m2（IP），CTX 600mg/m2静脉滴注，每3周1次×6次。DDP 50mg/m2（IP），CTX 600mg/m2静脉滴注，ADM60mg/m2静脉滴注，每4周1次×6次。卡铂（AUC＝9），静脉滴注，DDP100mg/m2（IP），紫杉醇135mg/m2静脉滴注×24h，每3周1次×6次。

1996年GOG104/SWOG8501方案及剂量为CTX 600mg/m2静脉滴注，DDP100mg/m2（IP）；2001年GOG114/SWOG9227方案及剂量为卡铂（静脉注射AUC＝9）2周期，然后行紫杉醇（静脉注射135mg/m2）＋DDP（IP，100mg/m2）6个周期；2006年GOG 172方案及剂量为紫杉醇（静脉注射135mg/m2第1天）＋DDP（IP，100mg/m2第2天）＋紫杉醇（IP.60mg/m2第8天）。

（四）腹腔化疗的毒性反应及并发症

腹腔化疗者也有恶心、呕吐、腹痛，易发生感染，神经毒性反应，生活质量有降低，也有发生腹腔化疗特有的并发症，如管腔堵塞、断裂、粘连、留管综合征、肠管损伤，癌细胞在穿刺孔种植等。也因毒性反应剧烈未能按期完全腹腔化疗。

（五）腹腔化疗的争议

目前腹腔化疗虽在临床应用，因有他的理论基础及相关的药动学等基础研究和临床观察结果，但其不良反应及并发症也不可忽视，能按计划完成各疗程的治疗必须正视，对残存较大的患者单纯腹腔化疗不易控制，腹腔化疗的疗程、剂量及适应证等还有待商榷，尚未有标准的治疗方案，腹腔化疗作为一种区域性治疗，但卵巢癌应看作是一种全身性的疾病，单纯区域性的治疗是否完全可作为一线化疗？腹腔化疗可否完全替代全身化疗？腹腔化疗和全身化疗如何合理配合治疗？放置导管腹腔化疗或每次直接穿刺腹腔化疗？腹腔化疗时腹腔注射液体量？腹腔化疗者粘连的形成和防治，DDP腹腔化疗后药物形成的泡膜样物形成和药物渗透的影响和关系等。腹腔化疗的循证医学等许多问题还有待进一步完善。

我国把大多数医师对腹腔化疗多在手术结束后腹腔灌注DDP，原先留置腹壁导管，因有留管综合征，粘连腹壁癌症种植等，遂改为每次每次细针单次穿刺，一般常腹腔化疗3个疗程，或腹腔化疗与全身化疗联合。单纯完全采用腹腔化疗较少。国内大多医师对腹腔化疗的治疗价值及选择合适患者使用意见基本一致。围绕上述争议和不统一或有分歧的各种观点国内也应组织合作。前瞻性的根据循证医学原则提供新的证据。

腹腔化疗是区域性治疗不是全身治疗，但腹腔化疗在卵巢癌综合治疗中有重要价值，而卵巢癌主要看作是全身性疾病，所以腹腔化疗不能完全替代全身治疗。

四、先期化疗（新辅助化疗）

先期化疗（primary chemotherapy）或称新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NACT），也有称诱导化疗（induction chemotherapy）中间性肿瘤细胞减灭术，是指在明确恶性肿瘤诊断的基础上，选择有效的化疗药物，给予患者有限疗程的化疗后，再行最大限度的手术。近年均称新辅助化疗的名称为多。

卵巢癌的标准治疗方案是以手术为主，术后辅以化疗。能否实现理想的肿瘤细胞减灭术将直接影响患者的预后。但对大多数晚期卵巢癌患者初次肿瘤减灭术常难以达到满意的程度，所以，提出先期化疗或新辅助化疗几个疗程，以期改善晚期卵巢癌患者的术前状况，缓解病情，缩小瘤体或使肿瘤有所松动，为能日后做理想的肿瘤细胞减灭术创造条件。

这类治疗主要适用于：①影像学检查发现肿瘤大，已有周围扩散、粘连，估计手术难以切净，或肺、肝等远处转移的晚期卵巢癌者；②有腹水、胸腔积液，一般情况较差；③初次手术时因病灶无法切除，仅开腹活检者。

（一）先期化疗的优点

因晚期卵巢癌者大多肿瘤体积大，发现腹腔、盆腔内多种器官广泛种植和粘连，手术难以进行或不能进行。但多数上皮性卵巢癌对化疗比较敏感，至少约50%对化疗有较良好的反应。术前化疗可缩小肿瘤体积，松动肿瘤与正常组织的粘连，降低手术危险性和减少周围脏器损伤，缩短手术时间，可能会降低肿瘤分期，增加手术可能性，通过胸腔、腹腔注入抗癌药可控制胸腔积液、腹水，减少腹水和促进其吸收，减少组织水肿，改善全身情况，提高手术耐受性，利于肿瘤细胞减灭术的实施完成和缩短手术时间，对原先无法手术者争取到肿瘤减灭切除的机会，有利提高生存率和提高生活质量。

（二）先期化疗（新辅助化疗）的适应证

目前尚无统一的标准，多采用Vergote等提出的绝对适应证：①临床Ⅳ期（不包括胸腔积液）；②肝门、肠系膜上动脉等特殊部位＞1g的转移病灶，无法理想切除。

相对适应证：①弥漫性腹膜转移（＞100g）；②估计转移灶总量超过1000g；③有大块腹膜转移灶（＞10g）；④大量腹水；⑤WHO体能状况达2.3级；⑥患者满足其中2项即被认为可行先期化疗（或新辅助化疗）。

现今较为公认可采用先期化疗（或新辅助化疗）者为：①活检病理或胸腹水细胞学证实为恶性；②临床表现、体格检查、影像学检查、腹腔镜检查等证实肿瘤广泛盆、腹腔转移，手术难以使残余灶减少至1cm以下或病变部位特殊，初次手术难以切除病灶；③患者同时合并其他严重疾病，体弱，手术耐受性差；④无急性肠梗阻等急诊手术指征。

2009年NCCN指南指出可以根据腹水细胞学病理诊断进行先期化疗（或新辅助化疗），同时强调除腹水细胞学阳性外，临床必须有足够的证据高度怀疑卵巢癌。2011年NCCN指南中强调决定患者不手术而接受先期化疗（或新辅助化疗）前应对妇科肿瘤病灶实施初次评估和减瘤术可使患者生存受到益处。

（三）先期化疗（或新辅助化疗）前对患者的评估

1.妇科检查 包括妇科双合诊和三合诊检查，评判盆腔病变范围、肿瘤大小、活动度、与直肠、膀胱等关系，预测手术难易程度；

2.患者全身状况 按WHO体能状况达2～3级，对心、肝、肾、肺等功能仔细检查。

3.超声检查 超声检查是常用的评估方法之一，非创伤性，可重复，收费低，除图像外还可测定血流状况，对预测良、恶性有一定参考价值。但超声检查受仪器，超声医师的经验和水平会有影响，其另一缺陷是有一定局限性，对小的转移病灶及后腹膜淋巴结难以检出。

4.肿瘤指标测定 卵巢上皮性肿瘤常用指标是CA125，但无特异性。虽国内外对CA125与卵巢肿瘤期别、组织类型、细胞分级、化疗关系、预后、残留病灶大小、淋巴结、手术关系等多方面进行研究和观察，但均仅为参考，其特异性差。对预测能否达到理想手术的价值有限，因手术的彻底性与手术医师的手术技能、水平、观点、能否承担手术风险等多种原因有关，有的甚至涉及各种政策、体制、管理、保险等问题。

5.腹腔镜 腹腔镜可用于诊断和治疗，对晚期卵巢癌来说主要可取材、观察病变范围、病灶累及脏器、判断晚期卵巢癌能否做理想的肿瘤细胞减灭术或先行先期化疗（或新辅助化疗）。Fagott等用评分法对晚期卵巢癌能否手术作出评判，发现每一点则评为2分，若≥8分则判为难以达到理想的肿瘤细胞减灭术，其各评分点为：①大网膜合并症；②肿瘤转移至腹膜；③横膈转移；④肠系膜转移；⑤胃肠道受累；⑥肝转移。Angioli等认为腹腔镜诊断卵巢癌不能切除的标准为：腹膜广泛转移，肿瘤转移至上腹腔，小肠大量转移和肝转移。但作者观点上述两标准：有创伤性；对晚期卵巢癌者行腹腔镜可引起医源性扩散（如腹腔内、腹壁、穿刺操作孔等）；费用及经济问题；上述两标准中肝转移未说明是肝表面或肝实质；横膈转移也未说明转移的具体情况，如腹腔镜下见早期转移现象还是大病灶、广泛转移；腹膜转移也叙述不具体，实际对晚期卵巢癌手术时腹膜常可见细小转移病灶等，所以，在临床实际并不实用，且对晚期卵巢癌者一般很少再做腹腔镜处理。

