严重复杂的药物相互作用

中国国家处方集附录2提供了650多种药物相互作用所引起的不良反应，其中包括一些严重药物相互作用所致的不良反应，可作为临床医师用药时的重要参考。与通常的药物相互作用一样，严重复杂的药物相互作用也与药动学、药效学、药酶以及受体、递质、酶等药物作用靶点的相互影响有关，只是因其有害的一面对患者生命危害更大，故特别予以示范性地提出，以示警觉。

药酶诱导作用强的药物，能使联用药物的血药浓度下降，药物效应降低，故需要个体化地调整联用药剂量，防止药物的有效性不足，以致危及重症患者生命的救治；药酶抑制作用强的药物，能使联用药物的血药浓度升高，极易出现甚至是严重的不良反应，需要个体化地减少联用药物的剂量。药酶抑制作用强的药物往往是药物相互作用比较明显的药物。特别要警惕并防止因联用药物而出现心脏意外、高血压危象、呼吸抑制或呼吸麻痹、休克、癫发作、低血糖昏迷、严重出血、重要脏器功能严重损害等危急情况。

【因药物相互作用致患者死亡的新训】

患者张某因情感性精神障碍伴自杀行为，由家人和单位送到某精神病院住院治疗。入住后诊断为“抑郁状态”，给予正常剂量的氯丙嗪和阿米替林治疗。治疗到第10天，患者突然胸闷、气短、面色发绀、血压下降、心率减慢、经抢救无效死亡。医疗事故技术鉴定结论为不构成医疗事故，但司法鉴定认为，张某符合心源性猝死，考虑与所用药物有关。法院审理认定，虽然被告在治疗过程中主观上并无恶意，患者心脏也未发现疾病，用药剂量也在正常范围，但是抗精神药物氯丙嗪和阿米替林毕竟对心脏具有一定毒性作用，然而医院未能预见到由此发生猝死的可能，亦未采取预防措施，结果导致患者死亡，应承担一定责任。据此法院判决医院给家属一万元的经济赔偿。三环类抗抑郁药如阿米替林和吩噻嗪类药物如与氯丙嗪联用，二者抗胆碱作用增强，且三环类抗抑郁药有药酶抑制作用，严重时可因心脏病发作而猝死，故尽可能避免联用。如果必须联用，二者均须减少用量。即便是单纯用氯丙嗪也有心源性猝死的报道，故在用药前应向家属做必要的交代与沟通。

复杂严重的药物相互作用有以下几种表现。

1．严重心律失常及心源性猝死　β受体阻断药与维拉帕米、地尔硫等药物联用，增强心肌负性肌力、负性频率和负性传导作用，严重时可致心脏停搏，特别是静脉使用时应极其慎重；胺碘酮与β受体阻断药、Ⅰa类抗心律失常药、地高辛以及钙拮抗药联用能增强心脏的负性作用，加重心脏传导阻滞，严重时亦可致心脏停搏；强心苷不能与钙制剂特别是禁忌与注射用钙剂联用，因为钙盐增加心脏对强心苷的敏感性，极易发生心律失常致心脏意外发生。

西咪替丁、红霉素、维拉帕米、美西律、环丙沙星、克林霉素等可使氨茶碱血药浓度明显升高，易引起氨茶碱中毒或致意外发生。必须联用时应减少后者用量或行血药浓度测定。这些不良反应除了药理作用相加外，与药酶的抑制作用也有关系。奎尼丁本身治疗指数比较低，现已较少使用，联合使用更应小心。

氯丙嗪具有α受体阻断作用，但可改变肾上腺素的升压作用为降压，故当氯丙嗪引起血压过低时，若误用肾上腺素升压则血压剧降而危及生命。可见，对具有心血管活性作用的药物，虽然有些联用有一定增强疗效的作用，但仍以慎用为好，以防恶性药物事件的发生。

利尿药、糖皮质激素与强心苷类药物联用易致缺钾、缺镁，若不注意其变化并予以调整，可致严重心律失常。

头孢曲松钠与含钙溶液联用可产生严重不良反应致新生儿、婴幼儿死亡。

2．高血压危象　具有单胺氧化酶抑制作用的药物与三环类抗抑郁药、5－羟色胺再摄取抑制药、左旋多巴、麻黄碱、间羟胺、哌甲酯等联用，可致高血压危象，甚至食用含酪胺的食物，饮用红葡萄酒都有可能发生。必须联用时它们应该有2周以上的清洗期。β受体阻断药与肾上腺、去甲肾上腺素、拟交感类药物联用可引起显著血压升高，心动过缓，房室传导阻滞而引起心血管意外。全麻药再与肾上腺素、去氧肾上腺素联用易引起室性心律失常直至心室颤动。

