胰岛素强化治疗的地位和发展方向

一、胰岛素强化治疗的概念

胰岛素强化治疗是指每日皮下多针注射（3次以上的胰岛素注射）或者胰岛素泵治疗。经典意义上的胰岛素强化治疗，是胰岛B细胞功能衰竭的糖尿病患者（1型糖尿病患者或2型糖尿病晚期患者）的一种替代治疗方案；“模拟生理性胰岛素分泌模式”是临床工作者对胰岛素强化方案的终极追求。近年来，随着糖尿病治疗领域突飞猛进的发展，胰岛素强化治疗的益处愈加明显，适应证也逐步拓宽。

二、胰岛素强化治疗的历史

“胰岛素强化治疗”这一概念最初来源于1型糖尿病的研究。糖尿病控制与并发症研究（DCCT）试验之前，虽然有流行病学调查显示了高血糖与慢性并发症发生有关，但并无大型临床试验证实强化治疗能使患者获益。DCCT的研究结果为糖尿病治疗带来新的视野，DCCT试验研究者创新性地提出强化治疗的概念，其目的在于将血糖控制在尽可能正常的范围，而使用的手段为强化胰岛素治疗——每日3次以上的皮下注射，或者胰岛素泵治疗。而与此相对应的是1型糖尿病的常规治疗方案，即每日1次和（或）2次胰岛素皮下注射。

三、胰岛素强化治疗的地位

胰岛素强化治疗带给患者的益处是有循证医学依据的。糖尿病历史上里程碑式的大型临床试验证实，强化胰岛素治疗不仅给1型糖尿病患者带来了“记忆效应”，也给2型糖尿病患者带来了希望和光明。

（一）1型糖尿病与胰岛素强化治疗

20世纪90年代发表的DCCT系列研究结果是糖尿病诊疗史上里程碑式的重大事件，为胰岛素强化治疗的治疗学地位奠定了坚实基础。1983—1989年间在29家临床中心DCCT试验入选了就诊的1 441位13～39岁的1型糖尿病患者，按随机原则将患者分为胰岛素强化治疗组（每日3次以上皮下胰岛素注射治疗，或胰岛素泵治疗）和传统胰岛素治疗，平均随访6．5年，观察患者的并发症发生情况。试验结果发现，相比传统胰岛素治疗而言，胰岛素强化治疗可以使糖尿病视网膜病变风险下降63%，糖尿病肾病风险下降至54%，糖尿病神经病变风险下降60%，糖尿病大血管并发症风险下降41%。在1993年DCCT试验随访结束后，试验机构对93%的受试者继续随访至2005年2月1日，并将后续试验名称命名为EDIC试验（epidemi－ology of diabetes interventions and complications）。随着DCCT试验的停止，两组患者的疗法差异逐渐减小并消失，HbA1c的差异也逐渐消失。但DCCT试验中早期强化治疗带来的微血管并发症益处仍然得以保持，而在DCCT试验随访过程中并未凸现的大血管并发症益处也得以显现（心血管事件发生风险下降42%，P＝0．02；非致死性心肌梗死、脑卒中或心血管事件死亡风险下降57%，P＝0．02）。故有学者将这种现象称为早期强化血糖控制的“记忆效应”——在合适的治疗时间窗内及时对患者进行强化血糖控制，患者将长期获益。

胰岛素泵疗法作为胰岛素强化治疗的有效手段，在DCCT研究中占有重要地位。在强化治疗组中，试验初始第1年，有29．8%的患者使用胰岛素泵疗法；而试验观察终止时，41．4%的患者使用胰岛素泵疗法作为强化手段。至EDIC随访第12年，使用胰岛素泵的患者占48．4%。

但是，在获得HbA1c下降以及微血管并发症减少的同时，胰岛素的两大不良反应——体重增加和医源性低血糖发生率上升也在胰岛素强化治疗组中暴露出来。医源性低血糖方面，强化胰岛素治疗组的发生率较常规治疗组高3倍，强化胰岛素治疗组的严重低血糖（需要外援性帮助的低血糖定）为62次／（100人·年），而传统胰岛素治疗组中的低血糖发生率仅为19次／（100人·年）。体重增加是阻碍血糖控制的另一个重大的胰岛素不良反应。在DCCT研究的强化治疗组中，超重的患者人数增加33%［强化胰岛素治疗组中超重率为12．7例／（100人·年），而传统胰岛素治疗组为9．3例／（100人·年）］。随访5年时，强化胰岛素治疗组的体重较传统胰岛素治疗组重4．6kg。