6.计算机断层扫描（CT） CT对晚期卵巢癌的病变范围、单侧或双侧卵巢病变、腹膜增厚、腹膜种植、腹膜后淋巴结、横膈、肝、脾、肠系膜根部、主动脉旁淋巴结等有无病灶，参考价值大，也为先手术或先做先期化疗（或新辅助化疗）可提供依据。

7.磁共振（MRI） 也是常用的诊断和评估方法之一，某些方面如对肿瘤包膜有无侵犯或破裂、子宫直肠陷凹及肠管外的盆腔器官检测的准确性优于CT。

8.正电子发射断层扫描（PET-CT） 能详细的提供代谢功能的分子信息，可全身检测，了解病变范围，但费用昂贵，目前尚不能普及，有时也有假阳性出现。

（四）先期化疗（或新辅助化疗）的实施

先期化疗（或新辅助化疗）的给药途径主要包括静脉和腹腔化疗，也有采用动脉介入化疗。常采用以铂类为主的联合化疗，方案多采用顺铂/卡铂＋紫杉醇，每3周1个疗程，一般使用1～3个疗程，通常不超过3个疗程。若3个疗程无疗效，说明化疗不敏感，有耐药存在，则预后也差。若疗程过多，因化疗药物不良反应和机体免疫功能低下等对及时行肿瘤细胞减灭术也不利。

国内常采用静脉和腹腔联合化疗，全身和局部治疗均有作用。

有关先期化疗（或新辅助化疗）的疗效则可通过临床观察、体格检查、肿瘤指标、影像学（B超、CT及MRI或PET-CT）等全面综合评估，若有效则患者一般情况好转，腹水减少或控制，妇科检查肿块缩小或有松动感，肿瘤指标好转等。FIGO和NCCN均建议对不能达到理想肿瘤减灭术的晚期卵巢癌，可采用新辅助化疗以提高手术切净率和改善生活质量。也有研究术前CA125水平可能预测初次手术是否达满意程度。2005年，Gemer等以术前CA125 400U/ml为界，预测准确率为62%；2008年Arits等以术前CA125 330U/ml为界；2010年Sokbom等一项meta分析，总结2192例以CA125 500U/ml为界，初次手术敏感性68.9%，认为＞500U/ml则手术不满意率大为增加。由上看出，术前CA125预测初次理想减灭术敏感性、特异性均不高，确切临界值还不能确定，还须大样本的研究，此外与术者的手术水平、技能等十分有关，单凭此一项测定不能定论。

临床实践中各地各级医师对卵巢癌的认识，规范化诊治的知晓度、手术技能等不一，再因卵巢癌本身易复发等因素的影响，对先期化疗（新辅助化疗）的认识和实施存在不同看法，仍有许多临床医师未行新辅助化疗即行手术，术后再予化疗，Brown等1994年总结认为无论是首次细胞减灭术或细胞减灭术后辅助化疗，或是间歇性缩瘤术，只要手术能达到最佳程度，3种方式对患者生存时间的影响没有差别。1999年，Peter回顾分析41例新辅助化疗后手术的卵巢癌与206例常规化疗后再手术者，总的生存率和无瘤生存时间比较，两组无差异。2010年，Vergote等对334例新辅助化疗与336例对照组进行比较，结果两组卵巢癌间无疾病进展生存率及总存活率均无明显差异，但新辅助化疗组较对照组术后不良反应率和病死率降低。2006年，Brigtow等综合多项研究发现新辅助化疗者、多疗程者预后也差，如果3～6个疗程，每增加1个疗程，存活减少4个月，所以，新辅助化疗也应适可而止，及时进行手术。但能否判别首次肿瘤减灭术对哪些患者无益或有益？也没有一种可靠的方法来预测哪些患者能成功进行肿瘤细胞减灭术，哪些患者则不能。化疗敏感者新辅助化疗可以减少肿瘤负荷，为日后进行肿瘤细胞减灭术创造条件和降低手术难度。所以，医师的经验及其手术技能关系较大，不管怎样晚期卵巢癌的肿瘤细胞减灭术应由训练有素、经验丰富、手术技能熟练的医生操作为宜，手术彻底性直接影响化疗的最终效果。

（五）卵巢癌合并妊娠的新辅助化疗

这种情况甚为少见，绝大多数医生均与患者和家属说明病情而考虑以患者生命和健康为主以终止妊娠和（或）同时积极治疗卵巢癌。个别卵巢癌者因妊娠前不知已患卵巢癌，又因个人或家庭因素也渴望患者本人冒着危险继续妊娠，此时既要保全母婴，又要对癌肿治疗，如此实为两难。医生在采用新辅助化疗时更要考虑抗癌药物对胎儿的影响问题。国外具有少数报道，妊娠期间又采用新辅助化疗易致流产，胎死宫内，当然也有分娩健康胎儿的报道。一般卵巢癌中，晚期妊娠可接受化疗，相对安全。化疗时新生儿远期影响尚需进一步长期随访和积累更多的病例观察，有关母婴的相关问题均应事先反复沟通和知情同意。

晚期卵巢癌新辅助化疗必须慎重，能否首次手术达满意程度与诊断准确，术前评估，病人全身状况，手术医师的技能和水平，不同医院不同医师，相同医院相同医师的不同时期变化等因素有关。临床中如何正确应用新辅助化疗这一手段也有经验因素。现在一般用于患者病情严重，不允许直接手术者，对于术前预测未明的患者，有手术条件者仍以直接手术者为多。总之，新辅助化疗仍有许多问题未臻统一，还有待继续研讨。

五、卵巢恶性肿瘤腹水处理

卵巢癌的腹水是由于腹腔液产生增多和（或）吸收减少引起。卵巢癌脱落的癌细胞可种植于腹膜任何部位，但常与腹腔液循环途径有关。动物实验和超微结构研究显示，横膈腹膜尤其是肌性部具有腹膜孔，腹膜下具有丰富的淋巴血管网，目前认为，横膈是腹腔液吸收的主要途径，大网膜具有丰富的淋巴血管网，具多种功能，它参与腹腔液的产生和吸收。由于肠蠕动，呼吸运动，横膈的上下活动，也有负压吸引作用，局部解剖结构的影响，使腹腔液的流动具有一定的方向性，左右两侧液体大多经右侧结肠旁隙，自下向上流动至横膈下被吸收。横膈腹膜、大网膜与卵巢占绝大多数的上皮性癌同起源于苗勒上皮，因此，卵巢癌的大网膜，横膈转移与腹水间有一定的关系。横膈转移后由于横膈淋巴管阻塞可产生大量癌性腹水，反流促进大网膜转移，大网膜转移又促使腹水增加。

临床上卵巢癌患者腹水产生可有腹部胀大，下肢水肿，低蛋白血症，尿少等一系列相关症状，腹水胀满，患者难以忍受，影响呼吸、心功能等时，可穿刺放液，速度不宜过快，最多一次可放2000～2500ml。腹水可供常规检查，找癌细胞，肿瘤指标测定、染色体检查等。一般放腹水只是暂时的改善患者生活质量的处理，放腹水结束前可腹腔注入抗癌药等，静脉可注入白蛋白等。

腹水送检找癌细胞，宜将收集腹水之底层（因癌细胞沉淀于内可能为大）或开腹放液时将道结束之腹水送检，应取200ml。病理细胞学检查时应采用大离心管，每管50ml腹水，以2000r/min的大离心机处理再镜检测阳性率高，目前大多医院均采用一般离心机，小试管收集5ml左右腹水，如此检测腹水阳性率甚低，几乎均为阴性结果，对临床参考意义不大。

腹水可做染色体检查，可区分良性或恶性腹水，若为非整倍体者常为恶性腹水。

有大量腹水者术中应保护腹部切口，以防癌细胞种植。对有大量腹水、低蛋白血症、消瘦、咳嗽、便秘或肥胖者，术后关腹时宜加用张力缝合线数针，以防术后切口裂开。

六、交界性肿瘤的化疗

卵巢交界性肿瘤也有称为低度恶性潜能的肿瘤，也有称为界于良性与恶性之间的，随着病理学的深入研究，卵巢交界性肿瘤与恶性肿瘤的关系在某些组织类型方面还十分密切。因病理特点是上皮细胞有一定的恶性特征，但无间质浸润，可伴有卵巢外病变，有些病例可复发，但预后良好。所以卵巢交界性肿瘤有些认为应属于低度恶性肿瘤；有些学者认为，将交界性肿瘤称为低度恶性潜能癌；也有将交界性肿瘤再分为偏良性和偏恶性两类。虽然存在不同观点，现大多仍采用2003年WHO对卵巢肿瘤分类，仍保持卵巢交界性肿瘤的称呼。为什么会对此类肿瘤的称呼上有不同观点，主要是涉及病理诊断、临床（手术、送检标本、取材、探查）等诸多问题。上皮性卵巢交界性肿瘤中黏液性和浆液性又有病理形态分类：如浆液性的典型性、微乳头型、微浸润；黏液性的宫颈内膜样黏液型和肠型，微浸润等；交界性肿瘤伴上皮内癌；卵巢外病变（腹膜种植，淋巴结受累）等均对临床及预后，复发与否，有无治疗过度或不足等会产生不同结果。所以，目前由于临床及病理两方面的结果会影响结局，正因为病理报告水平及完整不一，给临床治疗（手术、化疗）也产生不同分歧。本节主要就卵巢交界性肿瘤的化疗予以叙述（实际卵巢交界性肿瘤的手术也存有争议）。

