胰岛素和胰岛素类似物

1.胰岛素分类

(1)按照胰岛素来源和化学结构可分为:动物胰岛素(猪胰岛素和牛胰岛素)、人胰岛素和胰岛素类似物。

经动物胰腺提取纯化的传统胰岛素已逐渐被淘汰。人胰岛素以通过重组DNA技术产生的人胰岛素。胰岛素类似物是利用重组DNA技术,通过对人胰岛素的氨基酸序列进行修饰生成的、可模拟正常胰岛素分泌和作用的一类物质,具有与普通胰岛素不同的结构、理化性质和药动学特征,如门冬胰岛素和赖脯胰岛素(超短效胰岛素类似物),甘精胰岛素和地特胰岛素(长效胰岛素类似物)。在减少低血糖发生的危险性方面要优于动物胰岛素和人胰岛素。

(2)按照作用时间和特点可分为:

速效人胰岛素类似物:门冬胰岛素,赖脯胰岛素;

短效胰岛素制剂:普通胰岛素(人胰岛素,动物胰岛素);

中效胰岛素制剂:地精蛋白锌胰岛素;

长效胰岛素制剂:精蛋白锌胰岛素;

超长效人胰岛素制剂类似物:甘精胰岛素,地特胰岛素;

预混胰岛素制剂。

2.胰岛素制剂特点 胰岛素(insulin)是由胰腺的胰岛B细胞分泌的小分子蛋白质,分子量为6000,含51个氨基酸,排列成A和B二个多肽链,中间有二硫键连接。肽链氨基酸组成有种属差异。胰岛素须用生物检定方法测定效价,剂量以单位(U)表示。从猪、牛等胰腺提制的药用胰岛素虽能在人体发挥降血糖作用,但它们是异性蛋白质,有抗原性,能使人体产生相应的胰岛素抗体。抗体可与胰岛素结合而妨碍其发挥作用,还导致过敏反应。猪胰岛素的抗原性较牛胰岛素小。动物来源胰岛素中的其他大分子杂质也能增加制剂的抗原性。提高制剂纯度可减低其抗原性,单组分胰岛素的纯度高,抗原性低。用半合成的方法从猪胰岛素制得人胰岛素,或采用遗传工程DNA重组技术使大肠埃希菌产生人胰岛素。其纯化产品与人胰岛素无区别,因此也称为人胰岛素。

胰岛B细胞分泌胰岛素的速度是随血糖浓度而变化的。氨基酸、游离脂肪酸、酮体的刺激,及促胃液素、胰泌素、缩胆囊素、肠促胰液肽、高血糖素都能引起胰岛素的释放。刺激肾上腺素α2受体能抑制胰岛素的分泌,而刺激肾上腺素β2受体能促进胰岛素的释放。

当有锌存在时,可形成含锌胰岛素的六聚体,较为稳定。在胰岛素中酸性氨基酸的含量较多,故易与碱性鱼精蛋白结合,形成分子量较大而溶解度较低的鱼精蛋白锌胰岛素。这种胰岛素制剂在皮下或肌内注射后吸收缓慢,作用持久,称为长效胰岛素。

3.常用药物

胰岛素制剂(Insulin)

胰岛素制剂包括:

(1)速效人胰岛素类似物:门冬胰岛素,赖脯胰岛素。

(2)短效胰岛素制剂:普通胰岛素(人胰岛素,动物胰岛素)。

(3)中效胰岛素制剂:地精蛋白锌胰岛素。

(4)长效胰岛素制剂:精蛋白锌胰岛素。

(5)超长效人胰岛素制剂类似物:甘精胰岛素,地特胰岛素。

(6)预混胰岛素制剂。

【用法用量】 临床按空腹血糖或24h尿糖总量估算胰岛素需要量(表4-1)。因有个体差异,各种估算所得数值只作参考。初用时只给估算量的一半试用,再按空腹血糖或餐前尿糖结果逐渐调整到合适剂量。初始时多用短效制剂分次于餐前15~30min皮下注射,以便调整剂量。血糖控制并稳定后可酌情将短效类与中效类或长效类合用,以减少注射次数。酮症酸中毒、高渗性糖尿病昏迷等急症时应用静脉注射。在有并发症时应按当时情况决定胰岛素剂量,待并发症控制后再恢复日常治疗。

