海洋放线菌与生物制药工程

海洋放线菌广泛分布在海洋环境中，如近岸、浅滩、海洋动植物体内、海水、海雪、海底沉积物深层以及海底冷泉区、结核矿区等。在近岸、红树林沉积和浅海动植物等采样容易的海洋环境中，放线菌研究相对较多，并有一定研究历史和深度。其中典型的是海绵共附生放线菌，从中已经发现大量产活性次级代谢产物的微生物类群。海洋环境下的进化过程，造就了放线菌复杂独特的代谢方式，从而产生大量结构新颖的代谢产物，这些代谢产物在结构类型以及生物活性等方面，都呈现出与陆生放线菌不同的特点。因此，海洋放线菌活性产物的研究仍然是海洋微生物产物研究中值得关注的一个热点。据不完全统计，近年来超过50%的新发现的海洋微生物活性物质是由海洋放线菌产生的，所以海洋放线菌具有很好的开发和应用潜力。

20世纪80年代末，美国加利福尼亚大学Fenical教授领导的研究组开始研究海洋放线菌所产生的活性物质，至今已取得丰硕成果。该研究组从Bahamas热带海域海洋“土著”放线菌Salinispora中获得高效抗肿瘤活性次级代谢产物salinisporamides A 和B。此后，诸多结构新颖、生物活性显著的具药用价值的产物，已持续从海洋来源放线菌代谢产物中被发现，这些活性化合物或直接作为药物或为新药研究提供了丰富的先导化合物。现已从海水、海底泥、海水鱼胃内容物、柳珊瑚表面、叉珊藻、毒蟹、河鲀、毛颚动物等体内或体表分离到放线菌，它们可产生多种生物活性物质，包括抗氨基糖苷类耐药菌株的新氨基糖苷类抗生素，对绿脓杆菌和一些耐药性革兰氏阴性菌具有较强活性、抗菌谱广、毒性低的抗菌物质肌醇胺霉素、八氢内酰亚胺、亚酮乳酰胺、大环内酰亚胺、喹唑啉哈利凯等。此外，还有抗病毒或抗肿瘤活性的物质，增强免疫活性、促进体液免疫和细胞免疫的活性物质。同时，研究者还采用细胞周期抑制和细胞凋亡诱导筛选模型，开展了海洋微生物抗肿瘤活性产物研究，发现许多放线菌发酵产物具有细胞周期抑制和细胞凋亡诱导等活性，部分菌株活性产物的研究已获得有价值的活性化合物。

海洋放线菌主要包括链霉菌属、小单孢菌属、红球菌属（Rhodococcus）、诺卡氏菌属（Nocardia）以及游动放线菌属（Actinoplanetes）等稀有属种，主要分布在海底沉积物、海洋生物表面或者海水中。Federica Sponga等对来自全球不同海域约40000株海洋微生物的研究表明：在能产生活性物质的放线菌中，31%属于链霉菌，69%属于稀有放线菌（主要是小单胞菌属）。链霉菌能产生大约7600个化合物，这些化合物中很多都是有效的抗生素，海洋链霉菌也是制药工业中主要的产抗生素微生物。我国地处太平洋西部，所辖海域约500万km2，有着丰富的海洋微生物资源。因此，在我国，从海洋放线菌中寻找低毒高效的药物先导化合物，有着广阔的发展前景。

从活性物质结构讲，海洋放线菌可以产生内酯类、肽类、醌类、生物碱类、酰胺类和糖苷类药物，下面以内酯类、肽类和生物碱类药物为例，介绍放线菌所产生的生物药物。