综上所述，DCCT试验证实了胰岛素强化治疗可以显著降低糖尿病微血管并发症的发生率，为胰岛素强化治疗成为1型糖尿病最佳治疗方案的地位奠定了重要基础。然而，在胰岛素强化治疗作为1型糖尿病患者最佳治疗方案这一观点已被广大临床工作者接受的今天，医源性低血糖和体重增加两大不良反应是妨碍糖尿病患者理想降糖的主要障碍。两者的出现主要与外源性胰岛素替代的非生理性有关——弹丸式注射的给药模式易造成胰岛素波峰的形成，且短效或速效胰岛素的一次性给药使餐时胰岛素无法与就餐时间和（或）就餐食物成分完全吻合，造成医源性低血糖发生的增多；而皮下胰岛素给药的模式与生理性胰岛素分泌不同，可导致外周胰岛素浓度过高，外周组织合成增加，最终造成病理性体重增加。因此，为减少胰岛素不良反应的发生，合理应用胰岛素这一降糖利器，需要一种符合生理性分泌模式的胰岛素输注装置。

（二）2型糖尿病与胰岛素强化治疗

与以1型糖尿病患者为主要研究对象的DCCT试验相对应，在2型糖尿病患者中进行的熊本研究（Kumamoto研究）也获得了相似的试验结果。这是一项发表于2000年的日本临床试验。试验选择了110位2型糖尿病患者，将其随机分为强化胰岛素治疗组和传统胰岛素治疗组，并进行了为期8年的前瞻性观察。试验结果显示，强化治疗组中，患者的糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病进展率显著低于常规治疗组；与试验基线相比，强化胰岛素治疗组患者的神经系统检查结果显著改善，而常规治疗组则出现恶化（与基线相比，P均＜0．05）。

另一个在2型糖尿病患者中进行的里程碑式的临床试验为UKPDS试验。该试验选取5 402位2型糖尿病患者，随机分为标准治疗组（饮食控制）和强化治疗组，其中胰岛素治疗是强化治疗的三种方案之一（其余两种方案分别为磺脲类、二甲双胍）。10年随访结果发现，强化治疗组的HbA1c控制在7．0%，而常规治疗组为7．9%。强化治疗组中，胰岛素与磺脲类药物在降糖作用方面同样有效。与常规治疗组相比，强化治疗组的患者糖尿病相关终点事件的发生率低12%（P＝0．029），而微血管并发症事件低25%（P＝0．009 9）。

不良反应方面，强化治疗组的低血糖发生率显著高于常规治疗组，其中胰岛素组低血糖发生率为1．8%。强化治疗组的患者体重增加显著高于常规治疗组（P＜0．000 1），其中胰岛素治疗组的体重增加为4．0kg，显著高于磺脲类药物。

由此可见，2型糖尿病患者中，使用胰岛素降糖是一种安全、廉价、有效的控制血糖手段。但胰岛素应用所致的体重增加，会加重外周的胰岛素抵抗，造成胰岛B细胞功能进一步衰竭的恶性循环。胰岛素和磺脲类所致的医源性低血糖，从一个侧面反映了降糖过程中血糖监测和患者教育的重要性。

无论是DCCT试验还是UKPDS试验，强化治疗的不良反应——医源性低血糖和体重增加，与胰岛素剂型、种类、血糖监测技术及胰岛素泵输注技术的发展水平相关。以低血糖为例，在2003年Lepore的报道中，使用胰岛素泵强化治疗的1型糖尿病患者，严重低血糖发生率为0．12次／（人·年）；在2005年Hoogma的报道中，严重低血糖发生率为0．2次／（人·年）。不考虑试验方案和入组人群的差异，仅对低血糖事件进行比较，两者均低于DCCT试验时患者的低血糖发生率。相信随着胰岛素种类的多样化和输注模式的生理化，低血糖的发生率会进一步减少。同样，更为符合生理性输注模式的应用，可以增大胰岛素的利用度，减少胰岛素用量，从而减轻体重增加等不良反应的发生。

（三）初发2型糖尿病患者中的短期胰岛素强化治疗

我国目前有1．482亿成年人处于糖尿病前期，每年都有数以万计的新诊断2型糖尿病患者，面对这个庞大的患者群，临床医师应该采取何种手段？单纯进行生活方式干预，还是同时进行药物治疗？是采用传统阶梯治疗模式还是早期胰岛素强化治疗？

2型糖尿病患者是否应早期接受强化胰岛素治疗？国内多位学者对这一策略进行了积极的研究和探索。2003年，北京大学人民医院纪立农教授和中山大学附属第一医院翁建平教授同期证实早期胰岛素泵强化治疗可明显改善新诊断2型糖尿病患者的胰岛B细胞第一时相胰岛素分泌功能，之后他们对新诊断2型糖尿病患者早期强化胰岛素治疗后的随访研究再次证实，这一治疗方案可诱导部分糖尿病患者缓解病情。