【药动学】 胰岛素为小分子蛋白质,由于在胃肠道中完全水解,口服不能吸收,故需注射用药。肝和肾是将胰岛素从循环中排除的主要器官。可能是由胰岛素酶(谷胱甘肽胰岛素转化酶)水解胰岛素A链和B链之间的二硫键。肝能清除约60%内源性胰岛素,肾清除35%~40%,对外源性胰岛素60%由肾清除,肝清除30%~40%。胰岛素的半衰期为5~6min,作用维持时间短。

【不良反应】 (1)低血糖:低血糖是胰岛素治疗最常见的不良反应。多为胰岛素过量、未按时按量进餐,或运动过多等诱因所引起。但也有的患者无明显诱因。应用中长效类胰岛素引起的低血糖多见中枢神经系统功能障碍症状,如头痛、神经和情绪变化。速效类制剂如正规胰岛素很快引起的低血糖反应,多见饥饿感、出汗、心搏加快、震颤等主要来自交感神经系统兴奋的症状,血糖降到2.2mmol/L以下时可致昏迷、惊厥,处理不当可致死或造成严重脑损伤。低血糖的处理:较轻或清醒的患者,应用葡萄糖或其他含糖饮料。严重患者须静脉注射葡萄糖液解救。

(2)过敏反应:为制剂抗原性使机体产生相应抗体的结果,多为轻微的皮肤反应,少数有血管神经性水肿,偶见过敏性休克。敏感性常常是由于非胰岛素蛋白的污染,新的高度纯化的胰岛素明显地降低胰岛素过敏反应,特别是局部反应。应用人胰岛素很少发生过敏反应。必要时应用抗过敏药或糖皮质激素。

(3)耐受性:急性型多因并发感染、创伤或有其他应激状态时血中拮抗胰岛素的物质增多,或因酮症酸中毒时血中酮体和脂肪酸增多及p H有针对性地处理不同诱因,并短时间增加胰岛素用量,降低妨碍胰岛素的作用所致。故慢性型耐受性原因复杂,主要有:①体内产生了胰岛素抗体诱因消除后耐受性也消失。慢性通常属于IgG抗体与胰岛素结合后能妨碍胰岛素从血中转运到作用部位,因而延迟减弱胰岛素的降血糖作用。②体内拮抗胰岛素物质增多。③胰岛素受体数目和亲和力减少等。对慢性胰岛素耐受性的防治原则是:选用抗原性小的胰岛素制剂,尽量避免间断使用胰岛素,避免高胰岛素血症和血糖波动,可能时换用不同种属动物制得的胰岛素或人胰岛素制剂。

(4)皮下脂肪萎缩:胰岛素治疗引起注射部位皮下脂肪萎缩。而用高度纯度猪胰岛素和人胰岛素则较少发生。

(5)Somogyi现象(反应性高血糖):胰岛素的剂量略超过需要时就会在夜间引起低血糖,结果由于儿茶酚胺、糖皮质激素、生长激素及高血糖素的分泌导致反跳性高血糖,甚至发生酮症酸中毒。

【安全用药须知】 ①短效胰岛素皮下吸收峰型较超短效胰岛素宽,与人正常生理分泌模式有一定差异;短效胰岛素的缺点是餐前30min用药不易把握,进餐时间提前容易导致血糖控制不佳,进餐时间延后容易发生低血糖,血糖波动较大。②注射部位可有皮肤发红、皮下结节和皮下脂肪萎缩等局部反应,故须经常更换注射部位。③只有可溶性人胰岛素可以静脉给药。④为防止血糖突然下降,来不及呼救而失去知觉,应给每一患者随身带一张记有病情及用胰岛素情况的卡片,以便不失时机及时抢救处理。⑤低血糖、过敏等患者禁用。⑥未开瓶使用胰岛素应在2~ 10℃条件下冷藏保存。已开始使用的胰岛素注射液可在室温(最高25℃)保存最长4~6周,冷冻后的胰岛素不可使用。⑦使用本药后可出现低血糖或高血糖,可造成视力障碍,并降低注意力和反应能力,精细操作者用药应谨慎。⑧患者改用其他胰岛素时,应在医生指导下进行。

