药动学相互作用

一种药物的吸收、分布、代谢、排泄、清除速率等常可受联合应用的其他药物的影响而有所改变，因而使体内或血药浓度增减而致药效增强或减少，这就是药动学的相互作用。

这种相互作用可以是单向的，也可以是双向的。药物A与药物B联合应用，A使B的吸收、分布、代谢或消除起变化，而B则对A无作用，这是单项的。而当A作用于B的同时，B也对A有作用，这就是双向的。

药动学相互作用，根据发生机制的不同，可进一步分为：①影响药物吸收的相互作用；②影响药物血浆蛋白结合的相互作用；③药物诱导作用；④药酶抑制作用；⑤竞争排泌；⑥影响药物的重吸收等。

1．影响药物吸收的相互作用　本类相互作用发生于消化道中，经口给予的药物，其吸收可受到种种因素的影响。此类相互作用尚可进一步分为：

（1）加速或延缓胃排空：加强胃肠蠕动的药物（如西沙必利等）可使胃中的其他药物迅速入肠，使其在肠道的吸收提前。反之，抗胆碱药则抑制胃肠蠕动，使同服药物在胃内滞留而延迟肠中的吸收。

（2）影响药物与吸收部位的接触：某些药物在消化道内有固定的吸收部位，如维生素B2和地高辛只能在十二指肠和小肠的某一部位吸收，甲氧氯普胺等能增强胃肠蠕动，使肠内容物加速移行，由于药物迅速离开吸收部位而降低疗效。相反，抗组胺药减弱胃肠蠕动，使这些药物在吸收部位潴留的时间延长，由于增加吸收而增效，而左旋多巴则可因并用抗胆碱药延迟而入肠减缓吸收，因之降效。

（3）消化液分泌及其pH改变：消化液是某些药物吸收的重要条件。如硝酸甘油片（舌下含服）需要充分的唾液帮助其崩解和吸收。若使用抗胆碱药，由于唾液减少而使之降效。

许多药物在pH较低的条件下吸收较好，并用制酸药则妨碍吸收。抗胆碱药、H2阻滞药及奥美拉唑等均减少胃酸分泌，也起阻滞吸收作用；大环内酯类抗生素在pH较高的肠液中吸收差；麦迪霉素肠溶片，虽然可减少在胃中被胃液破坏的量，但实际上进入肠道崩解后，在pH≥6．5时吸收极差，故现已不再生产肠溶片而改成胃溶片。

2．影响药物与血浆蛋白结合的相互作用

（1）药物与血浆蛋白的结合：许多药物在血浆内可与血浆蛋白结合。通常，药物（D）是有活性的，与蛋白（P）形成的结合物（DP）为大分子不能透膜进入作用部位，就成为无活性的。但这种结合是可逆的，D－P可逐渐分解，重新释出有活性的药物。

各种药物与蛋白结合有其特定的比率，如氨基比林为15%，保泰松为98%，苯巴比妥为20%，吲哚美辛为90%，磺胺二甲嘧啶为30%，华法林为95%，磺胺多辛为95%，甲苯磺丁脲为95%。

如果由于某些原因（如白蛋白低下，药物不能充分与之结合或由于药物相互作用）使结合率降低，则体内未结合型药物的比率相应增多，而药物的组织分布也随之增多，因之药物效应增强，药物的消除也往往加快。

（2）竞争血浆蛋白的药物相互作用：不同的药物分子与血浆蛋白的结合能力有差别。两种药物联合应用时，结合力强的药物分子（以D1表示）占据了血浆蛋白分子，使结合力较弱的药物分子（以D2表示）失去（或减少）了与血浆蛋白结合的机会或者结合力强者使弱者自结合物中置换出来，致使结合力较弱的药物未结合型的在体内浓度升高而显示较强的效应。