3．直立性低血压和严重低血压　哌唑嗪与钙拮抗药、利尿药联用；氯丙嗪与哌唑嗪、氢氯噻嗪、β受体阻断药联用；β受体阻断药与单胺氧化酶抑制药联用；妥拉唑林与肾上腺素或去甲肾上腺素联用，能致血压骤降威胁生命。

4．呼吸肌麻痹　肌松药如琥珀胆碱、氯化筒箭毒碱等与氨基糖苷类抗生素如卡那霉素、H2受体拮抗药如西咪替丁、两性霉素B及其他排钾性药物、克林霉素、林可霉素、利多卡因、普鲁卡因胺、硫酸镁、安定类药等联用，增强骨骼肌松弛作用，可致呼吸抑制、麻痹。特别是手术前应尽量避免使用。

5．低血糖反应　当使用降糖药致低血糖时，因反射性引起交感神经兴奋，出现心悸、多汗等症状，但若同时使用β受体阻滞药特别是普萘洛尔等药物时，不但掩盖这些症状，而且由于阻止了肝糖原分解，进而使低血糖加重乃至昏迷，威胁生命。此外可竞争性与血浆蛋白结合的药物以及药酶抑制药如长效磺胺、甲氨蝶呤、咪康唑、单胺氧化酶抑制药等与降糖药联用亦可致低血糖反应。

6．严重出血反应　华法林系香豆素类口服抗凝药，治疗窗窄，即使很少的剂量变化，有时也可因抗凝过度而致出血。许多药物如西咪替丁、甲硝唑、别嘌醇、NAIDs、苯妥英钠、胺碘酮、红霉素、氟喹诺酮类、广谱抗生素、复方磺胺甲唑等，因其酶抑制或竞争性血浆蛋白结合，能使华法林血药浓度升高或作用加强而致出血，严重时致消化道大出血、颅内出血。因此必须联用时应减少后者用量或行血药浓度测定并加强药物监护。

7．药物相互作用致其他脏器功能严重损害　酮康唑对CYP3A4酶具有较强的抑制作用，若与肝毒性比较强的药物联用，可引发肝衰竭、肝性脑病；两性霉素B与肾毒性药物联用易致急性肾衰竭。硫唑嘌呤与磺胺类、别嘌醇等联用可致严重骨髓抑制。他汀类降脂药与贝特类降脂药、环孢素等联用可致横纹肌溶解，引发肾衰竭致死。主要用于器官移植抗排斥反应的他克莫司与150多种药物发生相互作用。如他克莫司与环孢素的相互作用明显增加肾毒性。因为他克莫司与环孢素均由CYP3A4酶代谢，当两者联合应用时，竞争CYP3A4酶代谢结合点。他克莫司能抑制环孢素代谢，进而引起环孢素对肾损害。当实行拯救性治疗需进行替换时，至少停用一种药物24小时后才能开始另一种药治疗。又如抗凝药物、H2受体拮抗药西咪替丁同样有复杂严重的ADRs。

8．与单胺氧化酶抑制剂相关的药物相互作用　作者发现，许多临床医师对单胺氧化酶抑制药（MAOIs）及其药物相互作用机制不是十分清楚。单胺氧化酶（MAO）有MAO－A和MAO－B两型。MAO－A能使去甲肾上腺素（NE、NA）、肾上腺素（AD）、5－羟色胺（5－HT）、酪胺等胺类物质氧化脱胺降解灭活；MAO－B能使多巴胺（DA）、酪胺、苄胺、β苯乙胺等胺类物质氧化脱胺降解灭活。目前临床上使用的MAOIs主要干扰抑制MAO－A，如吗氯贝胺等，用于治疗抑郁症；而干扰抑制MAO－B的药物目前也只有司来吉兰，作为帕金森综合征的辅助治疗药物。这些儿茶酚胺类物质如NA、DA、5－HT等均为神经介质，在体内有广泛的生物效应，有明显的血管活性作用，对神经精神活动具有多方面影响。