低精蛋白锌胰岛素(Isophane Insulin)

【其他名称】 中效胰岛素。

【用法用量】 中效胰岛素最常用于皮下胰岛素强化治疗方案中睡前给予,以控制空腹血糖。一日1次早餐前给药,或者一日2次给药。皮下注射平均1.5h起效,4~12h达峰值,作用维持18~24h。儿童使用方法和剂量应个体化。

【药动学】 本药皮下注射后吸收缓慢而均匀,2~4h起效, 6~12h血药浓度达峰值,作用可持续18~28h(介于胰岛素和精蛋白锌胰岛素之间)。本药灭活部位同普通胰岛素。

【不良反应】 见胰岛素。

【安全用药须知】 ①对本品及鱼精蛋白过敏者禁用。②皮下注射使用前须将药物混匀,但不可用力摇动,以免产生气泡。③混合使用时须先抽取普通胰岛素,再抽取低精蛋白锌胰岛素。④其他见胰岛素。

精蛋白锌胰岛素(Protamine Zinc Insulin)

【其他名称】 长效胰岛素、精锌胰岛素。

【用法用量】 皮下注射:儿童剂量根据病情而定,一般以每日总量的30%~50%为起始剂量,根据血糖酌情调整。皮下注射后3~4h起效,12~20h达峰值,作用维持24~36h。一日早餐前0.5h皮下注射1次,一日用量一般为10~20U。

【药动学】 本药皮下注射后吸收缓慢而均匀,3~4h起效, 12~24h作用达高峰,作用持续24~36h。主要在肝、肾先经谷胱甘肽转移酶还原,再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸。也可被肾胰岛素酶直接水解。少量原形可随尿排出。

【不良反应】 见胰岛素。

【安全用药须知】 ①对本品及鱼精蛋白过敏者禁用。②长效胰岛素制剂的特点是可减少注射次数,但由于长效制剂多是混悬液剂型,可能造成吸收和药效的不稳定。③不用于静脉给药。也不能用于糖尿病酮症酸中毒及高渗性昏迷。④未开瓶使用胰岛素应在2~10℃条件下冷藏保存。已开始使用的胰岛素注射液可在室温(最高25℃)保存最长4~6周,冷冻后的胰岛素不可使用。⑤其他见胰岛素。

胰高糖素(Glucagon)

【其他名称】 升血糖素、胰高血糖素、高血糖素。

【用法用量】 肌内、皮下注射或静脉注射:用于低血糖症,每次0.5~1.0mg,5min左右即可见效。如20min仍不见效,则应尽快应用葡萄糖。用于心源性休克,连续静脉输注:每小时1~ 12mg。用于糖尿病相关的低血糖:立即皮下或大腿外侧肌内注射,全量为1mg(体重>25kg的儿童),半量为0.5mg(体重< 25kg的儿童或6-8岁的儿童)。用于内源性高胰岛素血症,肌内注射或静脉注射:新生儿1次200μg/kg;最大剂量1mg;1-2岁1次1mg。

持续静脉输注,不能与钙剂同时输注,否则易产生沉淀,新生儿每小时1~18μg/kg,根据血糖酌情调整,最大剂量每小时50μg/kg,1个月至2岁每小时1~10μg/kg。

【药动学】 肌内注射胰高糖素后,平均Cmax(CV%)为1686pg/ml(43%),浓度达峰值时间为12.5min,平均半衰期为4min。胰高糖素主要分布在肝、肾、血浆中。