许多专业书、期刊、杂志对卵巢交界性肿瘤的化疗叙述均较含糊，大多认为早期术后不必进行化疗已得到广泛共识，即使中、晚期者术后也不需常规化疗，仅对有残留病灶，特别是伴有浸润性腹腔种植者可考虑给予辅助性化疗，以期减少复发。他（她）们的依据是基于：①近年来国内外研究者均不能证明化疗可以改善卵巢交界性肿瘤的预后；②复发性卵巢交界性肿瘤术后辅助化疗效果不确定；③卵巢交界性肿瘤目前尚无有效辅助治疗方法，有待继续研究。

多数主张Ⅰ期者不需化疗的理由是：①交界性肿瘤细胞异型性及生物学行为介于良、恶性之间；②细胞分化程度和代谢几乎与良性肿瘤相似；③细胞毒性药物用于增殖速度快的细胞比较敏感，而对分化好，代谢活性类似正常上皮细胞的交界性肿瘤，其细胞处于细胞周期的静止期，对化疗敏感性差，甚至表现出抗化疗的特性；④自20世纪80年代至今，尚缺乏随机分组的前瞻性大样本长期随访资料，因而无公认的结论和意见。

因为临床具有Ⅰ期卵巢交界性肿瘤非手术治疗后复发率为16.7%（12%～15%），Ⅰ期交界性肿瘤也有报道有14%～22%的病死率，故也有提出应与浸润癌一样对待；Ⅱ～Ⅳ期卵巢交界性肿瘤手术后同浸润癌一样辅助化疗，也有提出按个体而定，浸润种植者复发和死亡率均较高，分别为45%和37%。

临床难以处理的是笼统称Ⅰ期，而不分亚期，有时会引起临床医师的误解，宜更明确予以说明为好，当然也涉及临床初始手术分期和病理诊断。

2001年顾美皎等认为，Ⅱ期交界性肿瘤以上辅以DDP为基础的联合化疗适用于手术不能切除病灶的晚期患者或病理证实病灶有破坏性或浸润者。2003年张惜阴等认为，卵巢交界性肿瘤若有卵巢外扩散，应行全子宫＋双附件＋大网膜切除，术后辅助化疗，采用DDP腹腔化疗2个疗程。2003年邓珊、郎景和指出，卵巢交界性肿瘤化疗不敏感，Ⅰ，Ⅱ期不用化疗，年轻、有生育要求切除患侧卵巢即可（但应正规检查，确定无病灶），Ⅲ期可用简化化疗方案，如为乳头状，Ⅱ型应化疗。FIGO认为交界性若需化疗，宜选用较温和的化疗，疗程不宜过于集中，建议开展肿瘤DNA含量，倍体水平及有关癌基因的监测，明确转移灶的病理类型，使治疗有的放矢。

2012年，NCCN卵巢交界性肿瘤临床指南中提出，卵巢交界性肿瘤（低度恶性潜能）任何期别均应全面手术分期后接受保留生育功能的手术，如不需保留生育功能，则手术分期或减灭术。手术、病理未发现浸润性种植，可观察；如有浸润性种植，可观察或参照上皮性卵巢癌治疗。如接受分期手术不完全者，后续治疗依据患者生育要求而定，对无生育要求者，且无浸润（或无法确定有无浸润种植）则仍应全面手术分期或观察；以往手术发现浸润种植，因未接受全面分期手术，也应全面手术分期或观察或按上皮性癌处理。有生育要求，上次手术未发现浸润种植，或无法确定有无浸润种植者可观察或行保留生育功能的分期手术；如以往已发现浸润种植者，可行保留生育功能手术，观察或照上皮性癌治疗。对未发现浸润种植者，由于化疗不改善预后，不推荐术后化疗。

2003年FIGO认为，有腹膜、大网膜种植者采用化疗有益，原手术后短期复发者需化疗。

但两个指南均未明确指出进一步治疗的具体指征。

以上均提出对卵巢交界性肿瘤必须对肿瘤进行非常全面的初始手术分期和仔细的病理组织切片检查，除外可能的浸润成分，以决定是否应化疗，临床医师也需统一标准，长期观察，积累大样本，具说服力的资料，临床经验的积累需要漫长的时间，甚至需几代人的努力，仅凭数十例，数百例资料设计，标准等不一，也不一定说明问题或经得起考验。

所以，有关卵巢交界性肿瘤诊治上的对肿瘤性质、特性、临床、病理等还须进一步思考。

笼统的称Ⅰ期，不进行亚分期，在治疗及预后上会有影响。

笼统的称卵巢交界性肿瘤，但组织类型不一，未再分上皮性、生殖细胞性、性索间质肿瘤等，在手术范围、化疗等处理也不一。例如卵巢生殖细胞肿瘤中的未成熟畸胎瘤，按病理分级，0级属良性，Ⅰ级属交界性，Ⅱ～Ⅲ级属恶性，临床对未成熟畸胎瘤Ⅰ级是否应化疗？

卵巢交界性肿瘤常是病理检查（快速切片或常规切片）后诊断，有部分病例未行初始手术的全面分期手术，或仅行腹腔镜手术。

卵巢交界性肿瘤的快速切片与常规切片报告的差异问题（可有不一致，低估或高估）影响治疗和预后。

肿瘤与周围组织有粘连是炎症或肿瘤浸润，常难以定论或未病理检查，即使病理检查有时也难定论，这样就涉及肿瘤的分期、治疗和预后等。

许多医师常是面对不完整的资料制订治疗方案，对治疗效果和预后不一（未探查，未行腹水检查，肿瘤破裂与否，自发或医源性，肿瘤表面病灶，上皮性交界性肿瘤的病理细分型，生殖细胞的肿瘤细胞分级，大网膜有无活检或切除等）。

临床医师送检标本或病理医师取材是否对壁厚薄，乳头，有粘连，可疑处有无重视或特别标记，提供给病理医师，对正确诊断有助。

Ⅰa期卵巢交界性上皮性肿瘤行非手术治疗无可争，意见一致，Ⅰb，Ⅰc期有争议，Ⅱ期以上处理较为一致。

腹腔镜治疗卵巢交界性肿瘤，目前多数赞同，但肿瘤直径较大，医源性扩散或种植问题仍应引起重视，是否需化疗？疗程？安全性尚有待明确。

对初始未行分期手术，术后病检为卵巢交界性肿瘤者的再次手术分期，或观察均宜与患者和家属交代和说明。

在目前我国临床病理医师严重缺乏，且各级水平不一的情况下更应重视标本送检、取材、诊断正确性，病理知识的更新（临床医师和病理医师），对不能确诊或疑问的诊断片，建议多会诊，以力求有正确的诊断，给临床医师提供正确的信息，以指导后续治疗。

有浸润性种植，按NCCN可按卵巢癌处理，但各期或亚分期，不同组织类型肿瘤其疗程问题上有待商榷。

目前国际权威性机构发表或指南均未明确指出进一步治疗的具体意见，有关报道的例数均少，尚缺乏可信度。

七、早期卵巢恶性肿瘤的化疗

有关早期卵巢癌的概念或定义至今尚无完全统一，所以，对术后化疗问题会有不同看法和观念，即Ⅰ期属早期卵巢癌，还是Ⅰ期、Ⅱ期病灶仅局限于卵巢本身者也属早期卵巢癌Ⅰ期或Ⅰ期、Ⅱ期卵巢癌的卵巢癌或卵巢上皮性交界性肿瘤有腹膜种植或粘连是否也属早期卵巢癌？上皮性肿瘤与其他卵巢组织类型早期卵巢恶性肿瘤的治疗方案的区别？早期卵巢癌是否要化疗？要化疗则早期卵巢癌采用联合化疗方案或单一药物化疗问题？化疗疗程问题早期者化疗后是否要维持或巩固治疗？等均是临床实际问题。