竞争血浆蛋白发生在那些蛋白结合率较高的药物分子间才有临床意义。如甲苯磺丁脲的正常结合率为95%，未结合型者为5%；如若结合率降为90%，未结合型者即为10%，即血中未结合型者浓度增加1倍，药效可明显增强。又如磺胺二甲嘧啶，其正常结合率为30%，未结合型者为70%，其结合率即使由30%降为15%，则未结合型者增至85%，即只增高约20%，药效变化不如前者显著。

在实际工作中，水合氯醛、氯贝丁酯、依他尼酸、萘啶酸、甲芬那酸、吲哚美辛、二氮嗪、阿司匹林、保泰松、长效磺胺等均有较强的蛋白结合能力。它们与口服降糖药、口服抗凝药、抗肿瘤药（MTX）等联合应用，可使后面一些药物的未结合型者血浓度升高，如不注意，可致意外。

3．影响药物代谢的相互作用　药物在体内代谢的一般是经酶的催化，使药物由有活性者转化为无活性的代谢物（或低活性物）。也有少数药物（前体药物）在体内转化为有活性的药物而起作用。体内酶活性的变化必然会对药物代谢产生影响，而使其疗效相应变化。

（1）酶：有些药物具有抑制药物代谢酶活性的作用，可使其他药物的代谢受阻，消除减慢，血药浓度高于正常，药效增强，同时也有引起中毒的危险，见表1－2。

表1－2　某些药物的酶抑相互作用

以下是一些具有较强酶抑作用的常见药物：别嘌醇、乙胺碘呋酮、氯霉素、氯丙嗪、西咪替丁、环丙沙星、右丙氧芬、地尔硫、乙醇（急性中毒时）、红霉素、丙米嗪、异烟肼、酮康唑、美托洛尔、甲硝唑、咪康唑、去甲替林、口服避孕药、羟布宗（羟保泰松）、奋乃静、保泰松、伯氨喹、普萘洛尔、奎尼丁、丙戊酸钠、磺吡酮、磺胺药、硫利达嗪、甲氧苄啶、维拉帕米等。遇有这些药物时应警惕酶抑相互作用的发生。

（2）酶促剂：和酶的作用相反，某些药物具有诱导药物代谢、促使酶活性加强，可使其他药物代谢加速，而失效亦加快。对于前体药物，则酶促药物可使其加速转化为活性物而加强作用，见表1－3。

表1－3　某些酶促药物相互作用

具有酶诱导作用的药物有：巴比妥类（巴比妥为最）、卡马西平、乙醇（嗜酒慢性中毒者）、氨鲁米特、灰黄霉素、氨甲丙酯、苯妥英、格鲁米特、利福平、磺吡酮（某些情况下起酶抑制作用）等。

4．影响药物排泄的相互作用

（1）竞争排泄：许多药物（或其代谢产物）通过肾随尿排泄，其中有些是通过肾小球滤过而进入原尿的，也有的则通过肾小管分泌而排入原尿（排泌），在某些情况下也可兼而有之。进入原尿的药物，有一部分可由肾小管重新吸收进入血液，有相当多的部分则随尿液排出体外。

两种或两种以上通过相同机制排泌的药物联合应用，就可以在排泌部位上发生竞争。易于排泌的药物占据了孔道，使那些相对较不易排泌的药物的排出量减少而潴留，使之效应加强。例如丙磺舒减少青霉素、头孢菌素类的排泄而使之增效；丙磺舒减少甲氨蝶呤（MTX）的排泄而加剧其毒性反应，保泰松使氯磺丙脲潴留而作用加强等。

（2）药物的重吸收：药物进入原尿后，随尿液的浓缩，相当多的水分、溶质（包括部分药物）能透膜重新进入血流。多数药物是以被动转运方式透膜重吸收的，被动透膜与药物分子的电离状态有关。离子态的药物因其脂溶性差且易为细胞膜所吸附而不能以被动转动方式透膜，只有分子态的药物才能透膜重吸收。

人体血浆的pH为7．4，此值相对稳定。当有外来的酸或碱进入血液，血浆缓冲系统即加以调节。多余的酸或碱可排泌进入尿液而影响其pH，某些食物也可影响尿的pH值。