【不良反应】 用药时可能出现血糖过高及血钾过低。可引起恶心、呕吐,小剂量注射时可出现多形性红斑。尚有变态反应的报道。

【安全用药须知】 ①当肝糖原存在时,胰高糖素可治疗低血糖。若为空腹、血肾上腺素水平低下、慢性低血糖或饮酒过多而致的低血糖,则胰高糖素作用可很小或无效。②谨记胰高糖素与胰岛素作用相反。③患有释放胰高糖素和胰岛素的肿瘤患者,应慎用胰高糖素。④如果溶液呈现凝胶状或出现了不溶解的粉末,请勿使用。

(四)口服降糖药

1.分类 口服降糖药根据作用机制可分为:

(1)促胰岛素分泌药

①磺酰脲类促胰岛素分泌药:如格列苯脲、格列齐特、格列喹酮、格列吡嗪和格列苯脲。

②非磺酰脲类促胰岛素分泌药:如瑞格列奈、那格列奈。

(2)非促胰岛素分泌药

①双胍类药:如二甲双胍,可减少糖原生成和增加葡萄糖的外周利用而降低血糖。

②α-葡萄糖苷酶抑制药:如阿卡波糖、伏格列波糖,通过抑制α-葡萄糖苷酶的活性而减少淀粉的消化和吸收而降低血糖。

③噻唑烷二酮类胰岛素增敏药:如罗格列酮和吡格列酮,可以改善外周性胰岛素抵抗而降低血糖。可单独使用,也可与二甲双胍或磺酰脲类药合用。

④肠促胰岛素类药物:可通过保护胰岛B细胞功能,促进胰岛素合成和分泌、抑制B细胞凋亡、抑制胰高糖素等因素降低血糖。

肠促胰岛素类药物主要有两种,一是胰高糖素样肽-1(GLP-1)类似物,如艾塞那肽和利拉鲁肽;二是二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制药,如沙格列汀、西格列汀、维格列汀等。

2.儿童用药注意事项

(1)口服降糖药多用于2型糖尿病。对于儿童,仅限于严格饮食控制和运动无效后使用。儿童2型糖尿病必须在专科医生严格指导下使用,最初剂量小于成人最小量,根据病情酌情调整。

(2)二甲双胍在儿科的用药经验较多。

(3)少数儿童患者可用磺酰脲类药物。磺酰脲类主要通过增加胰岛素分泌起效,只有在胰岛B细胞残存功能好时应用。不是儿童糖尿病口服降糖药的首选。磺酰脲类在过量时可发生低血糖,且持续时间长,必须到医院就诊。儿童只有在不能耐受二甲双胍时才给予。儿科治疗经验有限,药物选择应根据儿童年龄、肾功能、不良反应及作用持续时间酌情选择。

(4)磺酰脲类在儿科用药的安全性和有效性研究缺乏循证资料。

(5)胰岛素联合二甲双胍治疗,可减少体重增加机会。

(6)胰岛素可代替口服降糖药。

3.常用药物

格列苯脲(Glibenclamide)

【其他名称】 优降糖。

【用法用量】 口服:儿童开始2.5mg,早餐前或早餐及午餐前各1次,轻症者1.25mg,1日3次,餐前服,7d后递增每日2.5mg。一般用量为每日5~10mg,最大用量每日不超过15mg。

【药动学】 口服吸收快,蛋白结合率很高,为95%,口服后2~5h血药浓度达峰值,持续作用24h。半衰期为10h。在肝内代谢,由肝和肾排出各约50%。

【不良反应】 可有腹泻、恶心、呕吐、头痛、胃痛或不适;较少见的有皮疹;少见而严重的有黄疸、肝功能损害、骨髓抑制、粒细胞减少(表现为咽痛、发热、感染)、血小板减少症(表现为出血、紫癜)等。

【安全用药须知】 ①1型糖尿病、糖尿病低血糖昏迷、酮症酸中毒者、严重的肾或肝功能不全者、对本品及其他磺酰脲类、磺胺类或赋形剂过敏者禁用。②体质虚弱、高热、恶心和呕吐、甲状腺功能亢进症慎用。③用药期间应定期测血糖、尿糖、尿酮体、尿蛋白和肝肾功能,并进行眼科检查等。④乙醇本身具有致低血糖作用,可延缓本品的代谢。与乙醇合用,可引起腹痛、恶心、头痛、呕吐、面部潮红,且更易发生低血糖反应,用药期间应忌酒。⑤本品为长效药物,较易发生严重低血糖反应,应从小剂量开始应用。⑥儿科治疗经验有限,药物选择应根据儿童年龄、肾功能、不良反应及作用持续时间酌情选择。