目前，将病灶局限卵巢（Ⅰ期、Ⅱ期）称为早期卵巢癌，而Ⅲ期、Ⅳ期者称为晚期卵巢癌，但也有将Ⅱ期认为是属中期者，所以又有早、中、晚期之分，Ⅰ期、Ⅲ期、Ⅳ期称早期，晚期均易理解和接受，但Ⅱ期为中期，或Ⅰ期有Ⅰc或腹膜种植或浸润仍称为早期，在临床治疗上会有很大差异。实际Ⅰc期者预后也有明显不同。上皮性卵巢癌诊治上有较大分歧，特别是辅助治疗的必要性和治疗方式选择上存在差异，而较为一致的上皮性卵巢癌的独立预后因素为：①FIGO分期（Ⅰb，Ⅰc期）；②低分化（G3）；③特殊的、不利的组织学类型（透明细胞癌）；④致密的粘连；⑤大量腹水；⑥肿瘤破裂（自发性或医源性）；⑦肿瘤囊外生长；⑧老年。Ⅰb期和Ⅰc期预后相似，伴有上述高危因素的均属高危型上皮性癌，均应术后化疗。而低危的上皮性卵巢癌术后不需化疗，其单纯手术可达95%的5年治愈率，但此尚无大数量的对照研究，无观察组，已报道的5年治愈率可达95%，但非100%，且结合有无正规初始手术要求，病理诊断水平，尤在病理医师明显匮乏和水平参差不齐等因素下完全不予化疗尚属疑问。早期高危上皮性癌30%～50%术后5年内复发，所以，对高危者术后化疗能否降低复发，延长生存期仍有争议，同样化疗的疗程和时限仍有争议和无定论。

有关高危人群是否需要术后辅助化疗？美国与欧洲看法不一。美国认为一般需要化疗，只是化疗疗程数目不需6个疗程，6个疗程可能有过度。欧洲部分认为可以不用化疗，但必须是经精确分期的高危Ⅰ期者可观察，而没有精确分期者，需要术后辅助化疗。

2007年ASCO发表ICON1研究的长期随访结果，中位随访9.2年，发现化疗显著提高10年PFS10%，显著提高10年OS8%，亚分期组分析提示，对于相对低危的Ⅰa G1，Ⅰa G2，Ⅰb G1，Ⅰc G1辅助化疗意义不大，而对于相对高危的Ⅰa G3，Ⅰb/c G2/G3辅助化疗可显著改善预后。

瑞典NRH医院将肿瘤DNA倍体列入预后因素，综合肿瘤分期、分化程度、DNA倍体，提出一个可供参改的Ⅰ期卵巢上皮癌处理办法，见表36-5。

表36-5　瑞典NRH医院关于Ⅰ期卵巢上皮癌处理方案

较为一致的看法是早期卵巢癌术后化疗以联合化疗较单一化疗效果为好，所以尽量选用联合化疗，化疗疗程不过6个疗程（3～6个疗程）。Ⅰc期应严密随诊，尤其Ⅱ期者6个疗程是否足够，尚根据亚分期及上述独立预后因素及手术彻底性及残留病灶等值得商榷，正确考虑治疗不足或治疗过度问题。早期卵巢癌术后宜尽早给予辅助化疗，因立即化疗者复发率相对为低，5年生存率明显改善，术后立即化疗不影响切口的愈合。中华妇科肿病学会制定的卵巢癌指南推荐，卵巢上皮性癌除Ⅰa G1外均应化疗。国内认为，Ⅰ期卵巢癌只要具备下列一个以上高危因素即应予以化疗：①无精确手术分期；②组织学上预后不良型（透明细胞癌、移行细胞癌）；③中、低分化（G2，G3）；④Ⅰc期（表面乳头、破裂、包膜不完整、腹水细胞学阳性/腹腔冲洗液细胞阳性）；⑤肿瘤周围有粘连；⑥肿瘤细胞DNA分析为非二倍体。这些化疗标准基本与上述卵巢上皮性癌的独立预后因素相一致。

2012年NCCA对上皮性卵巢癌指南认为Ⅰa，Ⅰb G1者单纯手术治疗后生存率超过90%，故术后可不化疗。G2可观察或TC化疗3～6疗程，Ⅰa，Ⅰb G3者和所有Ⅰc期者或透明细胞癌均TC方案化疗3～6个疗程；Ⅱ期及以上者6～8个疗程。

早期卵巢癌现均选用铂类为主的联合化疗，有条件者尽量选用TC方案，经济条件困难者仍可选用PC方案，均为近年跟随国外的治疗方案。实际手术正规和彻底，我国20世纪70年代起至后推荐采用铂类化疗的数十年间对早期卵巢癌采用5-FU和CTX治疗效果也好，只是年轻医师对过去的治疗方案了解不多，更无治疗的实践经验，而现今紧跟国际潮流的思想指导和占统治地位下均按现今方法治疗。1996年美国GOG对TC和TP方案与PAC和PC方案进行比较，认为前两者优于后两者，可提高晚期卵巢癌的缓解率，延长无病生存率，增加总生存率。所以成为目前卵巢上皮性癌的一线化疗方案，TC与TP 2年无病进展率，中位无进展生存时间，中位总生存时间均无统计学差异，但TC方案有较高的血液毒性，生存质量评分较高，而TP方案胃肠道、神经毒性较TC方案为高。

早期卵巢癌术后追加辅助化疗可延长复发时间，对经全面分期的早期卵巢癌追加化疗的必要性可取得共识。但肿瘤存在异质性（heterogeneity），主要为同一肿瘤内部存在组织学、抗原性、免疫性、激素受体、代谢、生长速度、对化疗药物敏感性、浸润和转移等方面的差异，所以，治疗上也应考虑个体化治疗问题，对病理亚型等进行个体化选择。对现有的治疗模式不能千篇一律，应加以思考。TP或TC方案等也非绝对。其他目前正在研究的一线化疗方案可供参考，如奥沙利铂＋氟尿嘧啶（5-FU）或奥沙利铂＋卡培他滨可能成为卵巢黏液性癌的一线化疗方案；伊立替康＋顺铂可能成为卵巢透明细胞癌的一线化疗等。从上也看出或提示5-FU虽是老药，但老药仍可新用，老药对相关治疗的作用，不能一味追求新药，关键还是临床效果。TP和TC方案虽为目前常规的一线化疗，也遭到质疑，但也尚未发现优于TP和TC方案的其他一线方案，还需不断探索。

卵巢生殖细胞恶性肿瘤早期和晚期化疗均选用VAC，PVB，BEP方案均无异议，但对有生育要求者可行保留生育功能手术，无生育要求则全面手术，Ⅰ期无性细胞肿瘤，Ⅰ期G1未成熟畸胎瘤术后可观察。Ⅰ期G2及G3或Ⅱ期及以上术后BEP方案治疗。欧洲认为化疗4个周期，内胚窦瘤除Ⅰa期外，均应采用化疗。卵巢未成熟畸胎瘤病理分级分为0级、Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ级，0级为良性，Ⅰ级属交界性，Ⅱ及Ⅲ级属恶性，所以病理分级也可供化疗参考之依据之一。

卵巢性索间质肿瘤，Ⅰ期高危（Ⅰc期、破裂、Ⅰ期低分化）NCCN指南2008年为观察或铂类为基础的化疗或放疗，2009年也同2008年处理，但改为铂类为基础而非顺铂为基础的化疗。全面手术分期后的初始治疗为Ⅰa期或Ⅰb期的G1者予以观察，G2者可观察或TC方案3～6个疗程，G3者TC方案3～6个疗程，Ⅰc期G1～G3者均静脉TC方案3～6个疗程。Ⅱ期及以上者，术后残留灶＜1cm腹腔化疗或上述静脉化疗6～8个疗程。欧洲肿瘤内科协会对非上皮性卵巢癌的指南中认为Ⅰ期性索间质肿瘤局限于卵巢，无可靠证据支持Ⅰ期患者需辅助治疗，建议严密随访。颗粒细胞肿瘤如卵巢破裂EP或BEP常用于一线化疗，TC方案为二线方案。其他他莫昔芬、孕激素、LHRH及芳香化酶抑制药的激素治疗均有一定数量的病例报道。不适宜随访的Ⅰa及Ⅰb无性细胞瘤可用顺铂为基础的化疗十分敏感，常用VP-16 100mg/（m2·d），共5d，同时用顺铂20mg/（m2·d），分别在第1天、第8天、第15天联用BLM 10U/d。Ⅰa期以上的非无性细胞肿瘤术后均应化疗，一般建议术后无或仅有少量肿瘤残留者使用3个疗程BEP方案化疗，伴肿瘤指标异常者，一般在肿瘤指标正常后再化疗2个疗程。

目前国际分期，治疗方案，指南变化多端，时有变异，不易记忆和掌握，且各种指南、规范均供参考，但我们不能盲目跟风，不随风倒和“鹦鹉学舌”（如化疗6个疗程也曾主宰和统治我国，持有不同意见者被视为过度治疗或保守、守旧，但NCCN也又重提6～8个疗程及维持或巩固治疗问题），应结合国情，制定真正我国的诊治指南，不能以国外翻版，冠以“中国”之名。医学实践和经验是长期的积累和总结获得，临床工作不可能短期即有定论，更不能“一鸣惊人”。所以，还需统一标准，结合国情，有大量和足够有说服力的例证，才有利诊治的发展。

