肾小球功能障碍

【临床表现】　肾脏具有强大的贮备能力，当GFR减少至正常的35%～50%（临床用内生肌酐清除率来代表GFR），患者尚能保持无症状，血肌酐正常。随着疾病的发展，当GFR降至正常的20%～35%时，才发生氮质血症，此时血肌酐已升高，但无临床表现。当肾单位进一步破坏，GFR降至正常的10%～20%时，患者血肌酐显著升高。

【致病机制】　有些药物可引起GFR下降，容易导致药物排泄变慢，引起蓄积中毒和电解质紊乱，从而导致药源性肾病。

1．肾小球有效滤过压降低　肾小球有效滤过压＝肾小球毛细血管血压－（肾小球囊内压＋血浆胶体渗透压）。有效滤过压下降，可引起肾小球滤过率降低。当大量失血、脱水等原因引起血容量减少和（或）全身平均动脉压下降时，肾小球毛细血管血压随之下降，因而可导致肾小球有效滤过压下降；而肾小球入球小动脉和出球小动脉的相对舒缩状态，直接影响到肾小球内毛细血管血压，也会引起肾小球有效滤过压和肾小球滤过率的改变。

2．肾小球滤过面积减少　肾脏具有较大的代偿储备功能，切除一侧肾脏，使肾小球滤过面积减少50%后，另一侧肾脏仍然可以代偿其功能。但慢性肾炎进行性发展时，肾单位大量破坏，肾小球滤过面积极度减少，可使肾小球滤过率降低，出现肾功能衰竭。

3．肾小球滤过膜通透性的改变　肾小球滤过膜由三层结构组成，即肾小球毛细血管内皮细胞、基膜和肾小球囊脏层上皮细胞。一般来讲，在肾小球发生急性炎症时，内皮细胞的肿胀和炎性渗出物的堆积，可降低滤过膜的通透性，引起肾小球滤过率降低。肾小球滤过膜通透性增高是引起蛋白尿甚至血尿的重要原因。

【致病药物】

1．非甾体抗炎药（NSAIDs）　这类药物几乎都可能引起肾小球功能障碍。NSAIDs通过抑制环氧化酶活性使前列腺素（PG）合成障碍，导致多种肾损害。PG对肾脏的主要作用是调节肾血流量与肾小球滤过率。正常血容量情况下，PG对维持肾血流量作用很小，但当某些危险因素存在时，PG成为肾血流动力学的决定因素。

危险因素包括：①有效循环血容量不足导致的肾脏低灌流状态，如充血性心力衰竭、低血压、肾病综合征、肝硬化腹水及利尿药的使用；②原有慢性肾功能不全；③老年人。在这些危险因素存在的情况下，使用NSAIDs可导致急性肾衰竭、血尿素氮及肌酐升高。

2．硝普钠　可引起急性少尿，减慢注射速度和停止注射后肾小球滤过率可迅速恢复正常。

3．心房钠尿肽　在肝硬化腹水患者注射心房钠尿肽过程中，可引起低血压及肾小球滤过率下降。

4．四环素类抗生素　包括四环素、地美环素、土霉素、多西环素。四环素对肾功能的影响主要是其肾前性的抗同化作用，抑制氨基酸合成蛋白质，肾脏对氮质代谢产物的排泄负荷因而加重，导致肾前性氮质血症。四环素抗同化作用虽可逆，但在肾功能受损患者可加重尿毒症，对妊娠妇女肾毒性较大，可引起急性肾衰竭和肝功能损害。多西环素对蛋白直接作用极微，不会引起氮质血症。地美环素可损害肾集合管，导致抗加压素的肾性尿崩症及急性肾衰竭。

5．白细胞介素－2（白介素－2）　可引起肾前性急性肾衰。其机制可能是：①通过刺激其他细胞因子释放，引起血管内皮通透性增加，血浆外漏，导致血容量降低及低血压；②抑制肾脏PG释放，阻断血容量降低时机体的正常代偿途径。吲哚美辛可加重上述反应；去甲肾上腺素可部分对抗白介素－2引起的肾小球滤过率下降。

6．抗高血压药物　可引起肾小球滤过率下降。

（1）β受体阻滞药引起肾小球滤过率轻度减少，普萘洛尔较其他心脏选择性较强的β受体阻滞药抑制作用更为明显。可乐定、利血平、米诺地尔与甲基多巴对肾小球滤过率影响较小。血管扩张药哌唑嗪虽可降低血压，但有改善肾小球滤过率作用。

（2）钙通道阻滞药硝苯地平临床对肾小球滤过率影响最小，尼卡地平有中度利钠效应，但对肾小球滤过率或肾血浆流量无明显作用。

（3）慢性心功能衰竭患者使用血管紧张素转换酶抑制药或硝苯地平可导致急性氮质血症。充血性心力衰竭患者服用卡托普利时应慎用强力利尿药，因为利钠及降压致使已受损的肾灌注恶化。

7．两性霉素B　可迅速引起可逆性急性肾衰竭，主要是肾血管收缩致功能紊乱。

8．环孢素　可导致功能性急性肾衰。肾内前列腺素含量增加可部分减轻病情，环孢素与非甾体抗炎药或血管紧张素转换酶抑制药合用则增加急性肾功能不全发生的危险性。前列腺素E1类似物米索前列醇（可降低肾血管阻力，增加肾血流量；鱼肝油能减少血栓素的形成。使用环孢素的肾移植患者同时给予米索前列醇和鱼肝油，有助于防止环孢素对肾功能的损害。

【防治措施】

1．停用肾毒性药物　必要时以肾毒性较小的药物代之。需经肾排泄的药物，肾功能障碍时会在体内潴留，增加其不良反应。因此，应根据药物代谢与排泄途径、内生肌酐清除率等因素，决定药物的使用剂量。

2．对症治疗　积极纠正水、电解质与酸碱平衡，控制氮质血症，防治感染、出血、高血压及心力衰竭等并发症。

3．透析治疗　可根据不同的患者选择血液透析或是腹膜透析。