格列喹酮(Gliquidone)

【其他名称】 糖适平。

【用法用量】 口服:餐前0.5h服用。成人每日剂量为15~ 120mg,根据个体情况及遵医嘱可适当调节剂量。通常日剂量为30mg以内者可于早餐前一次服用,更大剂量应分3次,分别于餐前服用。一日最大剂量不得超过180mg(6片)。儿童剂量应根据年龄、肾功能、不良反应及作用持续时间酌情减量或遵医嘱。

【药动学】 口服和静脉应用本药后的血药浓度比较显示,本药吸收完全,一次口服30mg后2~3h血药浓度达最高水平,为500~700ng/ml,血浆半衰期1.5h,作用可持续2~3h,代谢完全。

不论给药量如何,仅平均5%的药量在尿液中以代谢产物而存在。多次重复给药后,肾排泄仍然极少。大部分代谢产物经胆道系统从粪便中排泄。其代谢产物不具有降糖作用。

【不良反应】 极少数人有皮肤过敏反应、胃肠道反应、轻度低血糖反应及血液系统方面改变的报道。

【安全用药须知】 ①禁用于1型糖尿病、糖尿病低血糖昏迷或昏迷前期、糖尿病合并酮症酸中毒、晚期尿毒症者,以及对本品及磺胺药过敏者。②糖尿病患者合并肾脏疾病,肾功能轻度异常时,尚可使用。但是,当有严重肾功能不全时,应改用胰岛素治疗。③治疗中若有不适,如低血糖、发热、皮疹、恶心等应从速就医。④改用本品时如未按时进食可以引起低血糖。⑤胃肠道反应一般为暂时性,随治疗继续而消失。一旦有皮肤过敏反应,应停用本品。⑥儿科治疗经验有限,药物选择应根据儿童年龄、肾功能、不良反应及作用持续时间酌情选择。

格列美脲(Glimepiride)

【其他名称】 亚莫利。

【用法用量】 起始剂量:成人每日1mg,一次顿服。以适量的水整片吞服。建议早餐前不久或者早餐中服用,若不吃早餐,则于第一次正餐前不久或者餐中服用。根据血糖控制情况增加剂量,每隔1~2周,逐步增加剂量至每日2mg、3mg,甚至4mg。最大推荐剂量为每日6mg。必要时联合胰岛素治疗。

儿童用药应酌情减量或遵医嘱。

【药动学】 口服和静脉应用本药后的血药浓度比较显示,本药吸收完全,一次口服30mg后2~3h血药浓度达峰值,为500~ 700ng/ml,血浆半衰期1.5h,作用持续2~3h,代谢完全。不论给药量如何,仅平均5%的药量在尿液中以代谢产物而存在。多次重复给药后,肾脏排泄仍然极少。大部分代谢产物经胆道系统从粪便中排泄。其代谢产物不具有降糖作用。

【不良反应】 ①过敏反应:可出现皮肤过敏反应,如瘙痒、皮疹和荨麻疹。极个别病例可出现对光过敏,也可发展成严重情况,如呼吸困难、血压降低,甚至休克;可出现过敏性血管炎。②罕见血液学变化,中、重度的血小板减少、白细胞减少、红细胞减少症、粒细胞减少、粒细胞缺乏、溶血性贫血和全血细胞减少曾有报道。通常停药后即可恢复。③低血糖反应:可能非常严重,有时难以矫正。④眼:尤其是在治疗开始阶段,由于血糖的改变,可能对视力产生暂时性影响。⑤胃肠道反应非常少见:如恶心、呕吐和腹泻、胃内压迫或饱胀感和腹痛非常少见,极少导致治疗的中断。⑥肝胆系统:可出现肝酶的升高,极个别肝功能损害病例(如胆汁淤积和黄疸)可能进展,如肝炎可能发展成肝功能衰竭。