八、晚期卵巢恶性肿瘤的化疗

晚期卵巢恶性肿瘤是指Ⅲ及Ⅳ期的癌，预后很差，5年存活率低。晚期卵巢癌的化疗包括一线化疗，复发后二线化疗，新辅助化疗，维持化疗（巩固化疗）及化疗剂量影响等问题。

1.卵巢癌的一线化疗 上皮性卵巢癌一线化疗，目前国内使用PC或PAC方案的仍不少，尤在基层医疗单位，主要是经济条件等受限。但上述方案也有对照，其与TP或TC方案有效率也相似。但1996年美国GOG对TC或TP与PC或PAC方案进行比较，发现前者能提高晚期卵巢癌缓解率，延长无病生存率，增加总的生存率，所以，目前国外和国内有条件者均选用TC或TP方案，而TC与TP 2年无病进展率，中位无进展生存时间和中位总生存时间两方案均无统计学差异。TC方案有较高的血液毒性，生存质量评分较高，而TP方案胃肠道、神经毒性较TC为高。紫杉醇静脉滴注不同时间对白细胞影响不同，连续24h滴注者白细胞低下发生率高且严重，3h及6h静脉注射者白细胞下降发生率及严重度无差别，所以不主张推荐24h静脉滴注。缓解与紫杉醇剂量呈正相关，但生存时间和总生存时间无差异，所以也不推荐使用高剂量紫杉醇。术后使用TC或TP方案6个疗程后，每月维持1次，12个疗程与3个疗程比较，则12个疗程维持化疗能延长卵巢癌无病生存时间。

2.正在研究的一线化疗方案

（1）表柔比星＋紫杉醇＋卡铂：紫杉醇175mg/m2，3h静脉滴注，卡铂AUC＝6，表柔比星75mg/m2，静脉注射。

（2）吉西他滨＋DDP：吉西他滨800～1250mg/m2，第1天、第8天使用，21d重复。

（3）依诺特肯（CPT-11）＋DDP：CPT-11 250mg/m2。

（4）多柔比星脂质体＋卡铂。

由于一线化疗具有效维持时间并不长特点，患者最终为复发或死亡。日本Umesak对Ⅲ期经手术和化疗无残余灶者采用DDP 20mg/m2×5d，每3～4个月化疗1次，连续5年。其与不同维持治疗相比为2412d与2051d，5年生存率为85%与40%（作者注：作者认为，此处的维持化疗实际也为巩固化疗的方案之一，因两者的前提均是手术后完成化疗，且无残存病灶者）。

Eltabbakh对卵巢癌经1年化疗后每8周1次维持化疗，生存期为35个月，对照组6个月，总得中位生存时间为119个月和90个月。Mar Kman在2002年33届美国妇科肿瘤协会报道一组紫杉醇175mg/m2，3h静脉滴注，每月1次共3次，另一组为紫杉醇同剂量3h静脉滴注，每月1次共12次，中位生存时间为21个月与28个月。

有关二线化疗，新辅助化疗，维持或巩固治疗及化疗剂量影响等，详见本章有关分节内叙述，如复发性卵巢癌化疗、化疗剂量、先期（新辅助）化疗、巩固化疗、腹腔等不予赘述。

卵巢生殖细胞肿瘤年轻患者较多见，且年轻局限于一侧多见，对化疗十分敏感，有敏感的肿瘤标记物，个别或少数有保留生育功能的需求者，在知情同意后也有保守性手术。对晚期者也有化疗成功的报道，主要采用PVB及BEP方案治疗，PV和PE方案可作为BEP及PVB治疗后达到完全缓解或BLM达终身剂量患者的巩固治疗，美国GOG建议手术仅大部切净者，化疗6个疗程后至少应在肿瘤标记物正常后再用13个疗程或以上。复发性卵巢生殖细胞肿瘤，若初次手术后没有化疗，或虽化疗但未使用过DDP和BLM为主的联合化疗者，应首选BEP或PVB方案。对以前曾用过BEP或PVB方案，且BLM已接近或达到终身剂量者，则临床甚感棘手。近有VLB及IFO和DDP联合化疗治疗复发性恶性生殖细胞肿瘤的报道[VLB 0.11mg/（kg·d），第1～2天，IFO 1.2mg/（m2·d），第1～5天，DDP 20mg/（m2·d），第1～5天]。

九、复发性卵巢癌的化疗

一般复发性卵巢癌是指初次治疗后达到临床完全缓解，停止治疗＞6个月后又发现病灶的患者。卵巢癌通过积极手术治疗及采用化疗约70%日后终将复发，并需要接受挽救治疗。复发性卵巢癌也是临床难题，也充满争议，因为，复发性卵巢癌目前无最佳治疗方案和合适剂量，采用二线化疗的有效率低，大都是属姑息性治疗。但复发性卵巢癌化疗是首选治疗，又因为铂类化疗是各国主要的药物，所以，现今在对待复发性卵巢癌的化疗问题，先应对铂类药物使用的有关问题有所了解。

1.临床上根据初次铂类药化疗反应及停止铂类药化疗时间长短，将复发性卵巢癌分为：①临床铂敏感肿瘤（指初次铂类药治疗有效后缓解6个月以上复发的肿瘤）；②临床铂类耐药肿瘤（指初次铂类药治疗后6个月内复发的肿瘤或在铂类药治疗时肿瘤发展或持续不变者）；③顽固性卵巢癌（指初始化疗对化疗有反应但又发现有残余灶，如二探手术阳性者）；④难治性卵巢癌（指对化疗没有产生最小有效反应，包括初始治疗肿瘤持续无变化或进展者）4种。

2.含铂化疗结束至疾病复发间隔（treatment-free interval，TFI）或至铂类药再治的间隔（platimum-free interval，PFI），此对区别持有不同预后结局者、预测复发者对于二线铂类药是否敏感具有重要参考价值。因为对再使用二线铂类药的反应率是随着PFI的延长而增加；若PFI＜6个月时，采用二线铂类药再治疗的有效率低，仅为10%左右；若PFI＜12个月或＞6个月时，再使用二线铂类药的有效率介于20%～30%；若PFI＞12个月，再用二线铂类药的有效率可超过60%。

铂类敏感复发性卵巢癌的化疗：近年的临床应用显示，对铂类敏感复发者中采用铂类联合化疗较铂类单一药物化疗者改善患者的生存率为高，所以铂类联合化疗成为铂类敏感复发者的标准选择。有不同的选用CP方案（卡铂＋紫杉醇），CG方案（卡铂联合吉西他滨），CD方案（卡铂联合脂质体多柔比星），由于CP方案已广泛用于卵巢癌的一线化疗，再使用CP时含有较高的积累神经毒性反应，所以有时也会限制其使用。脂质体多柔比星联合曲贝替方案，主要用于铂类药过敏及残留有铂类毒性者。

铂类耐药、铂类难治复发性卵巢癌的化疗：铂类耐药和铂类难治者的复发性卵巢癌预后差，一般中位生存期仅12个月左右，对铂类反应率＜10%，无论采用任何方案治疗效果均差。对铂类耐药者常用的单药化疗药物主要有白蛋白结合型紫杉醇、多西他赛、拓扑替康、六甲嘧胺、脂质体多柔比星、吉西他滨、异环磷酰胺、VP-16等，一般反应率多为20%左右，PFS多为4个月。

有关复发性卵巢癌的手术，内分泌生物治疗等均在本书相应章节中叙述。

卵巢癌复发目前尚无统一标准或定义，绝大多数临床医师主要依靠定期对患者进行妇科检查，血清CA125检测和影像学检查，以期早期发现，早期对复发性卵巢癌进行治疗。临床上CA125逐步升高超出正常值常出现在临床或影像学发现异常前2～3个月，即诊断为生化复发。现今对临床完全缓解，而CA125升高（生化复发者）是否即予治疗尚存争议，NCCN指南建议对于以往未接受辅助化疗者，均应当作为初治者处理，而以往接受过化疗的复发者，绝大多数是不能治愈的，复发后的治疗均为姑息性的。所以，至目前为止，如何对复发者的治疗仍是未解决而有争议的临床难题之一。

卵巢癌复发，其生存率低，需要用二线化疗以解救（挽救）治疗，但效果均差。主要仅采用口服或静脉化疗，患者也将受到心理和生理的双重考验，终末期医务人员给患者治疗的目的不是治愈，更不是阻止死亡，而是减少痛苦、心理支持和对症治疗，所以，均是姑息性的措施，这也是各国这类患者的实际情况。

也有卵巢癌复发者，伴有癌性腹水，也有采用腹腔化疗提高药物在局部浓度，控制腹水，也有采用腹腔热灌注化疗，在小部分或部分患者中起到一定挽救作用。

卵巢上皮性交界性肿瘤复发的预后较其他癌肿预后为好，但对卵巢交界性肿瘤是否应用辅助化疗问题上也始终有争议。多数认为，交界性肿瘤对化疗药不敏感，病程进展缓慢，预后好。即使中、晚期交界性肿瘤有病灶残存者的化疗也不一致，若病变广泛无法切除，或有残留较大病灶应化疗。复发者的病理为低级别浆液性卵巢癌，或同时还有腹膜浸润并存也应采用与上皮性癌相同的化疗，因复发者中有进展为高级别浆液性癌者。

