洋地黄类正性肌力药

洋地黄类药物在临床应用已逾200年，对其临床价值的评价，也随着研究进展，不断发生变化和更新。1997年发表的Gigitalis Investigation Group Trial试验（简称DIG），是目前唯一的一项以病死率和住院率为终点评估地高辛效果的随机对照研究，这是20世纪末定论地高辛可以改善心力衰竭临床症状，减少患者住院率的重要依据。在慢性心力衰竭，地高辛是唯一不增加患者远期病死率的口服正性肌力药物；如果根据血清药物浓度调整至合适的剂量，地高辛的不良反应很少。地高辛不降低血压、不影响肾功能和电解质，因此可以方便的和其他抗心力衰竭药物合用，包括ACEI或ARB，β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂等。2013年美国ACCF/AHA心力衰竭最新指南继续推荐地高辛应用于所有慢性与失代偿性收缩性心力衰竭患者（Ⅱa/B）。

一、药理作用

（一）正性肌力作用

洋地黄类药物通过抑制衰竭心肌细胞膜Na+/K+-ATP酶，使细胞内Na+水平升高，促进Na+-Ca2+交换，提高细胞内Ca2+水平，从而发挥正性肌力作用。长期以来，人们对洋地黄治疗心力衰竭的作用过分归因于其正性肌力作用。然而，近期研究发现洋地黄类正性肌力作用并不强，目前认为其有益作用可能是通过降低神经内分泌系统的活性，即属于神经内分泌抑制剂范畴，从而发挥治疗心力衰竭的作用。洋地黄类药物的优点是长期用药不产生耐受性，故是正性肌力药物中唯一能保持LVEF持续增加，同时减轻症状，提高运动耐量的药物。

（二）对神经内分泌系统的影响

DIMT研究发现，洋地黄可抑制心力衰竭时神经内分泌系统的过度激活，降低交感神经兴奋性，增强迷走神经活性，并减少肾素和去甲肾上腺素的分泌。与其他正性肌力药物不同，地高辛在增强心肌收缩力与减轻前负荷的同时，不增加心肌耗氧量。

（三）减慢心率作用

洋地黄能增加迷走神经活性，故可减慢窦性心律、延长房室结有效不应期、抑制房室传导，减慢心房颤动时心室率。

（四）心电生理作用

洋地黄类药物具有多种复杂的电生理作用：①通过兴奋迷走神经起到负性频率与负性传导作用；②应用洋地黄药物后，心电图可出现特有的T波平坦甚至倒置，伴ST段压低（呈鱼钩状改变）；③洋地黄类的直接作用；中毒剂量可使浦肯野纤维自律性增强，引起室性早搏等各种室性心律失常。

（五）血流动力学效应

在收缩功能下降的窦性心律患者中，地高辛能改善左室功能，降低肺毛细血管契压，从而增加静息和运动时的心脏排出量；地高辛尚能增强ACEI等降低后负荷药物的改善血流动力学效应。

（六）利尿作用

抑制肾脏Na+/K+-ATP酶，可减少肾小管对钠的重吸收，增加钠向远曲小管的转移，导致肾脏分泌肾素减少；改善心功能增加心输出量的效应，也增加了肾血流量和肾小球滤过功能，故使尿量增加。

（七）外周血管作用

洋地黄药物对心力衰竭患者，具有明显的扩张外周血管作用，使其阻力下降，故心排出量增加。

（八）增加心房利钠肽的分泌

主要由压力负荷增加、牵拉机制激活而增加心房利钠肽分泌。其作用为：扩张血管、增加排钠，对抗肾上腺素和RAS的水钠潴留。

二、适应证

1.伴有快速室上性心律失常（尤其是心房颤动）的中、重度HFr EF，且已使用利尿剂、ACEI （或ARB）、β受体阻滞剂和MAR，LVEF≤45%，仍持续有症状的患者：扩张型心肌病；二尖瓣病变；主动脉瓣病变；陈旧性心肌梗死；高血压心脏病；慢性瓣膜性心脏病；先天性心脏病。

2.地高辛在心力衰竭合并低血压患者中的特殊应用。在当前临床可用于治疗心力衰竭的药物中，地高辛是唯一可同时改善心力衰竭患者神经激素特征与血流动力学效应的正性肌力药物，它长期使用无耐药性，且既不会降低血压也不会增加病死率。

3.急性左心力衰竭。国内外最新指南均推荐洋地黄为本类心力衰竭Ⅱa/C适应证。但在实践中应根据不同病因采取不同对策，应强调的是，不是所有急性左心力衰竭患者均适应使用洋地黄类药物。

三、禁忌证

1.绝对禁忌证

①洋地黄过敏者或心室颤动。②显性预激综合征合并快速型心房扑动、心房颤动。③低钾、低钙、高钙引起的心律失常。④电转复前24小时内，应停用地高辛。⑤洋地黄过量和中毒。

2.相对禁忌证

①梗阻性肥厚型心肌病。②具有窦性心律的单纯二尖瓣狭窄，由于左心房压力升高，使肺静脉压上升，而发生肺淤血、肺水肿。此时不宜使用洋地黄制剂，否则加重肺水肿，而应使用减轻心脏前负荷的血管扩张药。③不伴有心力衰竭的窦性心动过速。④Ⅱ°房室传导阻滞。⑤室性心动过速（非洋地黄中毒伴心力衰竭可用）。⑥病态窦房结综合征。⑦三度房室传导阻滞，在植入起搏器后，出现心力衰竭时可用。⑧急性心肌梗死24h内，合并快速型心房颤动时可用。