苯乙肼、反苯环丙胺是20世纪60年代使用的具有MAOIs作用的药物，能抑制或阻止儿茶酚胺类神经递质氧化降解灭活，从而提高脑内5－HT的水平，故临床曾作为非选择性MAOIs用于治疗抑郁症。同时因其抑制了MAO后儿茶酚胺降解发生异常，产生无活性的假介质β多巴胺。该假介质与节后交感神经受体结合后不能发生冲动传导，致使血管舒张而出现降压作用，故也曾用作降压药使用。优降宁（帕吉林）作为MAOIs曾是70年代用于降压的重要药物，其作用机制同样是因为MAO抑制后酪胺类代谢改变，产生假介质而降压的。目前这几种药物都因副作用大而淘汰，被新型抗抑郁药和抗高血压药所取代。但是仍在临床使用的“降压欣”中含有很少量优降宁，需要临床医师注意。

虽然目前主要用于干扰抑制MAO的药物临床上使用得并不多，仅有上述提到的吗氯贝胺、司来吉兰等少数几种，但许多治疗其他疾病的药物却有程度不等的MAOIs作用，医师药师应予以注意，如抗菌药物呋南唑酮类、异烟肼等。呋南唑酮在体内的降解产物具有MAOIs作用，能抑制苯丙胺等胺类物质降解而使血压升高。若与其他MAOIs联合使用有发生血压突然升高而发生意外的可能。异烟肼作为肼类药物在理论上讲亦有MAOIs作用，因此用药期间若同时使用其他MAOIs药物或服食过多的含酪胺食物有出现血压升高的可能。

三环、四环类抗抑郁药如氯米帕明、阿米替林、多塞平、马普替林等既有一定抑制脑内5－HT再摄取作用，也有降低MAO酶活性的作用，因而能使NA、AD、5－HT聚积。新型5－HT再摄取抑制药如氟西汀（百忧解）、舍曲林（左乐复）、帕罗西汀（赛乐特）、文拉法辛（博乐欣）、西酞普兰等虽然对5－HT有较强的选择性，抑制其再摄取，但仍有程度不等的使其他儿茶酚胺类聚积升高的倾向。

以上所提到的药物对儿茶酚胺类神经介质的抑制作用是不一样的，且具有个体差异。它们在所作用的囊泡部位、机制以及选择性方面也不同，显示MAOI的抑制作用比较复杂。这些药物除抑制MAO外，可能对多种酶系产生干扰。如对肝的药酶就有一定的抑制性影响，故当与巴比妥类药、麻醉药、吩噻嗪类药、中枢抗胆碱药、哌替啶、抗组胺药、口服降糖药等联合使用时有可能加强这些药物的毒性反应。此外作为MAOI尚有抗胆碱能样作用，影响组胺代谢，亦有一定的奎尼丁样作用。因此临床在使用这些药物时一定要掌握适应证，用药注意事项以及药物相互作用。剂量一般宜从小剂量开始，逐渐加量并密切观察患者的反应。

MAOI的常见不良反应主要是因为儿茶酚胺血浓度升高、抗胆碱能和奎尼丁样作用而产生的，且严重反应常发生在高血压和心功能不全者。具有MAOIs作用的药物用药时应注意以下几点。

（1）应控制食用如奶酪、红酒、啤酒、巧克力、动物肝脏、酸乳以及其他高酪胺食物。正常情况下这些高酪胺食物在肝和肠道内被MAO分解，一旦MAO被抑制，酪胺在体内大量储积，有使血压升高甚至有诱发高血压危象的可能。用药期间饮用过多咖啡亦可能加重血压升高。

（2）凡具有MAOIs样作用的两种药物不能同时使用，否则加重其毒性反应甚至发生危象死亡。如病情需要服用则必须停止该药即所谓的清洗期至少2周（亦说5周）后才能使用另一种。

（3）与其他抗精神病药物联用，特别是精神兴奋药物联用有降低药物安全性的可能。如与全麻药联用有可能导致严重休克甚至死亡。

（4）与拟交感胺类药（拟肾上腺能药）、麻黄碱、间羟胺、苯丙胺、左旋多巴联用可导致心率加快以及致命性血压升高。

（5）有拮抗甚至逆转某些降压药物作用，故不能与利舍平、降压灵、甲基多巴、可乐定、普萘洛尔联合使用。此外也不宜与乙醇（能引起双硫醒反应或称戒酒硫样反应）、哌醋甲脂等联合使用。

（6）与磺胺类口服降糖药或胰岛素联用，能增强降糖作用，故宜尽量避免，以防出现低血糖。

（7）MAOIs能增强麻醉手术用药琥珀胆碱对神经肌肉的阻滞，有使呼吸麻痹的可能。

一般来讲新型5－HT再摄取抑制剂其毒性反应相对较轻较少，但仍需密切观察，联合用药时仍应仔细阅读说明书，注意药物相互间作用，以策安全。