无论是交界性或浸润性卵巢癌复发，为了选择适宜时机，提出3个适应证：①无论CA125是否上升，出现症状和临床体征或影像学检查有复发证据；②无症状，但CA125升高，而临床或影像学提示复发灶2～3mm；③出现症状，CA125升高，但临床或影像学无复发证据，一般影像学证据较为可靠。对上述治疗仅采用姑息性治疗，宜慎用，切勿随意二次手术（除非有明确而估计能切除病灶，或缓解症状等），必须尊重姑息治疗原则，不过于迷信新药，否则也仅是试用性或影响患者生存质量。总之，复发性卵巢癌的治疗单凭肿瘤指标升高即予干预，或广泛复发灶出现则又为时太晚，临床处理十分棘手，又无良策，许多观点未统一，新药效果难以定论，患者经济及生活质量等均需更多的临床研究证实。

复发性卵巢生殖细胞肿瘤的化疗参见本章晚期卵巢恶性肿瘤化疗有关内容。

十、腹腔镜手术

腹腔镜在临床应用广泛，已成为目前的潮流，许多卵巢肿瘤（良性、交界性、恶性）在腹腔镜下处理，但一直是腔镜医师与妇科肿瘤医师争论的焦点之一。腔镜医师大多主张均可在腔镜下完成，且有许多优点；但妇科肿瘤医师从肿瘤治疗原则、全面探查、初始手术达到理想目的等不赞成，即使良性肿瘤因破裂造成粘连等也不赞同腔镜下完成手术，更不要说是交界性、恶性肿瘤破裂、种植、复发等更易发生，总之认为较大或晚期者均应慎重，即使是交界性肿瘤也同样。

赞成腹腔镜治疗卵巢肿瘤者认为技术水平不断提高，器械改进，人们对生存质量要求逐步提高，临床经过十几年探索已取得成效，逐步改变卵巢肿瘤腹腔镜手术的禁忌证。目前已能在小切口下完成诊断、治疗和随访。

腹腔镜检查在处理CA125升高的病例中可早期发现；也可用于鉴别诊断，对分期及再分期有助；早期卵巢癌腹腔镜手术历时也需3h左右；腹腔镜可直视盆、腹腔，贴近组织仔细观察，因有放大作用，有力发现横膈或肝表面微小病灶，可活检，可做淋巴结切除，也有用于二次探查。腹腔镜手术恢复快，切口小，易接受。

持反对态度者认为，有关腹腔镜下卵巢肿瘤的主要问题是：①肿瘤均需人为的使之破裂，即使有套袋收集，也难免使囊液、组织、细胞污染腹腔或套管部腹壁种植之可能，虽取出后用生理盐水等冲洗，但仍不可避免地有细胞残留或种植之可能，为日后复发、管道发生转移留下隐患，有关报道也逐多见；②不符合肿瘤先整取出的原则；③全面探查与开腹用手探查有异；④只能凭视觉观察，不能用手触摸；⑤造成期别进展（如Ⅰa→Ⅰc等）；⑥腹腔镜手术后卵巢功能的影响，尤其是肿瘤剥出、缝合、电灼止血等，对卵巢储备功能的影响、从窦卵泡数、卵巢体积、卵巢血流动力学、卵泡刺激素、黄体生成、抗苗勒管激素、超促排卵后优势卵泡、获卵数等不同角度研究，则腹腔镜手术易对卵巢储备功能起负面影响，此对年轻、欲保留生育功能者，或治疗后生活质量等会有影响；⑦腹腔镜操作中，手术本身特有因素对肿瘤的影响，CO2气腹通过对机体内环境、代谢等产生影响，促使穿刺孔转移瘤（port-site recurrence，PSR）发生比开腹手术为高，发生率可达0.8%～1%，此发生除与CO2气体有关外，与操作、标本和器械多次进出有关。

两种意见一直处在争议之中，各有各的优点。目前尚无定论，还须有规范，明确适应证、禁忌证，否则在当今“腔镜热潮”中无限扩大使用，对患者不利。

腹腔镜对早期卵巢交界性肿瘤，但肿瘤不易过大，肿瘤液体和组织不污染外溢者的安全性较大，但也与术者的手术技巧有密切关系。曾有报道早期交界性肿瘤型腹腔镜手术全面分期的保守性手术复发率为7%。早期卵巢癌手术问题，在2009年美国40届妇科肿瘤年会上也指出，术中破裂是早期卵巢癌不良预后因素，包膜破裂成为Ⅰc期，Ⅰc期更倾向6个疗程化疗，而Ⅰa期则3个疗程，Ⅰc期术后3个和6个疗程，两者复发率为66.7%和16.7%。所以，提出腹腔镜处理早期卵巢癌应慎重，特别注意术后化疗和随访。也提出腹腔镜处理卵巢癌者术后动态观察CA125至少5年后才能比较，腹腔镜处理卵巢癌后至少5年才能评定其作用及价值。对肿瘤直径＞10cm，术后可能性较大，期别较晚者从安全性出发，更应慎重。

十一、卵巢癌早期筛查

卵巢癌是致死率最高的妇科恶性肿瘤，美国每年＞15 000例卵巢癌死亡。卵巢癌至今未有很好的早期筛查方法，＞70%诊断时已属晚期。卵巢癌5年生存率仅15%～30%，若能早期诊断，卵巢癌的治愈率可大为提高，有报道称可达70%～90%，所以说早期诊断出卵巢癌可给患者带来生存机会。

1.卵巢癌的流行病学 近10余年来卵巢上皮性癌发病率呈逐年上升趋势，卵巢癌发病隐匿，缺乏普查和早期诊断有效的措施，所以发现时70%已属晚期。有关卵巢癌的流行病学因素如下。

（1）地区、种族因素：卵巢癌以北欧、西欧及北美发病率最高，亚洲的印度、中国和日本发病率最低。种族以美洲和非洲的白种人较黑种人多，移居到美国的第一代中国妇女发病率仍低，而第二代的发病率和病死率与美国近似，移居到以色列的欧美民族较亚洲移民发病率高3倍。

（2）经济状况：经济收入高、社会地位高的人群卵巢癌发病率高；受教育12年的病例，其卵巢癌高于对照组（与工作压力、精神紧张、社会竞争等因素有关）。

（3）职业：干洗工、话务员、搬运工和绘图、油化工卵巢癌发病率高于其他行业工人，此与接触有机粉尘、芳香胺和芳香碳氢化学物有关。

（4）生殖因素：有关生殖因素与卵巢癌关系研究较多，卵巢癌发生机制有。①卵巢持续排卵学说：此为卵巢上皮性周期性损伤与修复有关。②高促性腺激素学说：指高促性腺激素导致体内雌激素水平升高，刺激卵巢上皮增生和恶变。③月经：初潮早，绝经晚是卵巢癌的高危因素，月经不规则和自然绝经可以减少卵巢癌的发生。④妊娠及哺乳：妊娠可降低卵巢癌发生的危险性；与产次、妊娠积累月越多，发生卵巢癌的危险性越小；多胎妇女卵巢癌发病率为2.6%，生育不同双胎的妇女，卵巢癌危险性降低29%；哺乳能降低卵巢癌发生的危险性，尤其是产后哺乳时间越长，保护作用越强。⑤不孕症及促排卵药：已婚不孕为卵巢癌的高危因素，排卵障碍不孕者卵巢癌危险性为2∶1，输卵管功能障碍不孕者卵巢癌危险性为1∶3。促排卵药与卵巢癌也有关，不孕症者接受促排卵药者患卵巢癌危险性几乎是不孕者的3倍；难治、无生育史的不孕者经促排卵药治疗者，卵巢癌发病率最高，有上皮性或其他类型的卵巢癌；不孕超过5年者患卵巢癌的危险是不孕1年者的2.67倍；但不孕及生育力低下，任何促排卵药使用＜12个月都不增加卵巢癌的危险性。⑥外源性激素：口服避孕药可通过抑制排卵，降低卵巢癌发生的危险性，口服避孕药可降低卵巢癌危险性30%～60%，服药后25年仍有保护作用。激素替代治疗（HRT）与用药及时间有关，单用雌激素者比未用者的卵巢癌发病率高2倍，短期使用雌、孕激素的HRT不增加卵巢癌的危险，绝经后服雌激素，使FSH升高，则增加卵巢癌的危险性。孕激素有保护作用，可诱导卵巢上皮癌细胞凋亡。

（5）行为因素：①饮食。多食水果、新鲜蔬菜者，卵巢癌发生率低，奶制品、鲜牛奶、低脂奶与卵巢癌呈负相关，茶（尤其是绿茶）能降低卵巢癌发生，大量食用十字花科蔬菜，增加维生素E及β胡萝卜素、复合维生素B可降低卵巢癌危险性。②体重指数。随体重指数增加，卵巢癌发生危险性也明显增加，BMI超过15%～35%，危险性增加3%；超过65%～85%，危险性增加50%；超过85%者危险性增加90%。③吸烟。吸烟比不吸烟妇女易患卵巢癌，尤其是浆液性癌；吸烟者患交界性肿瘤可能比浸润癌为大。④其他。如染发，若≥10次，患卵巢上皮性癌危险性明显增加；精神抑郁、焦虑、性格急躁、精神紧张、精神创伤均是危险因素，因不良情绪和紧张状态抑制免疫功能，削弱对肿瘤的抵抗能力。