【安全用药须知】 ①同其他磺脲类、磺胺类或相关物质可能有交叉过敏性。②儿科治疗经验有限,药物选择应根据儿童年龄、肾功能、不良反应及作用持续时间酌情选择。③如漏服一次,不能以加大下次服药剂量来纠正。④格列美脲片必须在进餐前即刻或进餐中服用。⑤治疗时不定时进餐或不进餐会引起低血糖,还可出现肾上腺素能反向调节的体征,如大汗、皮肤湿冷、焦虑、心动过速、高血压、心悸、心绞痛和心律失常。严重低血糖发作的症状可与脑卒中相类似,立即口服糖类(碳水化合物)。

二甲双胍(Metformin)

【其他名称】 格华止。

【用法用量】 口服:从小剂量开始,逐渐增加剂量。起始剂量:0.5g,每日2次;或0.85g,每日1次;随餐服用。可每周增加0.5g,或每2周增加0.85g,逐渐加至每日2g,分次服用。每日剂量超过2g时,药物随三餐分次服用。成人最大推荐剂量为每日2.55g(即每次0.85g,每天3次)。10-16岁2型糖尿病患者使用本品的每日最高剂量为2g。

不推荐10岁以下儿童使用本品。

【药动学】 口服二甲双胍主要在小肠吸收。空腹状态下口服二甲双胍0.5g的绝对生物利用度为50%~60%。同时进食略减少药物的吸收速度和吸收程度。国内口服本品药动学试验结果表明,口服后中位达血药峰浓度时间为2h,平均血浆药物清除半衰期约为4h。二甲双胍几乎不与血浆蛋白结合,按照常用临床剂量和给药方案口服本品,可在24~48h内达到稳态血浆浓度。本品主要经肾脏排泄,口服本品后24h内肾脏排泄90%。

【不良反应】 常见腹泻、恶心、呕吐、胃胀、乏力、消化不良、腹部不适及头痛。少见:大便异常、低血糖、肌痛、头晕、指甲异常、皮疹、出汗增加、味觉异常、胸部不适、寒战、流感症状、潮热、心悸、体重减轻等。二甲双胍可减少维生素B12吸收,但极少引起贫血。本品在治疗剂量范围内,引起乳酸性酸中毒罕见。

【安全用药须知】 ①口服本品期间,定期检查肾功能,可以减少乳酸酸中毒的发生。接受外科手术和碘剂X线检查前患者暂时停止口服本品。②某些乳酸酸中毒患者合并有肝功能损害。有肝脏疾病者应避免使用。③应激状态如发热、昏迷、感染和外科手术时,服用口服降糖药患者易发生血糖暂时控制不良,须暂停本品,改用胰岛素。待应激状态缓解后恢复使用。④1型糖尿病患者不宜单独使用本品,而应与胰岛素合用。⑤定期进行血液学检查。本品治疗引起巨幼红细胞性贫血罕见。如发生,则应排除维生素B12缺乏。⑥用药中如出现实验室化验异常或临床异常(特别是乏力或难于言表的不适),应迅速寻找酮症酸中毒或乳酸酸中毒的证据,测定包括血清电解质、酮体、血糖、血酸碱度、乳酸盐、丙酮酸盐和二甲双胍水平,存在任何类型的酸中毒都应立即停用,改用其他治疗方法。⑦单独接受二甲双胍片治疗的患者通常不会产生低血糖,但当进食过少或大运动量后没有补充足够的热量,与其他降糖药联合使用(例如磺脲类药物和胰岛素)、饮酒等情况下会出现低血糖,须注意。⑧须向患者解释乳酸酸中毒的危险性、症状和容易发生乳酸酸中毒的情况。当出现不能解释的过度呼气、肌痛、乏力、嗜睡或其他非特异性症状时,应立即停药,及时就医。二甲双胍治疗初期常出现胃肠道症状,一旦患者坚持某一剂量治疗后出现胃肠道症状,通常与药物本身无关,随后出现的胃肠道症状可能是由于乳酸酸中毒或其他严重疾病造成的。