为进一步比较胰岛素和口服降糖药早期强化治疗对新诊断2型糖尿病自然病程和胰岛B细胞功能的影响，中山大学附属第一、第二、第三医院，南京大学鼓楼医院，贵阳医学院附属医院，四川大学华西医院，广西医科大学附属第一医院，中南大学湘雅二院、福建医科大学附属第一医院等多家医院进行了深入的研究。该研究采用多中心随机对照平行组设计，共入选了382名25～70岁、血糖浓度为7．0～16．7mmol／L的患者，将他们随机分配到胰岛素泵治疗组、胰岛素4／d注射组或口服降糖药治疗组来进行高血糖的初始纠正治疗。治疗在血糖恢复正常并维持2周后停止，然后所有患者只进行饮食和锻炼上的调整。新诊断的2型糖尿病患者经过血糖达标后维持2周的持续皮下胰岛素输注（CSII）强化治疗显示出快速稳定的降血糖效果，胰岛B细胞功能在治疗后获得显著改善：静脉注射葡萄糖后10min内出现了明显增高的胰岛素、C肽分泌水平，甚至有部分患者可以见到典型的第一时相胰岛素分泌尖峰，胰岛素、C肽曲线下面积及由HOMA模型计算的HOMA－β值均较治疗前明显提高，而胰岛素原、胰岛素原与胰岛素比值则较治疗前明显下降。反映胰岛素抵抗HOMA－IR也较治疗前明显降低。上述结果提示，对于伴有明显高血糖的初诊2型糖尿病患者，短期CSII强化治疗具有快速稳定控制血糖和显著改善胰岛B细胞功能的作用。此外，上述三组患者在停用胰岛素后1年不需用药物治疗（仅需饮食运动控制）的比例依次为51．1%、44．9%、26．7%，这一结果与早期胰岛素分泌或B细胞功能改善相关。

经过长期细致的观察对比发现，胰岛素治疗组的患者达到血糖控制目标的人数比口服降糖药治疗组更多，时间也更短；患者1年后的高血糖缓解率与口服组相比明显提高；高血糖缓解率与糖尿病的病程（从出现糖尿病症状到诊断糖尿病的时间）和胰岛素强化治疗时的血糖控制水平密切相关。因此，相较于传统的阶梯式疗法，早期强化使用胰岛素治疗或口服降糖药物强化治疗均能使新诊断的2型糖尿病患者B细胞功能更好地恢复并得到维持。此外，新诊断的2型糖尿病患者早期接受胰岛素治疗较之于口服降糖药物治疗，似乎在诱导病情缓解方面更具优势。

2型糖尿病是一种缓慢进展性疾病，早期存在的胰岛素抵抗和胰岛B细胞功能异常无可置疑受遗传因素的影响，而B细胞功能进行性下降是其发病和病情进展的基础。B细胞功能进行性下降与B细胞耗竭、胰岛淀粉样沉积及B细胞凋亡增加有关，而慢性高血糖和血脂异常所致的糖毒性和脂毒性在其中起了主要的作用。但B细胞在高血糖和各种有害因素的压力下，并不是像我们以前认为的已经“死亡”，而只是“休眠”。因此，尽早使用胰岛素进行强化治疗完全有可能“唤醒”被抑制的B细胞功能。早期强化代谢控制可明显减轻糖毒性和脂毒性，保护B细胞功能，从而有效缓解糖尿病病情，可能有助于降低慢性并发症的发病风险。目前，早期胰岛素强化治疗在延长糖尿病病情缓解方面优于口服降糖药的具体机制尚未完全阐明。基础和临床研究结果提示，早期强化胰岛素治疗由于抑制了由炎症、糖毒性、脂毒性所致的毒性效应，改变了糖尿病并发症的自然病程，从而具有持久益处。

四、胰岛素强化治疗的适应证

基于丰富的临床经验和大量循证医学证据，胰岛素在1型和2型糖尿病患者降糖方案中的地位也日渐明晰。多国纷纷将胰岛素强化治疗写入糖尿病治疗指南中。

（一）美国临床内分泌医师协会指南

2007年版的美国临床内分泌医师协会指南指出：未经降糖治疗的初发2型糖尿病患者中，如果其HbA1c＞10%，则可启用胰岛素降糖方案，其中包括基础—餐时胰岛素的治疗模式。而在已经使用降糖药物的2型糖尿病患者中，HbA1c＞8．5%，则可启用基础—餐时胰岛素的治疗模式。