（6）遗传因素：家族史，遗传学基础，BRCA（DNA修复基因），BRCA2突变，一级女性亲属（母女、亲姐妹），有卵巢癌家族史妇女患卵巢癌概率是1/6，如直系亲属可达1/2，而一般人群仅1/70。

2.影响卵巢癌筛查的原因

（1）卵巢癌是深藏在盆腔内的小器官，一般方法难以查到，它不像位于较体表或浅表易被发现。

（2）卵巢癌早期无明显的特殊症状和表现。

（3）卵巢上的肿瘤许多是良性的，是否恶变？何时恶变？均难以预测。

（4）卵巢还有生理性的变化，是否肿瘤或生理性囊肿也难以区分。

（5）卵巢癌目前尚未发现可检测到癌前病变状态（浸润前癌变可能不存在）。

（6）大多卵巢癌进展非常迅速，局限在局部的诊断窗口期非常短暂，患者自己不能发觉，医生也难以“捕捉”。

（7）卵巢癌在普通人群中的发病率仅为40/10万，每年只有很少妇女发病，常是为了要发现1例卵巢癌，需要10例妇女需接受手术（低发病率，所以筛查的阳性预测值低）。

（8）筛查结果也有假阳性，会导致“被阳性”者产生严重的心理障碍，也会加重经济负担。

（9）确诊卵巢癌的唯一途径是手术后的病理诊断。

（10）卵巢癌的常见症状无特异性，症状不清晰，且不是妇科症状，常见为腹胀、腹围增大、进食困难、腹痛、盆腔痛、尿路症状、疲劳、胃肠不适，也可有月经紊乱。

3.关注和重视卵巢癌的症状 一直以来，卵巢癌被称为“无声的杀手”，因为常在晚期才会发现症状。这种观点和看法是不对的，卵巢癌者与普通女性人群相比，腹胀、盆腔/腹腔疼痛、进食困难/很快饱食感、尿路症状/尿频或尿急等症状的妇女中更容易发现卵巢癌。卵巢癌患者所出现的症状，常为持续性的，反映出机体已出现了异常的变化。这些症状的频率和（或）数量是诊断卵巢癌的关键因素。也有总结报道称即使在卵巢癌早期也会出现这些症状。妇女如果在几周中几乎每天都出现这些症状，应去就医（妇科医生），及时做相关检查，可能会发现较早期的卵巢癌，因早期诊断与预后改善密切相关。此外，卵巢癌妇女中还有一些其他的常见症状，如疲劳、消化不良、背痛、性交痛、便秘和月经不规则。然而，这些症状在没有卵巢癌的普通女性人群中也常会发生，其发生概率和频率与卵巢癌者相同，所以对及早识别卵巢癌的作用不大。

4.常用卵巢癌早期筛查 至今全世界均无早期诊断的好方法，目前各国筛查和卵巢癌的早期诊断，只要使用妇科检查、CA125测定和阴道彩超三大措施，也是国际上通用对高危人群筛查手段。

（1）妇科检查：妇科检查中双合诊及三合诊检查是妇产科医师的基本功，对外阴、阴道、宫颈、子宫、附件（输卵管和卵巢）及女性盆腔可做初步及全面的检查。尤其是对卵巢有无增大，有无肿块，其性质如囊性、实性或囊实性，边界是否清楚，与周围组织关系，有无压痛，活动度等均可有所了解。当卵巢体积增大不明显，或增大的卵巢位于子宫侧后方时，三合诊检查更易清楚的了解盆腔及内生殖器官的情况。所以妇女病普查、妇科诊治时，一般均需做妇科检查，对卵巢肿瘤也有助于发现，更可进一步检查是否卵巢肿瘤。但妇科检查可受多种因素影响，如受检者是否合作和配合，膀胱有无充盈，乙状结肠、直肠粪便是否排空，腹壁厚薄，盆腔有无炎症，有无合并非妇产科疾病，以及检查医师的经验和水平等多种因素影响，会使妇科检查的准确性受到影响。不同医师对同一患者的妇科检查可有不同的结果；同一检查医师在不同时期检查同一结果也会有异。在卵巢肿瘤筛查，早期诊断中妇科检查是必不可少，但即使发现肿块，也不一定是卵巢肿瘤，还需与炎性包块、结核、肠道肿瘤、膀胱、直肠等病变相鉴别。目前妇科检查是筛查和早期诊断卵巢癌过程中的第一检查步骤。

（2）CA125测定虽然在正常范围，但多次检查有不断增高趋势，则卵巢癌风险增加。也有按卵巢癌危险度计算公式（the risk of ovarian cancer algorithm），即年龄、CA125变化的差值和绝对值水平计算个体患病风险，采用统计学回归方程进行对数转换。

2007年ASCO报道多中心研究初步结果，每3个月对高危人群进行1次CA125测定，按公式计算危险度，危险度＜1%为正常，重新进入筛查程序；危险度＞1%则进行B超检查；危险度＞10%除B超外，转妇科肿瘤专家进行进一步诊断，结果5年中6284人次检查，其中414人需行B超检查，38例手术，最终9例为卵巢癌。

2010年ASCO报道受试者每年进行CA125检查，并根据ROCA计算值氛围高、中、低卵巢癌风险组，低风险组继续每年1次CA125测定，中风险组每3个月CA125测定，高风险组到妇科肿瘤医师评估及阴道超声检查。计有3238例持续观察8年，需3个月做1次CA125测定者占6.8%，高危者占0.9%，其中8例手术，结果3例为卵巢癌，2例为交界性肿瘤，3例为良性肿瘤。

CA125（癌抗原）广泛存在于人体组织中，但缺乏特异性，其在体腔上皮和输卵管来源的组织中表达，包括子宫内膜、宫颈管、输卵管、腹膜、胸膜、心包、卵巢、肾、胃、膀胱、胰腺等以上组织来源的肿瘤或其他病变，在血清和体液中均均可检测到。CA125是卵巢癌诊治中重要的标志物，但用于卵巢癌诊断的敏感性和特异性均较低，但至今仍无对卵巢癌筛查和早期诊断良好的方法，所以，目前各国仍在使用，其作用、价值、经费、花费等问题均值得进一步思索和探讨。因CA125对早期卵巢癌患者敏感性低，阳性预测值也低，一般认为阳性预测值（PPV≥10%）才有临床意义，但CA125用于卵巢癌筛查的PPV仅2.5%。曾有总结CA125（＞35U/ml）在高危人群中的PPV仅1.6%，在中等风险人群中的PPV仅0.7%。因CA125升高涉及人体许多疾病，在妇科方面有急性盆腔炎性疾病、子宫腺肌病、良性卵巢肿瘤、子宫内膜异位症、功能性卵巢囊肿、麦格综合征、月经期、卵巢过度刺激综合征、子宫肌瘤、原因不明不孕症；非妇科方面疾病如急性肝炎、急性胰腺炎、慢性肝病、肝硬化、结核病、糖尿病、充血性心力衰竭、憩室炎、间皮瘤、非恶性腹水、心包炎、肺炎、结节性多动脉炎、手术后、肾病、红斑狼疮、接触噬齿动物后有HAMA反应时均可使CA125升高，所以，其特异性就低，临床上不能单独以CA125作为筛查或早期诊断卵巢癌。

（3）超声检查：定期盆腔超声检查或对已发现或疑有卵巢肿瘤时，超声检查也是常用的检查和诊断步骤。因超声检查可发现卵巢是否增大，有无肿块，肿块性质，薄膜厚薄及是否完整，有无分隔，界面是否整齐，有无乳头状变化，积液性质，肿瘤与周围关系，血流是否丰富，脉冲指数，阻力指数等对卵巢肿瘤是良性、交界性或恶性的初步诊断。

临床常是妇科检查后再测定CA125＋超声检查，以提高对卵巢癌PPV的有效方法，其PPV可达20.3%～26%，比单纯CA125对卵巢癌的PPV大为提高。

5.现今对卵巢癌筛查的观点 现有的上述常用筛查方法有缺陷：①经阴道超声（TVS）的敏感性和特异性分别达100%和98%，单独使用阳性预测值（PPV）只有1%；TVS检查的有效时间不清楚，到底应该间隔多少时间检查一次为好？但卵巢癌进展甚快，常很难确切捕获，也即“窗口期”如何确定和掌握。②CA125无特异性，50%早期卵巢癌CA125也不升高，一般妇女CA125升高也不能认为是卵巢癌，因影响CA125值高的疾病有十几种之多，许多其他疾病均可致CA125升高。

