肾小球内合成细胞及其活化

四、肾小球内ECM合成细胞及其活化

肾小球内固有细胞包括系膜细胞、内皮细胞及上皮细胞。这些细胞在肾小球病变中受各种致病因子刺激，均可发生损伤。实验证明这3种细胞均能合成ECM成分。以往这些细胞一直被认为是肾小球发生免疫性损伤的受害者，然而近年来，由于体外培养的各种肾小球细胞株建立，发现它们在遭受损伤的同时，也可通过细胞间的旁分泌和自分泌机制，参与或调节发生于肾小球的免疫性损伤。ECM合成增多是肾小球内固有细胞被活化的结果，其中尤以系膜细胞的生物学功能最为活跃，在肾小球病变发生发展中起着重要作用。

系膜细胞能合成系膜区的几乎所有组成成分，如Ⅳ型、Ⅴ型胶原、FN、LN、蛋白聚糖等，是维持肾小球结构完整性的重要因素。具有血管平滑肌样细胞特征的系膜细胞可通过其收缩功能而调节肾小球微循环。由于系膜细胞可通过内皮细胞窗孔与毛细血管腔密切接触，因此，血管腔内的一些大分子物如滤过残存物可借此而灌入系膜区，一些经系膜细胞的吞饮作用而被摄入胞内或循环而来的细胞因子、生长因子就可刺激系膜细胞增生，使其活化，促进细胞外基质的合成，从而启动肾小球损伤及炎症反应的过程。同时，近年来大量的体外研究已证实系膜细胞在受到外界损伤的刺激下，自身也能自分泌及旁分泌产生多种多肽性细胞因子和生长因子，从而活跃地参与因肾小球损伤所致的炎症反应。此外，近年来研究还表明炎症时，系膜细胞还增强释放基质金属蛋白酶（MMPs）及其组织抑制因子（TIMP）、纤溶酶原激活物（t－PA／u－PA）及其抑制因子（PAI－1），它们的失衡均在肾小球损伤和随后的ECM沉积中发挥重要作用。

因此，系膜细胞不仅在维持肾小球正常的结构和功能中具有重要的地位，而且在急性肾小球炎症和以进行性肾小球硬化为特征的各种慢性肾小球疾病中也起着关键的作用。人类多种肾小球炎症病变其组织病理学改变都表现系膜细胞增生，如IgA肾病、狼疮性肾炎、系膜增生性肾炎、膜性增生性肾炎等。同时在人类肾炎和动物肾炎模型中发现增生系膜细胞可由静止型转变为炎症型，成为肌成纤维细胞，表现为增殖活跃，表达α－平滑肌肌动蛋白（α－SMA），ECM蛋白合成增强，从而引起系膜区ECM的积聚，导致肾小球硬化。

肾小球损伤时由炎细胞及肾小球内细胞包括系膜细胞自分泌和旁分泌产生大量的细胞因子、生长因子和激素物质都对系膜细胞具有分裂原作用，其中常见的因子有PDGF：它是存在于血小板α颗粒中的一种主要生物介质，也可由单核细胞、巨噬细胞及间质细胞分泌；EGF：也存在血小板α颗粒和上皮细胞中；TNF－α：为浸润的巨噬细胞分泌的一种蛋白；IL－1：是巨噬细胞经典的细胞因子，以及IL－6、IL－8。最近一种有内皮细胞和系膜细胞分泌的潜在血管收缩性多肽Endothelin也被列为促系膜细胞分裂因子。其他还有一些致分裂因子或致分裂辅助因子有IGF－1、生长激素、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）等。小剂量TGF－β1也可引起体外培养的系膜细胞活化和增殖，并能进一步促进EGF的致分裂效应。而大剂量TGF－β1则对系膜细胞具有抑制作用。其他抑制因素还有内皮细胞源性生长因子、肝素、硫酸肝素、肾上腺髓质素及葡萄糖浓度等。

肾小球上皮细胞也可被致炎介质刺激而表现增生，如在新月体肾炎，球囊壁上皮增生形成新月体并导致肾小球毛细血管襻管腔闭塞，最终可致肾小球硬化。近来研究更注意到上皮细胞也可合成和分泌IL－6、TNF－α、补体C3，以及通过合成和分泌纤溶酶原激活物而加速生成纤溶酶。此外，细胞表面存在的C3b受体，这些都是促进炎症及肾小球损伤的因子。

肾小球内皮细胞是组成肾小球滤过膜的重要组成部分，也积极参与调节凝血、炎症过程和免疫反应。在急性弥漫增生性肾小球肾炎中，内皮细胞常与系膜细胞一起增生，使毛细血管腔面积减少，同时内皮细胞还通过其表面黏附分子，如血管细胞黏附分子－1（VCAM－1）、细胞间黏附分子－1（ICAM－1）表达增强，以及释放PAF、PDGF等细胞因子，也积极参与肾小球炎症及ECM沉积的过程。