四、用法和剂量

1.剂型选择。按作用的速度和起效时间分类，洋地黄类药物可分为三类：①速效类制剂，临床常用的有毛花苷C（西地兰）和毒毛花苷K。主要用于治疗急性心力衰竭、慢性心力衰竭加重时、心力衰竭伴心律失常快速心室率时。②中效类制剂：临床常用的有地高辛，常用于慢性心力衰竭③慢效类制剂：临床常用的有洋地黄毒苷，用于慢性心力衰竭。

2.地高辛可与神经激素拮抗药并用或在后者治疗后仍有症状时再加用地高辛，且接受联合药物治疗的心力衰竭患者不应撤除地高辛；对合并心房颤动的心力衰竭患者，常需联合使用地高辛和β受体阻滞剂，以有效控制心室率。

3.剂量采用维持量疗法0.125～0.25mg/d，老年或肾功能受损者剂量减半。控制心房颤动的快速心室率，剂量可增加至0.375～0.50mg/d。应严格监测地高辛中毒等不良反应及药物浓度。影响地高辛血药浓度的因素很多，包括地高辛的剂量、患者年龄、体重、肾功能、应用利尿剂和（或）合用其他可改变地高辛血药的药物（如胺碘酮等）。因此，处方地高辛时，必须个体化，将上述因素考虑进去。

治疗心力衰竭时不需要负荷剂量，直接给维持量。维持量的选择同样要考虑年龄、体重和肾功能等因素。对肾功能正常的成年男性心力衰竭患者，推荐的地高辛初始剂量为0.25mg/d，血药浓度可达到＜1.0ng/dl的治疗范围。老年心力衰竭患者、女性患者、肾功能不全患者，合适的初始剂量为0.125mg/d。具有多种影响地高辛血药浓度因素的患者，也应该选择较低的初始剂量，如比常规剂量减少25%～50%。心肌缺血抑制钠-钾ATP酶的活性，增加心肌组织对地高辛的敏感性，升高血清地高辛浓度。与心房颤动患者用药不同，心力衰竭患者地高辛用量以调整至血药浓度0.5～0.9ng/ml为宜。

五、洋地黄中毒

1.洋地黄中毒的原因对多数而言，洋地黄中毒并非由于洋地黄过量，而主要是患者对地高辛耐受性降低，对洋地黄敏感性增加所致。

（1）基础心脏病的类型和严重程度 弥散性心肌炎、广泛心肌缺血、重度心力衰竭时，即便运用正常量洋地黄，也易中毒。

（2）电解质紊乱 低钾、低镁能使洋地黄敏感性增高，易造成洋地黄中毒，高钙能增加洋地黄毒性。

2.洋地黄中毒的临床表现

（1）胃肠道症状 为早期症状，较常见，表现为纳差、恶心、呕吐、腹痛，甚至腹泻，其中食欲降低是洋地黄中毒的最早表现，这些反应可在停药后数日内消失。

（2）中枢神经症状 常见头晕、头痛、倦怠、失眠、忧郁及全身不适；10%～15%患者出现烦躁不安、易激动，甚至精神错乱、惊厥。

（3）视觉异常 表现为视物模糊、畏光、复视、黄视及绿视，周围视野内光闪烁是洋地黄中毒的视觉症状。

（4）心脏中毒的表现 常见为室性早搏、室性心动过速、非阵发性交界性心动过速、单源或多源性异位搏动、阵发性房性心动过速伴房室阻滞、窦性停搏、二度房室阻滞等。特征性洋地黄中毒性心律失常是：①非阵发性交界性心动过速；②房性心动过速伴房室阻滞；③房室分离；④应用洋地黄后出现的室性异位搏动；⑤双向性室性心动过速。

3.洋地黄中毒的处理

（1）一旦高度怀疑或明确诊断，应立即停用洋地黄类药物 一般轻度毒性反应，如胃肠道症状、中枢神经症状、视觉异常、Ⅰ°房室阻滞、偶发室性早搏、窦性心动过缓均可自行缓解。

（2）立即停用排钾利尿剂。

（3）积极寻找并消除诱因 如有低钾、低镁者应立即静脉点滴补充钾盐和镁盐。一般主张即使血清钾不低，也应该补钾，因为血清钾不能真实反应细胞内缺钾。另外，补钾同时应补镁。但对高钾血症、肾衰竭、缓慢性心律失常，尤其高度房室阻滞，补钾应列为禁忌。

（4）纠正心律失常 ①对快速室性心律失常，可用利多卡因50～100mg+5%葡萄糖液40ml中，缓慢静脉注射，或苯妥英钠1mg/kg加入葡萄糖液中缓慢静脉滴注，并同时补充钾盐；电复律禁用。②对缓慢性心律失常，如心室率不低于40次/分可以观察，过缓者可用阿托品0.5～1mg静脉注射；异丙肾上腺素，因易诱发室性心律失常而禁用；伴发血流动力学障碍可植入临时起搏器。

（5）螯合剂 使用依地酸二钠，可络合钙离子，能减轻洋地黄中毒。