所以，目前不推荐在正常普通人群中对一般风险女性进行大规模筛查，原来以为早期卵巢癌无症状，现反驳了这种看法，有关早期卵巢癌的症状已有回顾性的调查，平均就诊前3个月，97%的晚期卵巢癌，89%的早期卵巢癌已出现症状，最常见为腹部和胃肠道症状，妇科症状并不常见。卵巢癌诊断前大部误诊为应激症状、肠易激惹综合征、抑郁、腹胀、食欲缺乏、腹痛、尿频和便秘等，所以要密切关注卵巢癌共识的症状。现第一步措施是应评估上述有关症状，并做盆腔检查，包括三合诊检查，如有异常做TVS和血清CA125测定；如盆腔检查正常，可等待2～4周，观察症状是否消失，如症状持续存在，需做盆腔的超声扫描。上述意见和观点美国妇产科医师学会（ACOG）提出反对对卵巢癌人群筛查，美国预防医学会特别委员会（USPSTF）把卵巢癌的常规筛查列为循证医学的“D”级，该级别提示有较好的证据支持将卵巢癌筛查排除于周期性健康体检之外。对有BRCA1和BRCA2基因突变家属的女性应进行筛查和遗传咨询，目前已有的检验方法不适合。

《美国医学会杂志》网络版上也公布认为，目前的早期卵巢癌筛查方法总体上并不能降低患者病死率，反而易产生误诊，所以对CA125测定和B超检查作为卵巢癌筛查提出了质疑。美国犹太大学对7.8万各年龄在55—74岁女性进行调查，连续4年每年接受B超检查，两组人员均长达12年跟踪调查，结果早期卵巢癌筛查中共212人患卵巢癌，其中118人病死；没有进行早期筛查的女性有3285人，测试中100人病死，从病死率相比，两组没有显著差异。还发现卵巢癌早期筛查的女性有3285人测试结果为假阳性，即无病而误诊为有病，误诊导致1080人接受了包括卵巢切除在内的手术治疗，其中有15%因治疗产生了严重并发症。因此，研究人员指出，用目前的方法，每年接受卵巢癌早期筛查，不仅无助于及早发现病人，反而容易因误诊而导致不必要的治疗措施，对身体造成伤害。要实现卵巢癌的准确早期筛查，还需要开发出更好的技术。

2011年Buvs等报道：78 216位妇女随机化研究：筛查组39 105例每年接受CA125测定和超声检查，对照组39 111例接受常规健康检查，共随访12年余，结果卵巢癌诊断率筛查组为5.7/10万人年，对照组为3.1/10万人年；卵巢癌死亡率筛查组为4.7/10万人年，对照组为2.6/10万人年，其结论为CA125和超声联合筛查并不能降低卵巢癌的发生率和病死率。

英国卵巢癌筛查协作试验（UKCTOCS）在2001—2005年，对50—74岁绝经妇女202 638例研究，随机分组，观察组（无筛查）101 359例；每年CA125和阴道超声组共50 640例；每年阴道超声检查共50 639例，上述20余万三组妇女中，有筛查异常者全面评估。结果三组中观察组发现异常为10.3%；CA125＋阴道超声组发现异常为8.7%；每年阴道超声组发现异常为12%。手术数上述三组分别为1%，0.2%和1.8%；发现卵巢恶性肿瘤三组分别为87，42，45例；卵巢良性肿瘤分别为28，8，20例；原发性上皮癌三组分别为55，32，23例；原发性上皮癌（Ⅰ/Ⅱ期者）三组分别为28，16，12例。经阴道超声＋CA125的特异性和敏感性较高，但与单纯阴道超声组无统计学差异。

美国前列腺、肺、结直肠和卵巢试验（PLCO），采用经阴道超声（TVU）和CA125筛查卵巢癌于1993—2001年，共随访至少13年，CA125≥35U/ml和阴道超声异常为筛查阳性，阴道超声阳性率随时间稍下降，CA125筛查阳性率无时间变化。共发现89例卵巢癌，其中60例为经筛查发现，阳性预测值（PPV）和每万人肿瘤查处率为各年相似（PPV为1%～3%），患病率为4.7～6.2例/每万人。UKCTOCS和PLCO筛查出的患者大部分为晚期，所以PLCO研究结果不支持CA125和阴道超声两种方法用于卵巢癌的早期筛查。阴道超声和CA125测定，目前虽仍算是较好的筛查方法，但不能改变自然病程，即使筛查发现的卵巢癌仍以晚期居多。

由此可见，目前对卵巢癌是否应开展筛查？如何进行筛查？仍无定论。从上述几个大规模、大数量、长时间随访，结果揭示花费人力、物力、财力均大，但对卵巢癌的筛查和早期诊断均无益，有劳民伤财之感，对早期筛查和诊断卵巢癌无帮助，也促使我们临床及相关学科对此还需开发新的技术和方法。

在现阶段尚无良策的情况下，也有采用卵巢癌危险度计算公式、卵巢癌症状指数（symptom index，SI）——症状包括盆腔痛或腹痛、腹胀、腹围增加、食欲下降和早饱感等，以上症状发生在1年内，且1个月出现12次以上为症状指数（SI）阳性，SI联合CA125用于早期筛查卵巢癌发现50%CA125正常的卵巢癌其SI阳性，53%的卵巢癌者CA125和SI均阳性，CA125和人附睾丸蛋白4（HE4）和SI在预测卵巢癌中有作用。近年来突出应用HE4对卵巢癌的检测，单一HE4诊断卵巢癌的敏感性最高为72.9%，特异性为95%，CA125＋HE4敏感性76.4%，特异性95%。HE41991年发现来自附睾上皮组织，在全部卵巢子宫内膜样癌、绝大多数卵巢浆液性癌和50%卵巢透明细胞癌者表达，HE4和CA125可在卵巢癌临床诊断前3年左右开始缓慢升高，两者存在表达谱的互补性，两者联合检测可能为筛查和早期诊断的良好组合。美国FDA已指出HE4用于卵巢上皮性癌的随访检测。2012年6月报道亚太15国也批准使用HE4用于卵巢癌早期诊断。国内外均有部分医师临床应用，但尚未作为普及及常规筛查的指标。此外还有一些报道，但均处在开发和临床小规模试用中。总之，卵巢癌筛查和早期诊断尚未找到有效而可靠地方法，还需多方努力寻找，逐步解决这一问题。

十二、序贯化疗

早在20世纪五六十年代，国内及日本等对卵巢恶性肿瘤采用多药联合序贯治疗卵巢恶性肿瘤。序贯化疗用药方法也有多种，例如单用A，B，C 3种药物，则序贯用药的模式可有A，B，C；A，B，C；A，B，C逐日用药，根据每1个疗程的天数，分别循环几次，然后停药2～3周，再开始第2个疗程用药；也可A，A，A；B，B，B；C，C，C分别循环几次，停药后再使用；也有同时使用A，B，C三药，连续几次，当然这种序贯化疗因1d内同用3种抗癌药，不良反应相对为重，每1个疗程中，使用的天数明显较上述为短。实际在实施卵巢癌化疗各方案中，如恶性生殖细胞肿瘤的化疗方案中采用的PVB或BEP方案等，各家也不尽相同，不是均同一天使用3种药物，也有序贯使用。妇科非肿瘤治疗中也有序贯治疗，典型的人工周期，围绝经期用药，计划生育避孕药的使用实际也是序贯。对恶性肿瘤化疗也并非只是卵巢恶性肿瘤，其他恶性肿瘤也均早有。

肿瘤化疗方案的设计、采用药物、剂量、使用天数绝不是凭空想象，随心所欲，要根据：①药物属性：是属细胞周期非特异性药物（CCNSA），还是细胞周期特异性药物（CCSA）；②药理作用：主要的细胞代谢期G1，S，G2、M或G0期；③药物对何种肿瘤细胞敏感；④肿瘤细胞增殖动力学等多方因素考虑。五六十年前采用序贯化疗治疗作为一线化疗模式的患者甚多，是常采用的化疗方法，近20余年则均采用较大剂量的联合单次用药为多，也成为目前的潮流。主要是患者多次使用同一化疗方案，会出现严重的持续性外周神经毒性等不良反应，影响患者的生命质量，另外是因为肿瘤异质性，选择不同化疗药物进行序贯应用，其目的是针对不同化疗敏感谱的肿瘤，提高其化疗疗效，并减少不良反应。卵巢癌也存在异质性，所以卵巢癌者是否采用序贯化疗更利于其生存和生命质量也仍值得临床探索、观察。有报道对Ⅲ、Ⅳ期的卵巢癌应用奥沙利铂＋吉西他滨方案与TC方案序贯化疗或卡铂＋吉西他滨方案与TC方案序贯，初步结果显示其化疗疗效有所提高，化疗不良反应可明显耐受，利于患者生命质量提高，当然也有相反的观点。主要因例数少，标准不一，药物不同等因素均会影响其结果，所以尚需进一步前瞻性研究，包括序贯化疗可否作为卵巢癌的一线化疗或二线化疗，药物组成及配合等，更主要的观察疗效，减少不良反应和提高生活质量等均有持续研究的必要。

（石一复）