（二）中国2型糖尿病防治指南

《中国2型糖尿病防治指南（2007版）》中明确指出，出现以下情况的患者适用胰岛素强化治疗：

（1）在基础胰岛素和口服药物联合治疗后餐后血糖控制欠佳或者需要进餐时间灵活的患者应该进行每日多次胰岛素注射（餐时＋基础胰岛素）。

（2）在预混胰岛素治疗的基础上血糖仍然未达标或反复出现低血糖者，需进行多次胰岛素注射。

值得一提的是，胰岛素强化治疗的应用并不仅限于口服降糖药失效和使用预混胰岛素血糖不达标的患者。基于高级别的循证医学证据，指南同样指出，对于血糖较高的初发2型糖尿病患者，由于口服药物很难使血糖得到满意的控制，而高血糖毒性的迅速缓解可以部分减轻胰岛素抵抗和逆转B细胞功能，故新诊断的2型糖尿病伴有明显高血糖时可以使用胰岛素强化治疗。方案可以选择各种胰岛素强化治疗方案。如多次皮下注射、胰岛素泵注射等。应注意加强血糖的监测，及时调整胰岛素剂量，使各点血糖在最短时间接近正常，同时尽量减少低血糖的发生。

五、2008年三大临床试验及启示

继DCCT、Kumamoto及UKPDS试验后，为进一步证实2型糖尿病患者中的强化降糖治疗与大血管并发症发生之间的关系，控制糖尿病心血管危险因素研究（ACCORD），强化控制与2型糖尿病患者血管转归研究（ADVANCE）及退伍军人糖尿病研究（VADT）三大试验陆续开展，并于2008年相继公布结果。

三大临床试验均以中老年、糖尿病病程较长、具有心血管危险因素或既往有心血管事件史的2型糖尿病患者为主要研究人群；干预手段为多种降糖干预手段的联合应用，试验设定目标为HbA1c达标。试验设计和研究结果，详见表1－1。

表1－1 三大临床试验的入组患者情况和试验结果

令人惊讶的是，在三大试验中，包括胰岛素治疗在内的多种降糖干预下的强化降糖治疗并未给患者带来心血管并发症方面的相关获益，甚至ACCORD研究因为强化治疗增加了心血管疾病死亡和全因死亡而被提前中止。这一试验结果引起了糖尿病领域专家学者们的思考。胰岛素的两大不良反应——低血糖和体重增加也作为增加心血管事件发生和病死率的可能原因引起临床工作者相当重视。

针对2008年三大试验结果的发表，美国心脏病学会（ACC）、美国糖尿病学会（ADA）及美国心脏协会（AHA）联合发布专家共识，在肯定大多数糖尿病患者仍应能够将HbA1c降至7%以下以降低远期并发症的同时，强调少数患者可能需要将该目标放宽。这部分患者包括：既往严重低血糖病史者，预期寿命有限者，合并进展性微血管或大血管并发症者，病程较长者，适当血糖监测和包括胰岛素在内的多种降糖干预后血糖仍难达标者。同时，为预防低血糖的发生，实时、准确的血糖监测，并且以血糖数据为指导，及时调整降糖方案也是降低患者病死率的重要环节。

六、胰岛素泵治疗——胰岛素强化治疗的新疆域

胰岛素泵是胰岛素的输注装置，其突出特征在于持续微量胰岛素输注模式，是最符合生理性的胰岛素输注手段。因此，胰岛素泵疗法是胰岛素强化治疗的重要组成部分。

“持续皮下胰岛素输注”这一概念最早在20世纪60年代被提出，70年代后期出现生理性胰岛素皮下输注装置，胰岛素泵开始用于临床。但由于早期产品体积庞大，操作复杂，难以广泛推广使用。自20世纪90年代起，胰岛素泵逐渐向体积小巧、界面友善及智能化的方向发展，得到广大医护人员和糖尿病患者的广泛接受和喜爱。

与每日多针皮下注射相比，胰岛素泵可以达到更好的血糖控制。2006年Hoogma发表了胰岛素泵与每日多针皮下注射的头对头多中心临床试验。试验选取了272例1型糖尿病患者，随机分组后分别进行胰岛素泵治疗或每日多针注射治疗，观察期为12个月。试验结束时，与每日多针注射组相比，胰岛素泵组获得了更好的HbA1c控制水平（7．45%vs．7．67%，P＜0．001）和更小的血糖波动（3．9mmol／L vs．4．3mmol／L，P＜0．001），低血糖发生率也显著低于每日多针注射组。

佩戴胰岛素泵，可免除多针注射给患者带来的不便和痛苦，并相对增大患者饮食和运动的自由度，提高生活质量。Raskin在132例进行两种疗法头对头临床试验的患者中进行生活质量问卷调查，发现使用胰岛素泵疗法的患者对于血糖控制和生活质量的总体满意度更高，其中包括“更少的疼痛”，“更少的社交限制”，“生活更加灵活和方便”，“操作更为轻松”等。

胰岛素泵未来的发展目标，是将胰岛素泵与动态血糖监测系统整合成闭环系统，实时根据患者血糖变化自动调整胰岛素输注，成为真正意义上的人工胰腺，彻底解决糖尿病患者的痛苦。

（翁建平）